CN1743000A - 一种甲状旁腺素经鼻给药制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲状旁腺素经鼻给药制剂及制备方法。本发明的甲状旁腺素经鼻给药制剂由重量百分比含量为1－99％的自乳化纳米含药附聚物和1－99％的载体组成。本发明首次将自乳化微乳技术与生物粘附技术结合起来应用于呼吸道给药的干粉吸入剂中，把甲状旁腺素制备成浓缩微乳，再与高分子材料复合，形成具生物粘附性的固体粉末，该药物给入鼻腔后，自乳化成纳米大小的微乳，易于透过鼻粘膜的屏障，经鼻粘膜内丰富的毛细血管和淋巴管进入体内发挥疗效，从而可显著提高药物的生物利用度，吸收迅速，而对鼻粘膜无刺激性；另外含药附聚物吸水后膨胀，可长时间滞留于鼻粘膜内，使药物吸收和利用更为完全。

Description

一种甲状旁腺素经鼻给药制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种甲状旁腺素制剂，具体涉及经鼻给药的甲状旁腺素制剂及制备方法。

背景技术

随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗，而多肽类药物大多具有生物活性，对热及酶等多种因素均不稳定，故常采用注射给药。但长期的注射给药给患者带来极大的痛苦，且需要专门的注射技术，患者难以自主给药，成本高，医疗费用大。因此，国内外药学工作者一直致力于多肽类药物非注射途径的研究，其中粘膜给药如通过鼻粘膜、眼粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、阴道粘膜或者消化道粘膜如小肠、大肠粘膜、直肠粘膜的给药途径正日益引起重视。

随着世界人口老龄化的发展，骨质疏松症的发病率已经跃居世界常见多发病的第7位，引起全世界关注。骨质疏松症是一种综合性病症，指单位体积内骨量减少，以致骨结构改变，从而导致骨脆性增加，骨强度下降甚至骨折。骨质疏松症给人体造成的最大危害是骨折，通常引起髋部、脊椎和桡骨远端骨折。另外也会造成身长缩短、驼背，还会影响呼吸系统，严重影响了人类的健康和生活质量。因此研究开发新的治疗和预防药物显得尤为迫切。

众多治疗和预防骨质疏松症的药物中，甲状旁腺素是一种能有效刺激骨形成的多肽类药物，同时具有预防和治疗骨质疏松症的临床作用。

自1970年以来，各国科学家致力于甲状旁腺素各方面的研究，取得突破性进展。如：NOVARTIS PHARMA GMBH(AT)，NOVARTIS AG(CH)申请的于2004年3月17日公开的专利No.EP1397156阐述了甲状旁腺素与降钙素口服给药的协同作用，并公开了口服固体、液体制剂的制备方法；HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO(JP)；TAKEDA CHEMICALINDUSTRIES LTD(JP)申请的于1999年6月12日公开的专利No.CA2255444阐述了甲状旁腺素一种离子电渗透皮给药方式，并研究确定最佳给药剂量和每周给药频率；LILLY CO ELI(US)申请的于2003年7月16日公开的专利No.EP1326664阐述了甲状旁腺素一种笔式给药装置，所述发明为一笔型注射器，包括甲状旁腺素贮库和按部就班的单一剂量给药设计，克服了传统注射器定量不准的缺点，便于老年患者自主多次给药；LILLY CO ELI申请的于2003年5月30日公开的专利No.NZ505222阐述了一种甲状旁腺素稳定溶液剂及制备方法，所述制剂包括甲状旁腺素、稳定剂、能维持pH3-7的缓冲剂和水，可以省去冷冻干燥步骤而用于非胃肠道给药途径。MICROCHIPS INC(US)申请的于2004年3月18日公开的专利No.WO2004022033阐述了一种甲状旁腺素控释制剂及制备方法和装置，所述发明包括一种埋植装置，由底板、多层药物贮库组成，埋植入人体内，可以使甲状旁腺素间歇性释放，如长时间(2个月，、10个月或更长)每日一次，起到对骨质疏松症的治疗作用。

相似专利有：ASTRA AKTIEBOLAG A SWEDEN CORP(US)申请的于2003年4月3日公开的专利No.US2003064928阐述了一种甲状旁腺素肺部干粉吸入制剂及制备方法，包括甲状旁腺素、促透剂、稀释剂，制备成适宜大小的粉末经肺部吸入给药；KIRIN AMGEN INC(US)申请的于2003年8月28日公开的专利No.EA3672阐述了一种大分子药物透粘膜给药(尤其适用于经鼻给药)的粉末制剂及制备方法，该制剂主要包括大分子药物(如甲状旁腺素、胰岛素等)、阳离子聚合物、具粘性的聚合物和合适的添加剂，其中阳离子聚合物具有促药物透粘膜的作用，如氨甲基丙烯酸树脂共聚物、聚乙烯缩醛二乙胺乙酸酯共聚物、聚-L精氨酸等；具粘性的聚合物有增加药物在粘膜上滞留时间的作用，如羟丙甲基纤维素、羧乙烯基聚合物、琼脂、阿拉伯胶等；合适的添加剂具有成型、润滑等作用，如糖类、淀粉类、无机物、有机酸、氨基酸等；将溶解有大分子药物的缓冲溶液与溶解有阳离子聚合物、粘性聚合物及适宜添加剂的缓冲溶液混合均匀后，喷雾干燥，控制粉末粒径在0.1～500μm(最佳范围为5～100μm)，按剂量分装于胶囊中。

在上述给药途径中，相对而言鼻腔给药具有使用方便，全身作用起效快，生物利用度高等优点，是蛋白类药物最有可能突破的非注射给药途径。但鼻腔具有特殊的生理结构，分子量大于1,000的大分子药物较难经过鼻粘膜；鼻纤毛高频率的摆动不利于药物在鼻腔内的保留；鼻腔内各种活性酶对生物大分子药物的稳定性有很大影响；极性的多肽分子难以透过鼻腔粘膜的脂质层；上述这些不利因素均有可能导致蛋白类药物生物利用度不高，给药后吸收差异较大。因此，设计一种能够通过鼻腔给药的甲状旁腺素制剂，是人们所十分期望的。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种甲状旁腺素经鼻给药制剂及制备方法，以满足临床治疗的需要。

本发明的甲状旁腺素经鼻给药制剂由重量百分比含量为1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体组成；其中：

所述自乳化附聚物的组分和重量百分比含量为：

甲状旁腺素            0.1-55％

凝胶粘附剂            0.5-50％

表面活性剂            10-75％

油酯                  2-50％

助表面活性剂          0-40％

稀释剂                0-85％

所述自乳化纳米含药附聚物的粉末粒径为10-150μm，遇水性介质后可自乳化成粒径为10-200nm大小的乳滴；

所述的甲状旁腺素选自同源性或异源性甲状旁腺素的完整分子、部分基因片段、类似物及其衍生物，所述同源性甲状旁腺素为生物提取或人工、半人工合成的人甲状旁腺素(hPTH)，所述异源性甲状旁腺素为生物提取或人工、半人工合成的除人外其它动物甲状旁腺素，所述完整分子为甲状旁腺素1-84个氨基酸，所述部分基因片段为甲状旁腺素1-84个氨基酸内任意组合片段，如hPTH1-31、hPTH1-34、hPTH2-34、hPTH1-37等，所述类似物为重组甲状旁腺素分子或能在体内类似甲状旁腺素发挥调节钙、磷酸盐代谢作用的生物大分子，如PTS893，所述衍生物为甲状旁腺素分子碳基端、氨基端修饰物，甲状旁腺素优选hPTH1-34。

所述及的凝胶粘附剂为可吸水并形成凝胶的高分子材料，包括天然提取的胶类物质、人工合成的高分子材料、淀粉糊精类物质中的一种或数种，所述天然提取的胶类物质优选海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶或琼脂等中的一种，所述人工合成的高分子材料优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素等中的一种，所述淀粉糊精类物质为淀粉及其衍生物、α，β，γ-环糊精或其衍生物等中的一种，最优选天然提取的胶类物质，如壳聚糖及其衍生物；

所述及的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽、苄泽、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油缩合物中的一种或数种；

所述及的油酯包括天然提取的植物油或C₆～C₁₆的脂肪酸甘油酯，优选大豆油或辛癸酸甘油酯；

所述及的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、异戊醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇或甘油中的一种或其混合物；

所述及的稀释剂选自淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、环糊精及其衍生物中的一种或数种；

所述载体由0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂组成；

其中：

所述及的凝胶粘附剂与自乳化纳米含药附聚物中选用的相同；

所述及的水不溶性粘附剂为可吸收水但不溶于水的高分子材料，优选微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、丙烯酸树脂等的一种或数种。

所述及的稀释剂与自乳化纳米含药附聚物中选用的相同，即选自淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、环糊精及其衍生物中的一种或数种；

本发明的制备方法包括下列步骤：

(1)制备微乳水凝胶：将甲状旁腺素与凝胶粘附剂分别或共同溶于适量水中，待凝胶粘附剂溶胀完全后，将两者混合并加水至配方量，得含药水凝胶，备用；

将表面活性剂、助表面活性剂、油酯、稀释剂按比例混合均匀后，与前述溶胀完全的含药水凝胶混匀，即得具生物粘附性的微乳水凝胶，该微乳水凝胶中非水部分的组成为(重量百分含量)，甲状旁腺素0.1-55％、凝胶粘附剂0.5-50％、表面活性剂10-75％、油酯2-50％、助表面活性剂0-40％、稀释剂0-90％，非水部分与水的重量比为1∶2-20；

(2)制备自乳化纳米含药附聚物：将微乳水凝胶采用常规的方法冷冻干燥后，筛取粒径为10-150μm的粉末即得自乳化纳米含药附聚物。优选的冷冻干燥程序为，当样品液面高度为1cm时，深冻温度为-40℃，时间为2～6h，第一次升温温度为-20～-10℃，时间为8～15h；第二次升温温度为0～5℃，时间为2～10h；第三次升温温度为15℃，时间为0～2h。

(3)制备载体：取0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂混匀后，用适量粘合剂制成软材，过30目筛制粒，置50-70℃烘箱干燥20分钟至1小时后取出，过40目筛整粒，置50-70℃烘箱烘干，过100～400目筛即得；

粘合剂可选自淀粉浆，纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇水或醇溶液，水，各种浓度的乙醇-水溶液；

(4)制备经鼻干粉吸入剂：取1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体混合，使每克粉剂中含甲状旁腺素1000-40000IU，按所需剂量分装于泡囊或胶囊中，即得本发明的甲状旁腺素经鼻给药制剂。

本发明的制剂可通过鼻腔给药，一般的剂量为50-400IU/50kg，具体可根据患者的情况决定。

由上述公开的技术方案可见，本发明的自乳化纳米含药附聚物包括甲状旁腺素、表面活性剂、助表面活性剂、油酯、凝胶粘附剂、稀释剂等。除了与专利No.EA3672一样加入了促药物透粘膜和增加药物在粘膜上的滞留时间的辅料以外，本发明具有更好的提高大分子药物生物利用度的设计：当含药附聚物吸入至鼻腔中，吸收腔道中液体形成界面张力接近于零的微乳液时，药液可与鼻粘膜表面充分接触；药物包裹在表面活性剂形成的界面膜内，可增加其在鼻腔中的稳定性；亲水性的甲状旁腺素水性溶液在表面活性剂-油组成的胶体溶液中形成微乳，增加其脂溶性，从而使药物更易于透过鼻粘膜的脂质双分子层而增加其吸收。鼻腔中存在丰富的淋巴管，药物的脂溶性增加后，可通过淋巴系统吸收进入体循环，从而使其生物利用度得到进一步提高。INHALE THERAPEUTIC SYST(US)。本发明的技术效果在于：本发明首次将自乳化微乳技术与生物粘附技术结合起来应用于呼吸道给药的干粉吸入剂中，把甲状旁腺素制备成浓缩微乳，再与高分子材料复合，形成具生物粘附性的固体粉末，该药物给入鼻腔后，自乳化成纳米大小的微乳，易于透过鼻粘膜的屏障，经鼻粘膜内丰富的毛细血管和淋巴管进入体内发挥疗效，从而可显著提高药物的生物利用度，吸收迅速，而对鼻粘膜无刺激性；另外含药附聚物吸水后膨胀，可长时间滞留于鼻粘膜内，使药物吸收和利用更为完全。

附图说明

图1是甲状旁腺素的透粘膜试验结果图。

图2是经鼻给药后血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

                       实施例1

将凝胶粘附剂壳聚糖0.5g溶于3g(3ml)水中，溶胀完全后加入0.0013g甲状旁腺素hPTH1-34，溶解后即得含药物水凝胶，备用；

将表面活性剂卵磷脂0.2g和聚山梨酯0.062g、助表面活性剂甘油0.262g、油酯辛癸酸甘油酯0.2g、稀释剂甘露醇0.085g混合均匀后，与前述溶胀完全的含药物水凝胶混匀后，即得具生物粘附性的微乳水凝胶，将该微乳水凝胶置于冷冻干燥器中经20hr冻干，冻干物取出后筛取100-400目的粉末(粒径为37.5～150μm)，即得含药微乳附聚物；将该含药附聚物溶于水后，可得平均粒径为小于100nm的微乳。

将壳聚糖2.5g，微晶纤维素5g，淀粉17.5g混合均匀，以水为润湿剂制成软材，过30目筛制粒，置60℃烘箱干燥40分钟后取出，过40目筛整粒，加硬酯酸镁0.125g混匀后，置60℃烘箱烘干，过200目筛即得载体。

取前述所得含药微乳附聚物1.31g，以甲状旁腺素效价为20000IU/mg、粉雾剂剂量为50、100、200、400IU/粒计，与所述载体25g混合，使每克粉剂中含甲状旁腺素1000-40000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。

对本实施例的甲状旁腺素经鼻给药制剂进行体外透膜实验如下：

一.鸡素囔膜的处理：

取新鲜鸡素囔，洗净，剥离脂肪层，浸泡于生理盐水中备用。

二.实验装置：

取鸡素囊膜剪成适宜的大小，固定在扩散室与接收室之问，在接收室中注入生理盐水使取样管液面略高于膜，记录加入的液量。开启磁力搅拌器和恒温油浴，保持恒速搅拌，37℃恒温，用微量移液器移取200μl甲状旁腺素溶液置于扩散室中，于各个时间点取样1ml，并在接收室中补充新鲜生理盐水1ml。将所取得样品及时置于冰箱中，待测。

三.测定：采用高效液相法测定。

仪器型号：Hitachi L6200，

色谱柱：C18250mm×4.6mm(5μm)(218TP54，Vydac^TM)，

流动相A：含0.155mol/L氯化钠，0.037mol/L戊烷磺酸钠水溶液，盐酸或氢氧化钠调节pH值至5.6，

流动相B：乙腈

程序洗脱：流动相A由起始的70％(流动相B为30％)经30分钟线性减少至60％(流动相B为40％)，

流速：1.0mL/min，

紫外检测波长：230nm，

柱温：50℃，

进样体积：20μL。

四.样品配置：

样品1：甲状旁腺素水溶液(1.5mg/ml)

样品2：冻干前的微乳(加水稀释成1mg/ml)；

样品3：本实施例自乳化纳米含药附聚物(加水溶解成1mg/ml)；

五.透膜试验结果：

透膜试验结果见图1。由测定结果可见，对于同一种生物膜而言，甲状旁腺素的微乳体系透粘膜能力明显大于单纯的水溶液，自乳化纳米含药附聚物的透过量与冻干前微乳相似，但透过时间提前。

由上述试验结果提示：本发明的甲状旁腺素经鼻给药制剂透粘膜能力增强，生物利用度将获得提高。

对本实施例的甲状旁腺素经鼻给药制剂进行动物吸收试验如下：

实验动物和给药方式：

兔18只，分为空白(生理盐水)组(6只，雌雄各半)、甲状旁腺素和载体粉末物理混合组(6只，雌雄各半)、本发明的甲状旁腺素经鼻给药制剂组(6只，雌雄各半)。饲养3天后，开始实验。实验前夜禁食，只饮净水。

给药剂量：10IU/kg

分别于给药前及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6小时取血1.0ml，分离血浆(3000转/分，15分钟)，取血浆采用酶免试剂盒法进行血药浓度的测定。测定结果见图2。

从图2可见：本实施例的甲状旁腺素经鼻干粉给药后药物吸收迅速而完全，故本专利能有效地促进降钙素透过鼻粘膜屏障，吸收入血，发挥作用。

对本实施例的甲状旁腺素经鼻给药制剂进行了刺激性试验如下：

1.甲状旁腺素经鼻给药制剂以600IU/兔(按重量计约相当于人一次剂量的52.5-210倍，按体表面积计约相当于人一次剂量的18-71倍)对兔进行鼻腔内喷入给药进行最大给药量试验，未见死亡现象。给药后24小时，处死动物，取出局部粘膜组织，未见粘膜充血、红肿。

2.甲状旁腺素经鼻给药制剂以400IU/兔(按体表面积计约相当于人一次剂量的48倍，按重量计约相当于人一次剂量的140倍)对兔进行鼻腔内单次(单次剂量为400IU/兔)和多次(连续7天给药，总剂量为2800IU/兔)喷入给药，进行鼻腔粘膜的刺激试验，形态学和病理组织学观察均未见明显与药物相关的刺激性反应及症状。

                         实施例2

取17.88g甲状旁腺素hPTH1-84、壳聚糖0.1g、羟丙基甲基纤维素0.06g、水200g、聚山梨酯1.25g、聚氧乙烯氢化蓖麻油2g、精制大豆油0.65g、乳糖10.56g按实施例1中的过程溶解混匀或混匀后，经喷雾干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μum)，即得含药微乳附聚物。取前述所得含药微乳附聚物32.5g与实施例1所述载体0.32g混合，每克粉剂中含甲状旁腺素1000-40000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。

                         实施例3

取甲状旁腺素0.58g、海藻酸钠0.29g、水20g(20ml)、聚山梨酯0.4g、苄泽1.06g、精制玉米油0.29g、乳糖0.29g按实施例一中的过程溶解混匀或混匀后，经20小时冷冻干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μm)，即得含药微乳附聚物。取前述所得含药微乳附聚物2.91g与载体即休止角小于40°的乳糖15g混合，每克粉剂中含甲状旁腺素1000-40000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。

                         实施例4

取0.01g甲状旁腺素牛PTH1-34、羟丙基甲基纤维素2.05g、聚氧乙烯氢化蓖麻油0.5g、水30g(30ml)、泊洛沙姆-F68 0.1g、聚乙二醇-400 0.45精制大豆油1.0g，按实施例一中的过程溶解混匀，经30小时冷冻干燥后，筛取100-400目粉末，即得含药微乳附聚物，取前述所得含药微乳附聚物4.11g与载体即休止角小于40°的预胶化淀粉20g混合，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。

                        实施例5

取甲状旁腺素的完整分子0.1g、羟丙基甲基纤维素0.1g、水10g(10ml)、聚氧乙烯氢化蓖麻油1.9g、聚山梨酯1g，辛癸酸甘油酯1.5g按实施例1中的过程溶解混匀或混匀后，经15小时冷冻干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μm)，即得含药微乳附聚物。取前述所得含药微乳附聚物4.6g与载体即休止角小于40°的乳糖455.4g混合，每克粉剂中含甲状旁腺素1000-40000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。

                        实施例6

取实施例1的甲状旁腺素3.12g、壳聚糖0.5g、水700g、卵磷脂15g、泊洛沙姆-F6810.88g、精制大豆油5g、按实施例1中的过程溶解混匀后，经喷雾干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μm)，即得含药微乳附聚物(理论值为34.50g)。取前述所得含药微乳附聚物与实施例1所述载体25g混合，每克粉剂中含甲状旁腺素1000-40000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。

                        实施例7

本实施例中各原料的用量如下：

甲状旁腺素0.1g(实施例1的甲状旁腺素)、

凝胶粘附剂：阿拉伯胶25g、壳聚糖25g、

水300g、

表面活性剂：大豆磷脂10g、聚氧乙烯氢化蓖麻油15g、

助表面活性剂：乙醇1g、丙二醇1g、

油酯：精制大豆油3g、

稀释剂：山梨醇19.9g、

载体：乳糖50g。

制备方法同实施例1。

                            实施例8

本实施例中各原料的用量如下：

甲状旁腺素0.5(实施例1的甲状旁腺素)、

凝胶粘附剂：琼脂0.5g、

水500g、

表面活性剂：十二烷基硫酸钠19g、单硬脂酸甘油酯20g、蔗糖酯10g、

油酯：精制大豆油50g、

载体：乳糖50g。

制备方法同实施例1。

                            实施例9

本实施例中各原料的用量如下：

甲状旁腺素0.5g(实施例1的甲状旁腺素)、

凝胶粘附剂：虫胶4.5g、

水800g、

表面活性剂：卖泽3g、

油酯：辛癸酸甘油酯2g、

稀释剂：山梨醇90g

载体：乳糖12g。

制备方法同实施例1。

                            实施例10

本实施例中各原料的用量如下：

甲状旁腺素1g(实施例1的甲状旁腺素)、

凝胶粘附剂：壳聚糖4g、水700g、

表面活性剂：卵磷脂20g、

助表面活性剂：甘油40g、

稀释剂：甘露醇30g、

油酯：、辛癸酸甘油酯5g、

载体：乳糖5g。

制备方法同实施例1。

Claims (9)

1.一种甲状旁腺素经鼻给药制剂，其特征在于，由重量百分比含量为1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体组成；其中：

所述自乳化附聚物的组分和重量百分比含量为：

甲状旁腺素            0.1-55％

凝胶粘附剂            0.5-50％

表面活性剂            10-75％

油酯                  2-50％

助表面活性剂          0-40％

稀释剂                0-85％

所述及的凝胶粘附剂为可吸水并形成凝胶的高分子材料；

所述及的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、异戊醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇或甘油中的一种或其混合物；

所述及的稀释剂选自淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、环糊精及其衍生物中的一种或数种；

所述载体由0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂组成；

其中：

所述及的凝胶粘附剂与前述及的相同；

所述及的水不溶性粘附剂为可吸收水但不溶于水的高分子材料；

所述及的稀释剂与前述及的相同。

2.根据权利要求1所述的甲状旁腺素经鼻给药制剂，其特征在于，所述的甲状旁腺素选自同源性或异源性甲状旁腺素的完整分子、部分基因片段、类似物及其衍生物。

3.根据权利要求1所述的甲状旁腺素经鼻给药制剂，其特征在于，所述及的凝胶粘附剂选自海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶或琼脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉及其衍生物、α，β，γ-环糊精或其衍生物中的一种。

4.根据权利要求1所述的甲状旁腺素经鼻给药制剂，其特征在于，所述及的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽、苄泽、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物中的一种或数种。

5.根据权利要求1所述的甲状旁腺素经鼻给药制剂，其特征在于，所述自乳化纳米含药附聚物的粉末粒径为10-150μm。

6.根据权利要求1所述的甲状旁腺素经鼻给药制剂，其特征在于，所述及的水不溶性粘附剂选自微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或丙烯酸树脂中的一种或数种。

7.制备权利要求1～6任一项所述的甲状旁腺素经鼻给药制剂的方法，其特征在于，包括下列步骤：

(1)制备微乳水凝胶：将甲状旁腺素与凝胶粘附剂分别或共同溶于适量水中，待凝胶粘附剂溶胀完全后，将两者混合并加水至配方量，得含药水凝胶，备用；

将表面活性剂、助表面活性剂、油酯、稀释剂按比例混合均匀后，与前述溶胀完全的含药水凝胶混匀，即得具生物粘附性的微乳水凝胶，该微乳水凝胶中非水部分的重量百分比组成为：甲状旁腺素0.1-55％、凝胶粘附剂0.5-50％、表面活性剂10-75％、油酯2-50％、助表面活性剂0-40％、稀释剂0-90％，非水部分与水的重量比为1∶2-20；

(2)制备自乳化纳米含药附聚物：将微乳水凝胶采用常规的方法冷冻干燥或直接进行喷雾干燥后，筛取粒径为10-150μm的粉末即得自乳化纳米含药附聚物；

(3)制备载体：取0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂混匀后，用适量粘合剂制成软材，过筛制粒，干燥，过筛整粒，烘干，过筛即得；

(4)制备经鼻干粉吸入剂：取1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体混合，即得甲状旁腺素经鼻给药制剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，粘合剂选自淀粉浆，纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇水或醇溶液，水，各种浓度的乙醇-水溶液。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，每克粉剂中含甲状旁腺素1000-40000IU。

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