CN1741818A

CN1741818A - 线虫多肽佐剂

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Publication number: CN1741818A
Application number: CNA2004800027032A
Authority: CN
Inventors: 安德鲁·希思; 彼得·莱恩
Original assignee: Adjuvantix Ltd
Current assignee: Adjuvantix Ltd
Priority date: 2003-01-22
Filing date: 2004-01-21
Publication date: 2006-03-01
Also published as: CA2551442A1; WO2004064864A1; GB0301433D0; EP1585544A1; US20070053920A1

Abstract

本发明涉及基于所谓线虫“多梯状”蛋白的新型免疫佐剂组合物。这些蛋白具有典型的重复亚基，并被蛋白酶剪切的RX(K/R)或RRXFR基序分隔，其中R为精氨酸，X为任意氨基酸，K为赖氨酸，F为苯丙氨酸。在上游7，8或9个残基位置这些基序前面有半胱氨酸残基。通过与疫苗抗原混合或轭合，多梯状蛋白或多梯状蛋白的片段可以被用作免疫佐剂，强烈地增强对所述抗原的免疫反应。轭合可以以在佐剂和抗原之间进行遗传融合的方式进行。抗原可来源于病原体、肿瘤抗原、自身抗原或其它种类的抗原。疫苗可用于预防和治疗。

Description

线虫多肽佐剂

本发明涉及用于疫苗组合物中的多肽佐剂。

佐剂是一种物质或方法，它可以通过调节免疫细胞的活性来特异地增强对抗原的免疫反应。佐剂的例子包括弗氏佐剂，胞壁酰二肽，脂质体。佐剂也可以是具有激动作用或拮抗作用的由免疫细胞表达的抗体直至受体。佐剂与载体的区别在于载体通常被用来增强对抗原的免疫反应。

载体是一种具有免疫原性的分子，当它与另一个分子相结合时可以增强后者的免疫反应。有一些本身不具有免疫原性的抗原(即在它们直接存在时不具有免疫原性)，但当它们与诸如匙孔血蓝素(keyhole-limpethemocyanin)或破伤风类毒素的外源蛋白分子相连时则可具有产生抗体反应的能力。这些抗原含有B细胞表位而没有T细胞表位。这些轭合物(“载体”蛋白)的蛋白部分提供T细胞表位来刺激辅助性T细胞，从而刺激抗原特异性B细胞分化为浆细胞，并产生针对于该抗原的抗体。为免疫细胞受体的蛋白配基的佐剂可以同时具有佐剂和载体的性质，而后者依赖于可被免疫系统T细胞识别的“外源”多肽序列的组成。本发明中的新型佐剂具有以上所述的两种性质。

多蛋白抗原或多梯状(polyladder)蛋白是由多种寄生性或自由生活的线虫产生的。这些多蛋白通常包括许多直接串联排列的多亚基，这些蛋白通常作为大前体蛋白合成，其可被蛋白酶剪切产生大小间隔约为15KD的、“梯状”的小片段，反应单个功能域的平均分子量(denominatormolecular mass)的增加。每一个这样亚基的最后4个氨基酸都具有一种易被蛋白酶消化的RX(K/R)R(或有时是RXFR)基序。另外，在这些基序上游(基序的N端)的7，8或9残基位置所述基序前面有半胱氨酸残基(McReynolds et al.(1993)Parasitology today 9 403-406)，该残基的作用在于可以使得蛋白酶的剪切位点远离该蛋白质功能域的主体。

某些寄生虫的多蛋白(例如犬恶丝虫的DiAg蛋白)是很强的免疫刺激剂，能够产生抗原非特异性IgE，并通过干扰寄生虫特异IgE的产生，在寄生虫引起的免疫反应规避中起到重要作用。

产生对众多传染性疾病起到预防保护作用的疫苗，是近代医学中最重要的进步之一。许多预防和治疗包括自身免疫性、神经退行性疾病以及癌症的其它种类疾病的疫苗目前尚在研发中。本发明也可以应用于这些其它种类的疾病。在多数情况下，预防传染性疾病的疫苗来自于引起该疾病的介质(病原体)的灭活或减毒形式，为了预防病原体天然形式所引起的感染，可对受体进行该疫苗的注射或其它形式的给药。受体个体可以通过产生体液(抗体)反应，细胞(例如细胞溶解性T细胞，CTL)反应或两者同时反应来实现免疫反应。

对所谓亚单位疫苗(其中的免疫原被定义为传染性介质(agent)或肿瘤抗原的分子片段或亚单位)的开发一直都是众多医学研究关注的焦点。用于亚单位疫苗的开发中的确定候选分子(例如，蛋白或多糖)的需求最初是基于提高安全性的需要，以及在针对细菌性感染的疫苗时，抗菌素耐受问题的增加也是一种原因。然而，与基于整个有机体获得的疫苗相比，亚单位疫苗的免疫原性越低，而为了产生有效的免疫反应(或产生有效的抗肿瘤免疫反应)以保护目标有机体不受感染，亚单位疫苗对“佐剂”的依赖性也越强。

我们描述了一个蛋白家族，它们可以作为免疫佐剂提高针对于多种预防性和治疗型疫苗所产生的免疫反应。佐剂系统在刺激疫苗抗原产生免疫反应方面相当有效。新的佐剂系统尤其适用于亚单位疫苗，但对其他种类的疫苗也同样适用(包括基于整个有机体、核酸等所获得的疫苗)。

已知线虫的多梯状蛋白对诱导IgE反应高度有效(Tomlinson et al.J.Immunol.143 2349-2356(1989)；Paxton et al.Infect Immunol.612827-2833(1993)。然而，一些多梯状蛋白(例如犬恶丝虫的DiAg蛋白)则可以通过产生抗原非特异的IgE来扰乱正常的免疫反应，其不能与DiAg或寄生虫结合(Tezuka，H et al.Infection and Immunity，July 2003，3802-3811)，并通过不相关IgE将寄生虫特异性的IgE排除在外，来干扰激活的肥大细胞和嗜伊红细胞对寄生虫去除。而且，因为IgE抗体常常与危险甚至是致命的过敏反应相关联(例如，如果在个体中含有预先存在的对于所述抗原特异的IgE抗体，该个体与该抗原相遇时就会发生过敏反应)，因此IgE反应一般被认为是疫苗接种的非理想表现(至少是在针对不是寄生虫的介质的疫苗的情况下)。不仅如此，如果将其作为疫苗物质，那么可存在多梯状蛋白增强人个体内正在进行中的致敏原特异性的IgE反应、或干扰对于寄生虫预期的免疫反应的有限危险性。总之，通过多梯状蛋白诱导产生的IgE反应和可以干扰寄生虫去除或加重过敏性疾病的非特异性IgE反应，都是将寄生虫多梯状蛋白作为疫苗组分或是佐剂进行使用时的禁忌症。

令人惊奇的是，我们公开了在没有强烈非特异性IgE反应出现的时候，通过例如多梯状蛋白(或者优选与这些蛋白的单重复单元)的轭合或微粒共制剂的物理性连接是一种可较强地提高针对相联抗原产生免疫反应的方法。我们公开了多梯状蛋白(或者优选多梯状蛋白的个体单一功能域部分)和预期免疫反应所针对的抗原的物理性连接，能够将对于所述多梯状蛋白的潜在危险的非抗原特异性IgE反应转变为有益的佐剂效应，来产生针对所述抗原的预期抗原特异性抗体。我们还公开了所产生的抗原特异性免疫反应(针对多梯状-功能域-连接的疫苗抗原)是如何倾向于IgG的产生(适用于细菌病原体的去除示例)，并倾向于适合去除诸如病毒(和某些寄生虫)的细胞内寄生物的Th1型T细胞反应的产生，而不是倾向于有潜在危险的IgE反应。我们还公开了多梯状蛋白或蛋白功能域是如何被用来产生针对相联疫苗抗原甚至是当该抗原以非微粒形式进行给药时的细胞溶解性T淋巴细胞(CTL)反应的。除此之外，我们还公开了多梯状蛋白功能域(甚至是DiAg多梯状蛋白的功能域)是如何被用来产生针对与其进行物理性连接的抗原(例如寄生虫抗原而并非DiAg和多梯状蛋白)的预期抗原特异性IgE反应。

DiAg及其相关蛋白已被证明在小鼠中能够将免疫系统偏离引起自身免疫I型(胰岛素依赖型)糖尿病的致病性Th1反应，并且提倡治疗性用于Th1为基础的自身免疫疾病的治疗(Imai，S.et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.286：1051-1058)。因此令人惊奇的是，在本发明的另一方面，我们现已公开了DiAg及其相关蛋白是如何进行过敏性疾病治疗的，它们与涉及过敏性疾病的发病机理中T细胞的作用(Th1)正好完全相反(Th2)。以下对产生DiAg蛋白这种新用途的必需组合物和方法进行了描述。

一方面，本发明提供作为免疫佐剂用途的多肽，所述多肽包括：

i)由RXK/RR氨基酸残基组成的氨基酸基序，R为精氨酸，X为任一氨基酸残基，及K为赖氨酸；和/或

ii)由RXFR氨基酸残基组成的氨基酸基序，其中F为苯丙氨酸，且在所述基序氨基端前约7-9残基位置所述基序前面有半胱氨酸残基，所述多肽能够通过至少一个氨基酸残基的添加、缺失或取代来修饰。

一方面，本发明提供的含有由核酸分子编码的多肽的佐剂，其中有至少一个RX(K/R)R(其中R为精氨酸，X为任一氨基酸，K/R为赖氨酸或精氨酸，R为精氨酸)或RXFR(其中F为苯丙氨酸)氨基酸基序，在此RX(K/R)R或RXFR基序N端前7，8或9残基位置该基序前面有半胱氨酸残基。

优选的所述多肽由线虫的核酸分子编码。

在本发明的另一实施方案中，提供了所述蛋白片段的佐剂，并优选为淋巴细胞结合片段。

在本发明的另一实施方案中，提供了与所述蛋白或与所述蛋白片段、并优选淋巴细胞结合片段具有至少70％同源性的佐剂，。

另一方面，本发明提供含有至少一种多肽的疫苗组合物，其中所述多肽包括：

i)由氨基酸残基RX(K/R)R组成的氨基酸基序，其中R为精氨酸，X为任一氨基酸，K为赖氨酸；和/或

ii)由RXFR氨基酸残基组成的氨基酸基序，其中F为苯丙氨酸，且在所述基序氨基末端前约7-9残基位置所述基序前面有半胱氨酸残基，所述多肽能够通过至少一个氨基酸残基的添加、缺失或取代来修饰，以及至少一种可以引发预期免疫反应的抗原来修饰。

在本发明的优选实施方案中，所述多肽与所述抗原混合。

在本发明的另一优选实施方案中，所述多肽与所述抗原轭合，连接或交联。

在本发明的另一优选实施方案中，该多肽含有犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)蛋白，嗜中性白细胞趋化因子(NCF)，或其淋巴细胞结合片段，或其同源结构，或其同源结构的淋巴细胞结合片段。

在本发明的优选实施方案中，所述多肽包括选自SEQ NO.1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；11；12；13；14；15；16；17；18；19中的氨基酸序列，或与所选自的序列具有至少50％同源性、更优选具有70％的同源性、甚至更优选具有90％同源性的多肽。

在本发明的优选实施方案中，所述多肽的长度为至少20个连续的氨基酸，其序列相同于选自SEQ ID No：1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；11；12；13；14；15；16；17；18或19序列中的至少20个氨基酸部分。

在本发明的优选实施方案中，在本发明的优选实施方案中，所述多肽是这种蛋白的淋巴细胞结合片段。

在本发明的另一实施方案中，所述多肽由包括选自SEQ ID No：20；21；22；23；24；25；26；27；28；29；30；31；32；33或34的核酸序列的核酸分子；或由与所述核酸分子杂交的编码具有免疫佐剂活性多肽的核酸分子所编码。

优选的所述核酸序列与所选自的序列具有至少50％的同源性，或更优选与所选自的核酸序列具有至少70％的同源性，或更优选的与所选自的序列具有至少85％的同源性。

在本发明的另一实施方案中，所述多肽由选自SEQ ID No：20；21；22；23；24；25；26；27；28；29；30；31；32；33或34中的核酸序列的60个核苷酸部分所编码。

在本发明的另一实施方案中，佐剂蛋白由与线虫梯状蛋白部分同源的蛋白组成，该蛋白部分含有但不包括全部的RX(K/R)R或RXFR序列，并最优选避开该序列中的R，K(有时为F)残基。

在本发明的另一实施方案中，RX(K/R)R蛋白酶剪切基序(序列(1)中下划线部分)发生了突变，或未包括在佐剂蛋白中。

这种突变序列的应用例子是其中的R和K残基被甘氨酸残基“G”所取代的序列。第二个例子是其中R和K残基被丝氨酸残基“S”所取代的序列。第三个例子是其中R和K残基被任意置换的G或S所取代(例如：GXGS，SXSG，GXSG等)。

可用的连接序列可能比天然多梯状蛋白中的长(例如至多达30个残基)，最优选5-20个氨基酸残基，且通常缺乏较强的形成二级结构(例如形成螺旋或形成β-折叠)的倾向以及通常缺乏可被胰蛋白酶样酶剪切的残基(原则上是K和R)。

这种形成二级结构倾向的缺乏可用于间隔地连接脯氨酸残基的工程化，该间隔例如每第三个残基或者每第十个残基，更优选每第4个，第5个或第6个残基。可选择地所述脯氨酸可随机的分布于融合蛋白序列的融合区域中，使得5个残基的较小的连接序列含有1个脯氨酸，而15个残基的较大的连接序列中含有3个或4个脯氨酸。

连接序列的目的在于首先将融合蛋白(也就是多梯状蛋白半族和抗原半族)中的两个蛋白部分，以一种对蛋白酶(与天然的多梯状蛋白序列情况不同，其中所述的功能域间边界对蛋白酶是非常稳定的)相对稳定的方式，连接在一起。所述序列的第二个功能是允许蛋白部分在生物合成过程中发生折叠以形成它们功能属性(佐剂性，抗原性/免疫原性)所依赖的天然结构域。当使用的连接多肽采用多种形式时，所述连接中不能含有来源于人自身抗原(或欲免疫动物的自身抗原)的序列是非常重要的。因此，通常应在数据库中筛选假定的连接序列，以确保连接序列与人类蛋白不具有显著的同源性，尤其是已知蛋白，或那些怀疑在自身免疫疾病病原学中起重要作用的诸如谷氨酸脱羧酶、胰岛素、甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、胰岛细胞自身抗原、壁细胞自身抗原、肾自身抗原、髓鞘基础蛋白、髓鞘相关糖蛋白、髓鞘少突胶质糖蛋白的蛋白。

这项普遍规则的一个例外情况是当这些蛋白以非器官特异性分布于机体，或高丰度表达-例如血液白蛋白和免疫球蛋白的时候。例如，IgG的铰链区因为其并不是蛋白酶特异不稳定的，因此可为所述的融合蛋白提供很好的连接序列。类似地，尽管此序列暴露在外(以IgA的三维结构存在)且易于弯曲，由于仅有少数几种蛋白酶(例如脑膜炎球菌IgA蛋白酶)可以剪切这段序列，所以IgA的铰链区可为所述融合蛋白提供很好的连接序列。由于作为佐剂使用的蛋白开始于一个剪切基序的下游(羧基端)，并中止在下一个基序的上游(氨基端)，所以RX(K/R)R或RXFR基序可不包括在佐剂蛋白中。佐剂蛋白的起点和终点也可以位于蛋白酶基序的内部。

在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽可与所述抗原可通过诸如戊二醛或EDC(乙基碳化二亚胺-一种水溶性的碳化二亚胺)的蛋白交联剂或优选通过诸如MBS或文献中以及Pierce Chemical Company ofRockford，Illinois，USA或Molecular Probes Inc.of Eugene，Oregon，USA目录中所述的其他类型的异型双功能试剂进行轭合或交联。

在本发明的另一优选实施方案中，采用本领域中公知的体外DNA重组技术和克隆技术方法，通过将编码抗原和佐剂的核酸进行读码框融合，产生含有所述抗原的融合蛋白形式的所述佐剂。

在本发明的另一优选实施方案中，采用合成的微粒或纳米微粒(例如聚交酯-乙交酯或“PLG”)，脂质体或免疫刺激复合物(ISCOMs)将所述多肽和所述抗原包被起来。

微粒制剂是所期望的，因为它引导抗原至抗原提呈细胞，该细胞偏好针对所述抗原的Th1形式的免疫反应，而且对抗所述多梯状蛋白部分朝向Th2形式的表现和IgE产生的任何倾向。这种制剂形式在针对抗原产生的所期望细胞介导的和IgG抗体反应的刺激是有用的。微粒制剂还能容易地整合用来将免疫反应偏移至Th1方向上的附加材料。这些材料通常包括抗IL10和IL4，诸如IFN-γ的Th1细胞因子和CpG DNA的抗体。

最好的情况是，微粒制剂包含所述的多梯状蛋白部分和抗原，针对该抗原在同一个微粒中形成预期的免疫反应，从而使制剂中的每一个微粒都有效负载地携带两个实体。这种制剂可以保证两种物质被任何给定的单一抗原体呈细胞摄取并最大化对于所述有效负载抗原的微粒制剂的Th1倾向作用，甚至当此抗原和多梯状功能域(以及上一段中描述的任意的Th1倾向性物质)并没有相连时，同时存在于同一微粒中除外。

微粒制剂优选具有显著程度的多梯状蛋白部分和抗原部分的表面暴露(5-10％)。一般情况下，微粒制剂过程中就可默认形成这种暴露程度。如果这样的暴露程度不能实现，上述蛋白部分可以通过共价轭合的形式轭合到所述微粒表面。抗原部分的表面暴露有利于刺激抗原特异性B细胞，并且有助于对于抗原的抗体反应。

通常这些微粒的大小为150纳米最高至10微米直径。更优选它们为200纳米最高至2微米。

在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽和抗原共吸收或共沉淀在诸如氢氧化铝凝胶或磷酸钙的铝或钙盐上。

在本发明的另一优选实施方案中，所述多肽由核酸分子编码，该核酸分子是载体的一部分，其中所述多肽的表达由启动子可操纵地控制。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原由核酸分子编码，该核酸分子是载体的一部分，其中所述抗原的表达由启动子可操纵地控制。

在本发明的一个优选实施方案中，该多肽和抗原由相同的核酸分子编码。优选的所述核酸分子编码所述多肽和所述抗原的阅读框架融合形式。

在本发明的一个优选实施方案中，所述阅读框架融合形式包括编码柔性连接序列(例如编码寡丝氨酸或甘氨酸或一定残基数量的丝氨酸-甘氨酸组合)的连接核酸分子。

优选的所述载体是一种“穿梭载体”，可以在大肠杆菌中进行扩增，并通过适合的诸如CMV或其它真核启动子的启动子在哺乳动物细胞中表达融合蛋白。

根据本发明另一方面，佐剂蛋白功能域(例如来自于犬恶丝虫的NCF)可由几个拷贝(最优选1，2或3拷贝)代表，并作为同一条多肽链的部分与抗原(单一拷贝)形成共线性融合。可选择地，佐剂蛋白功能域以单拷贝存在，与抗原蛋白融合形成寡聚体(例如二聚体，三聚体，四聚体等)。在后者的构建中，一旦抗原蛋白发生寡聚化，佐剂蛋白功能域就成为寡聚结构。最方便的情况是，单拷贝的佐剂蛋白与来自于传染性介质的寡聚蛋白形成读码框融合，针对该介质进行预防疫苗设计，例如流感红细胞凝集素或HIV衣壳糖蛋白gp120。可选择地，单拷贝佐剂蛋白功能域与不发生寡聚化的抗原相融合。在这种情况下，寡聚体形式可以通过与具有天然寡聚化倾向的蛋白部分(例如卷曲化卷曲)结合来产生。适合的寡聚化部分的例子为链球菌中(例如M蛋白)配对的螺旋卷曲化卷曲结构，其可形成二聚体卷曲化卷曲；同样也可以使用三聚体螺旋蛋白部分。其中一个例子是诸如CD23的2型膜蛋白的茎结构。被设计用来研究卷曲化卷曲蛋白的聚合性质的人工卷曲化卷曲多肽也是合适的。最优选的寡聚化程度是三聚体，因为它反应出犬恶丝虫(D.immitis)蛋白的预测天然存在形式。在佐剂功能域以多个拷贝的形式出现的情况下，最优选的实施方案将是犬恶丝虫蛋白的天然重复结构。当结构域作为单一多肽链的部分进行重复时，最优选的是在DNA水平上发掘可替代的密码子的使用，以避免直接的DNA序列重复，该序列在编码DNA扩增过程中会另外产生同源重组的问题和缺失问题。

通过采用交联剂将佐剂和抗原相连以形成轭合物。可选择地轭合物也可以是佐剂和抗原的翻译融合物。

在本发明的另一优选实施方案中，所述组合物包含有载体。

在本发明的另一优选实施方案中，所述组合物包含有第二种佐剂。

在本发明的优选实施方案中，所述抗原是T细胞依赖性抗原。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原是一种诸如细菌荚膜多糖(例如：肺炎链球菌，脑膜炎双球菌，流感嗜血杆菌或B型链球菌)的T细胞非依赖性抗原。

在本发明的优选实施方案中，所述抗原来源于致病性细菌。

所述抗原优选来源于选自以下的细菌种属：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculsis)；B型链球菌(Streptococcus group B)；肺炎链球菌(Streptoccocus pneumoniae)；螺旋杆菌(Helicobacter pylori)；淋病双球菌(Neisseria gonorrhoea)；A型链球菌(Streptococcus group A)；博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)；粗球孢子菌(Coccidiodes immitis)；Histoplasma sapsulatum；B型脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis type B)；弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)；大肠杆菌(Escherichia coli)；流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)，沙眼衣原体(Chalmydia trachomatis)，肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)，鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)，土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)，炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)，肉毒梭状芽孢杆菌(Clostridiumbotulinum)，鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)，Burkholderia mallei或Bpseudomallei。

在本发明的可选择的优选实施方案中，所述抗原来源于病毒性病原体。

所述抗原优选来源于选自以下的病毒性病原体：人免疫缺失型病毒(HIV l型与2型)；人T细胞白血病病毒(HTLV 1型与2型)；埃博拉病毒或其他出血热病毒；人乳头状病毒(HPV)；乳多空病毒(papovavirus)；鼻病毒；脊髓灰质炎病毒；疱疹病毒；腺病毒；非洲淋巴瘤病毒(EB病毒)；甲、乙、丙型流感病毒；乙、丙型肝炎病毒；天花病毒；SARS轮状病毒。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原来源于寄生性病原体。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原来源于选自以下的寄生性病原体：克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)；布氏锥虫(Trypanosoma brucei)；血吸虫属(Schistosoma spp)；疟原虫属(Plasmodium spp)；罗阿丝虫(LoaLoa)；利什曼原虫属(Leishmania spp)；(人)蛔虫(Ascaris lumbricoides)；犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)；鼠弓形体(Toxoplasma gondii)。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原来源于真菌病原体。

在本发明的优选实施方案中，所述抗原来源于念珠菌属的真菌病原体，优选种为白色念珠菌。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原是肿瘤特异性抗原(例如癌胚抗原，人多形上皮粘蛋白，MUC-1，或诸如胃泌素的涉及激素依赖性癌症的激素或其类似物)。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原是神经节苷脂抗原。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原是来源于诸如激素、激素受体、T细胞受体或者精子抗原的人类宿主抗原。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原是朊病毒蛋白。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原是淀粉样蛋白或诸如阿耳茨海默氏病淀粉样前体蛋白中的40残基淀粉样多肽片段(Aβ)的淀粉样蛋白片段。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗原是诸如蓖麻毒素的毒素，或毒素或类毒素的片段。

本发明的另一方面提供了编码轭合物的核酸分子，其中所述轭合物包括与线虫来源的梯状蛋白翻译融合的抗原性多肽，在所述梯状蛋白中，在上游7，8或9残基位置RX(K/R)R或RRFR基序前面有半胱氨酸残基。

本发明的另一方面提供通过给予本发明的多梯状蛋白或其部分(例如：DiAg)的溶液或微粒(例如脂质体)制剂来治疗过敏性疾病的方法。

这种治疗过敏性疾病方式的优点在于它可以应用于所有或任何一种过敏性疾病，而不需要考虑过敏原，甚至在对过敏原一无所知(例如过敏性哮喘的情况)的情况下依然有效。DiAg及其相关多梯状蛋白，可以被用来产生非同寻常的大量非抗原特异性IgE来竞争肥大细胞和嗜伊红细胞表面的位点(高亲和性IgE受体)，剥夺这些细胞与过敏源特异性IgE的结合，防止它们在与过敏源接触后被激活以及释放出炎症介质。

例如，因为DiAg在人寄生性感染中并不产生DiAg特异性的IgE，所以使用DiAg进行治疗产生过敏反应的危险是最小的。根据本发明的这一方面，可以使用单个多梯状(例如DiAg)功能域。这样的功能域能够以药物可接受的盐赋形剂制成蛋白溶液进行给药，或者在用于哺乳动物表达的质粒或病毒载体中由DNA或RNA编码，或者存在于作为能够在体内表达的质粒构建的疫苗脂质体载体中。

本发明另一方面提供增强针对多价疫苗的免疫反应的方法，尤其是通过载体蛋白-多梯状轭合物或嵌合蛋白与诸如相同载体蛋白与多糖抗原的多种抗原轭合物共形成的多价多糖疫苗。

在这种情况下，这两种载体蛋白通常可以是完全相同的蛋白，或者是相互之间至少具有一个相同的T辅助细胞表位的不同蛋白。其中的一种或两种都可以是合成的多肽。其中的一个例子是多价肺炎球菌(pneumoccal)轭合物疫苗，它含有数个不同的多糖，每个多糖都与突变的白喉(diphtheria)类毒素相轭合。通过向这种多梯状蛋白-白喉类毒素轭合物的混合轭合物中简单添加，针对该轭合物中所有多糖抗原的免疫反应都将被强烈的提升。

本发明的另一方面提供了编码轭合物的核酸分子，其中所述轭合物包括翻译融合到佐剂的抗原性多肽，所述佐剂与选自SEQ 1，SEQ 2，SEQ 3，SEQ 4，SEQ 5，SEQ 6，SEQ 7，SEQ 8，SEQ 9，SEQ 10，SEQ 11，SEQ 12，SEQ 13，SEQ 14，SEQ 15，SEQ 16，SEQ 17，SEQ 18，SEQ 19中的序列有至少50％的同源性，更优选具有70％的同源性，甚至更优选有至少90％的同源性。

本发明的另一方面提供编码轭合物核酸分子，其中所述轭合物包括翻译融合到佐剂的抗原性多肽。所述佐剂是至少有20个连续氨基酸与选自SEQ 1，SEQ 2，SEQ 3，SEQ 4，SEQ 5，SEQ 6，SEQ 7，SEQ 8，SEQ 9，SEQ10，SEQ 11，SEQ 12，SEQ 13，SEQ 14，SEQ 15，SEQ 16，SEQ 17，SEQ 18，SEQ 19中的序列的20个氨基酸部分在序列上完全一致的蛋白。

在本发明的优选实施方案中，所述核酸分子是表达载体的一部分，其中该所述核酸分子可操纵地连接至启动子上。

在本发明的另一优选实施方案中，所述载体选自质粒；噬菌粒或病毒。

在本发明的另一优选实施方案中，所述基于病毒的载体的是以选自腺病毒；逆转录病毒；腺相关病毒；疱疹病毒；慢病毒和杆状病毒的病毒为基础的。

本发明所用“载体”可以是所期望序列可插入其中的任意一些核酸。载体包括但不限于质粒、噬菌粒和病毒基因组。克隆载体是指可以在宿主细胞中复制，且通常具有一个或多个限制性内切酶识别位点，并在此位点以确定的方式进行该载体剪切，并将期望的DNA序列连接进来，从而在宿主细胞中保留重组载体的复制能力。在质粒的情况下，在宿主通过有丝分裂进行繁殖前，在宿主细菌体内质粒以拷贝数增加的时候，期望序列的复制可以发生很多次或在每个宿主中仅发生一次。在噬菌体的情况下，在裂解期可以主动发生复制，而在溶原期被动发生。

载体可以含有一段或多段筛选标记序列，该序列适合用于含有或不含有该载体转化或转染后的细胞的鉴定。这些标记包括，例如编码增加或降低对抗生素或其它化合物的抗性或敏感性的蛋白的基因，编码可采用本领域中公知(例如β-半乳糖甘酶，荧光素酶)的标准分析检测的其活性酶的基因，以及可视影响转化或转染后在细胞，宿主，集落或噬菌斑(例如诸如绿色荧光蛋白GFP的多种荧光蛋白)表型的基因。优选的载体能够自我复制，也被称为游离型载体。可选择地载体可适合插入到染色体中，称为整合载体。本发明中的载体通常地提供可以介导细胞/组织特异性表达的转录控制序列(启动子序列)。这些启动子序列可以是细胞/组织特异性的，可诱导的或组成型表达的。

启动子是本领域认知的术语，为了清晰地对其进行说明，其包括以下仅由例子提供的特征，并不是任何方式的限制。增强子元件是一段通常存在于基因(增强子也可以存在于基因序列的3’端，甚至位于内含子序列的内部，因此它们是位置独立的)转录起始位点5’端的顺式作用核酸序列。增强子的功能是增加与其相连基因的转录效率。增强子的活化依赖于与增强子元件特异性结合的反式作用转录因子(多肽)。转录因子的结合/活化(详见Eukaryotic Transcription Factors，by David S Latchman，Academic Press Ltd，San Diego)与很多环境相关因素有关，其包括例如而并非为对其进行限制，中间代谢产物、环境效应因子。

启动子元件还包括所谓的TATA框，RNA聚合酶起始选择序列(RIS)和CAAT框序列元件，其功能在于选择一个转录起始位点。这些序列也可以与多肽相结合，该多肽的功能是通过RNA聚合酶来相互地促进转录起始的选择。

适应性还包括自我复制序列，其同时适合所述载体在真核细胞或原核寄主中的维持，因此称为“穿梭载体”。维持自我复制的载体被称为游离型载体。因为这些分子能够连接较大的DNA片段(30-50kb DNA)，所以游离型载体是所需要的。这类游离型载体的如国际公开第WO98/07876号所述。

促进编码基因载体病毒的适应性包括转录终止/多聚腺苷酸序列本表达的基因。其还也包括内部核糖体进入位点(IRES)，其功能是最大化以双顺反子或多顺反子表达盒排列的编码基因载体的表达。

表达控制序列包括所谓的位点控制区域(LCRs)。当在小鼠中进行转基因构建分析时，这些调控元件对于相连基因具有位置独立性和拷贝数依赖性的表达。LCRs包括可将转基因从相邻异染色质沉默效应(Grosveldet al.，Cell(1987)，51：975-985.)中隔离开的调节元件。

这些适应性在本领域中是公知的。总体上有相当多的文献是对表达载体构建和重组DNA技术进行描述的。请参阅Sambrook et al(1989)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbour Laboratory，Cold Spring Harbour，NY and references therein；Marston，F(1987)DNACloning Techniques：A Practical Approach Vol III IRL Press，Oxford UK；DNA Cloning：F M Ausubel et al，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，Inc.(1994).

本领域中公知载体中的核酸序列被称为CpG基序或者是ISSs(免疫刺激序列)。尽管与这些二核苷酸相邻的序列可以影响诱导的刺激程度，在这些序列最低限度由作为中心的非甲基化CG二核苷酸组成。这些ISSs可以通过toll-样受体(TLR9)来激活抗原体呈细胞(APCs)。考虑到它们可以通过激活APCs来增强免疫反应，接种DNA疫苗的总的目的就应该将这些基序包含载体中。

在本发明的另一优选实施方案中，所述启动子是组织特异性启动子，例如允许采用基于DNA疫苗在肌肉中进行免疫的肌肉特异性启动子。

肌肉特异性启动子在本领域中是公知的。例如，国际公开第WO0009689号公开了一种横纹肌表达基因及其同源启动子，SPEG基因。欧洲专利第1072680号公开了筒箭毒碱启动子的调控序列。美国专利第5795872号公开了采用肌酸激酶启动子在肌肉组织中实现外源蛋白的高效表达。肌肉特异性基因MyoD显示出仅限于成肌细胞中的表达模式。

本发明的另一方面提供了一种包含本发明所述核酸或载体的疫苗。

本发明的另一方面提供了针对某种抗原免疫动物的方法，该方法包括给予足以刺激针对所述抗原的免疫反应的有效剂量的本发明的轭合物。

本发明优选方法中，所述的动物是人类。

在本发明的可选择的优选方法中，所述动物选自小鼠；大鼠；仓鼠；山羊；绵羊；狗或猫。

在本发明的另一优选方法中，所述动物是免疫姑息的，例如：Hu-SCID-PBL小鼠，或SCID-hu小鼠，或另外移植了人淋巴细胞或淋巴细胞前体的小鼠或其它动物，从而能够诱导人类抗体或T细胞反应。

免疫缺陷或免疫姑息的哺乳动物在本领域是公知的。例如，在欧洲专利第0322240号和欧洲专利第0438053号中公开了将造血细胞移植到CID或SCID宿主有机体(参见McGuire et al Clinical Immunology andImmunopathology(1975)3：555-566.)，其中的每一个在此引用作为参考。国际公开第WO9505736号，其在此引用作为参考，同样教导了SCID有机体的用途药剂其作为人细胞宿主的作用。

在本发明的另一优选方法中，所述的动物是用于人免疫球蛋白或T细胞受体DNA转基因的。

在本发明的另一优选方法中，所述免疫反应是针对所述轭合物的抗体产生。

在本发明的另一优选方法中，所述免疫反应是识别所述轭合物抗原部分的T辅助细胞的产生。

在本发明的另一优选方法中，所述免疫反应是识别所述轭合物抗原部分的溶解性T淋巴细胞的产生。

尽管免疫方法并不限于特定的给药方式上，但优选的给药途径为口服(例如：粘膜)，皮内，皮下，鼻内或肌肉。

在本发明从另一方面提供了根据本发明所述方法来获得抗体。

在本发明的优选实施方案中，所述抗体为治疗性抗体。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗体为诊断抗体。优选的所述诊断抗体具有标记或标签。

在本发明的优选实施方案中，所述抗体是单克隆抗体或其结合片段。优选的所述抗体是人源化或嵌合抗体。

通过重组方法制备的嵌合抗体含有的抗体的可变区和人抗体的非可变区或恒定区。

通过重组方法制备的人源抗体组合有抗体互补决定区与人抗体的恒定区(C)和来自可变区(V)的框架结构区域。

嵌合抗体是重组抗体，其中将小鼠或大鼠抗体的全部V-区与人抗体的C-区相结合的。人源化抗体是重组杂交抗体，其将啮齿类抗体V-区的互补决定区和人类抗体V-区的框架结构区融合到一起。人抗体C-区的结构也可以采用。互补决定区(CDRs)包括抗体轻链和重链的N-端功能域，大部分V-区的变化限于其中。这些区域可以在抗体分子表面形成环状结构。这些环状结构为抗原和抗体提供了结合表面。

优选的所述片段是单链抗体可变区(scFV’s)或抗体片段功能域。如果存在产生特异的单克隆抗体的杂交瘤，本领域所述技术人员就可以通过RT-PCR的手段从所述杂交瘤的mRNA中分离出来scFV’s。可选择地可以采用噬菌体显示技术来鉴定表达scFV’s的克隆。功能域抗体是抗体中最小的结合部分(大约13kD)。这种技术的例子如美国专利第6,248,516号、美国专利第6,291,158号、美国专利第6,127,197号和欧洲专利第0368684号所公开，其在此引用作为参考。

在本发明的优选实施方案中，所述片段为Fab片段。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗体选自F(ab’)2、Fab、Fv和Fd片段；CDR3区域；单链可变区片段或功能域区片段。

来源于非人动物的抗体可以激发针对外源抗体的免疫反应，并从循环系统中清除。因为在重组杂交抗体中啮齿类(即外源)抗体数量有所下降，而人抗体区域又不产生免疫反应，对人进行注射时嵌合抗体和人源化抗体具有降低的抗原性。这导致了较弱的免疫反应和对抗体清除作用的降低。当采用治疗性抗体对人类疾病进行治疗时，这是非常令人期待的。人源化抗体的旨在具有更少“外源”抗体区域，并由此具有比嵌合抗体更低的免疫原性。

在本发明的另一优选实施方案中，所述抗体为调理素抗体。

吞噬作用是由巨噬细胞和多形白细胞介导的，并参与微生物、损伤的细胞或死细胞、细胞碎片、不溶微粒和激活凝血因子的吞入和消化。调理素是促进对上述外源体进行吞噬作用的介质。所以，调理素抗体也具有相同的功能。调理素的例子是抗体的Fc部分或补体C3。

本发明的另一方面提供制备产生本发明所述单克隆抗体的杂交瘤细胞系的方法，所述方法包括：

i)采用本发明所述的轭合物、组合物、核酸或载体对具有免疫活性的哺乳动物进行免疫；

ii)将免疫后的免疫活性哺乳动物的白细胞与骨髓瘤细胞融合以获得杂交瘤细胞；

iii)针对与本发明所述轭合物抗原的结合活性，筛选步骤(ii)获得的杂交瘤细胞产生的单克隆抗体；

iv)培养所述杂交瘤细胞来增殖和/或分泌所述单克隆抗体；及

v)从培养物的上清中回收单克隆抗体。

优选的所述免疫活性的动物是小鼠。可选择地所述免疫活性动物是大鼠。

本发明的另一方面提供了根据本发明所述方法获得的杂交瘤细胞系。

参考以下的材料、方法和序列现仅以实施例的方式对本发明的实施方案进行描述。

材料与方法

1.抗原-佐剂轭合物的制备

a.重组佐剂蛋白的制备

采用多聚酶链式反应(PCR)，利用引物(5_引物，包含NdeI限制性内切酶识别位点：5_GCATATGAATGATCATAATTTAGAAAGC-3，3_引物，包含BamHI限制性内切酶识别位点：5_-CTAAAGGATCCTATCACCGCTTACGCCGTTCATTCATTG-3)，从犬恶丝虫的cDNA文库对DiAg基因的V1功能域(一个重复单元)进行扩增。用NdeI和BamHI消化扩增的DNA后克隆到pET3a载体上(Stratagene)，在大肠杆菌HMS174(DE3)中进行表达。根据以下所述进行rDiAg的纯化。用30ml 50mM HCl和5mMEDTA在4℃重悬5g细胞团，然后12,000 g离心10min。采用60-80％的饱和硫酸铵对上清液中的重组DiAg进行沉淀后过Superdex 200柱。采用固定化的多粘菌素B移去浓缩rDiAg溶液中大肠杆菌热源污染物。纯化后的佐剂蛋白经过冻干处理后储存于-20℃直至使用。

b.佐剂蛋白与抗原的轭合

下面仅对从多种将抗体和多肽偶联的方法选出的一种作为示例进行描述：

将犬恶丝虫多梯状蛋白V1结构域佐剂(YFQTYLSWLTDAQKDEIKKMKEEGKSKMIQKKIFDYFESLTGDKKKKAAEELQQGCLMALSEIIGNEKMLMLKEIKDSGADPEQIEDMLKLVVDKEKKKRIDEYPPVCRKIYAAMNERRK)以3-30mg/ml的浓度溶解于pH 7.2的0.1M磷酸钠、0.15M NaCl溶液中。向其中加入6mg的硫代-SMCC(Pierce)，将该混合物于室温孵育30min。采用pH 7.2的0.1M磷酸钠，0.15M NaCl作为层析缓冲液，以脱盐柱(Sephadex G-25)或超滤的方法可随即去除过量的交联物。将含有多肽(经OD280测定)的组分合并，并将马来酰亚胺激活的多肽浓缩到大约10mg/ml。

与此同时，抗原例如，纯化的重组HSV糖蛋白D抗原(gD)以1-5mg/ml的浓度溶解或交换于pH 7.2的0.1M磷酸钠、0.15M NaCl溶液中。以为1mg/ml浓度，在每ml gD中加入10-40μl SATA(Pierce)储存液(8mg/ml溶于DMSO或DMF)。室温反应30min。通过透析、凝胶过滤或超滤从未反应的SATA中纯化gD。

位于SATA修饰gD上的乙酰巯基化基团通过以下描述进行脱保护：

制备pH7.2的含有10mM EDTA的0.1M磷酸钠中的0.5M羟胺溶液。每毫升抗体中加入100μl上述溶液，室温放置2小时。将硫醇化的gD超滤纯化到pH7.2的0.1M磷酸钠、0.1M氯化钠、10mM EDTA溶液，并随即与经马来酰亚胺处理的DiAg以gD∶DiAg的1∶10的摩尔比混合。37C反应持续两小时。采用超滤的方法从未发生反应的DiAg中纯化轭合的gD-DiAg。

2.抗原佐剂融合蛋白的制备

采用多聚酶链式反应(PCR)，利用引物(5_引物，包含HindII限制性内切酶识别位点：5_GAAGCTTAATGATCATAATTTAGAAAGC-3，3_引物，包含BamHI限制性内切酶识别位点：5_-CTAAAGGATCCTATCACCGCTTACGCCGTTCATTCATTG-3)，从犬恶丝虫的cDNA文库扩增犬恶丝虫多梯状蛋白的V1功能域(一个重复单元)。用HindIII和BamHI消化扩增的DNA。

与此同时，从HSV感染的细胞，使用结合附加的核酸的引物和在5’引物具有BamHI识别序列的引物，通过扩增得到gD编码DNA，从而通过BamHI消化并与DiAg的编码片段相连，使编码DiAg和gD的cDNA是相互在共同的读码框中，使得所述DNA连续地转录为可翻译成由DiAg和gD组成的融合蛋白的mRNA。将这两个DNA片段连入哺乳动物表达载体(pcDNA3.1(Invitrogen))，并将该质粒转化感受态大肠杆菌以产生足量的质粒(使用Qiagen柱进行纯化)来对COS-7细胞进行电穿孔转染。3-5天后，采用抗-DiAg亲和柱对转染的COS-7细胞的上清液进行纯化，在经过凝胶过滤的进一步纯化后，融合蛋白就可以用来进行免疫了。

3.编码抗原-佐剂融合蛋白的DNA疫苗的制备

含有插入片段并如上所述制备的pcDNA3.1表达载体，可以直接作为DNA疫苗通过肌肉注射来使用。

参考文献

Tomlinson et al.J.Immunol.143 2349-2356(1989)；Paxton et al.InfectImmunol.61 2827-2833(1993)

序列表

<110>艾助万提斯有限公司

<120>多肽佐剂

<130>P104039W0

<150>0301433.9

<151>2003-01-22

<160>34

<170>PatentIn version 3.1

<210>1

<211>447

<212>PRT

<213>犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)

<400>1

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1 5 10 15

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<213>犬恶丝虫

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<213>犬恶丝虫

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<213>彭氏(布鲁格)丝虫(Brugia pahangi)

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Ile Tyr Glu Asp Arg His Lys Arg Asp Asn His Glu His Ser Leu Gly

340 345 350

<210>6

<211>1095

<212>PRT

<213>猪蛔虫(Ascaris suum)

<400>6

Thr Met Glu His Tyr Leu Lys Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Thr Glu Glu

1 5 10 15

Gln Lys Glu Lys Leu Lys Glu Met Lys Glu Ala Gly Lys Thr Lys Ala

20 25 30

Glu Ile Gln His Glu Val Met His Tyr Tyr Asp Gln Leu His Gly Glu

35 40 45

Glu Lys Gln Gln Ala Thr Glu Lys Leu Lys Val Gly Cys Lys Met Leu

50 55 60

Leu Lys Gly Ile Ile Gly Glu Glu Lys Val Val Glu Leu Arg Asn Met

65 70 75 80

Lys Glu Ala Gly Ala Asp Ile Gln Glu Leu Gln Gln Lys Val Glu Lys

85 90 95

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Tyr Gly Pro Ala Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ala Thr Thr Leu Gln His

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His Arg Arg Arg Arg His His Phe Thr Leu Glu Ser Ser Leu Asp Thr

130 135 140

His Leu Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gln Lys Asp Glu Leu Leu Lys Met

145 150 155 160

Lys Lys Asp Gly Lys Thr Lys Lys Glu Leu Glu Ala Lys Ile Leu His

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Tyr Tyr Asp Glu Leu Glu Gly Asp Ala Lys Lys Glu Ala Thr Glu His

180 185 190

Leu Lys Gly Gly Cys Gly Glu Ile Leu Lys His Val Val Gly Glu Glu

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210 215 220

Glu Leu Lys Ala Lys Val Glu Glu Ala Leu His Ala Val Thr Asp Glu

225 230 235 240

Glu Lys Lys Gln Tyr Ile Ala Asp Phe Gly Pro Ala Cys Lys Lys Ile

245 250 255

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260 265 270

Ser Ser Leu Asp Thr His Leu Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gln Lys Asp

275 280 285

Glu Leu Leu Lys Met Lys Lys Asp Gly Lys Ala Lys Lys Glu Leu Glu

290 295 300

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Glu Ala Thr Glu His Leu Lys Gly Gly Cys Ala Glu Ile Leu Lys His

325 330 335

Val Val Gly Glu Glu Lys Ala Ala Glu Leu Lys Asn Leu Lys Asp Ser

340 345 350

Gly Ala Ser Lys Glu Glu Leu Lys Ala Lys Val Glu Glu Ala Leu His

355 360 365

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370 375 380

Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val His Thr Ser Arg Arg Arg Arg His

385 390 395 400

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405 410 415

Gln Glu Gln Lys Asp Glu Leu Leu Lys Met Lys Lys Asp Gly Lys Thr

420 425 430

Lys Lys Asp Leu Gln Ala Lys Ile Leu His Tyr Tyr Asp Glu Leu Glu

435 440 445

Gly Asp Ala Lys Lys Glu Ala Thr Glu His Leu Lys Asp Gly Cys Arg

450 455 460

Glu Ile Leu Lys His Val Val Gly Glu Glu Lys Glu Ala Glu Leu Lys

465 470 475 480

Lys Leu Lys Asp Ser Gly Ala Ser Lys Glu Glu Val Lys Ala Lys Val

485 490 495

Glu Glu Ala Leu His Ala Val Thr Asp Glu Glu Lys Lys Gln Tyr Ile

500 505 5l0

Ala Asp Phe Gly Pro Ala Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ala Ala His Thr

515 520 525

Ser Arg Arg Arg Arg His His Phe Thr Leu Glu Ser Ser Leu Asp Thr

530 535 540

His Leu Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gln Lys Asp Glu Leu Leu Lys Met

545 550 555 560

Lys Lys Asp Gly Lys Ala Lys Lys Glu Leu Glu Ala Lys Ile Leu His

565 570 575

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675 680 685

Glu Leu Leu Lys Met Lys Lys Asp Gly Lys Ala Lys Lys Glu Leu Glu

690 695 700

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705 710 715 720

Glu Ala Thr Glu His Leu Lys Gly Gly Cys Arg Glu Ile Leu Lys His

725 730 735

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Gly Ala Ser Lys Glu Glu Leu Lys Ala Lys Val Glu Glu Ala Leu His

755 760 765

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805 810 815

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885 890 895

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900 905 910

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915 920 925

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930 935 940

Leu Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gln Lys Asp Glu Leu Leu Lys Met Lys

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Lys Asp Gly Lys Ala Lys Lys Glu Leu Glu Ala Lys Ile Leu His Tyr

965 970 975

Tyr Asp Glu Leu Glu Gly Asp Ala Lys Lys Glu Ala Thr Glu His Leu

980 985 990

Lys Gly Gly Cys Arg Glu Ile Leu Lys His Val Val Gly Glu Glu Lys

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Ala Ala Glu Leu Lys Asn Leu Lys Asp Ser Gly Ala Ser Lys Glu

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Glu Leu Lys Ala Lys Val Glu Glu Ala Leu His Ala Val Thr Asp

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1040 1045 1050

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1070 1075 1080

Glu Gln Lys Asp Glu Leu Leu Lys Met Lys Lys Asp

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<210>7

<211>404

<212>PRT

<213>奥氏奥斯特他(氏)线虫(Ostertagia ostertagi)

<400>7

His Ser Leu Glu Asp Ala Met Gly Lys Tyr Leu Thr Trp Leu Thr Asp

l 5 10 15

Asp Gln Lys Glu Glu Val Lys Ser Leu Tyr Thr Asp Glu Gly Arg Gly

20 25 30

Ala Val Tyr Asp Lys Ile Met Glu Tyr Phe Asp Glu Ala Thr Gly Asp

35 40 45

Arg Lys Glu Lys Ala Ala Lys Glu Leu Lys Gly Ala Cys Lys His Tyr

50 55 60

Val Lys Asp Leu Ile Gly Glu Lys Asn Gly Glu Met Ile Lys Glu Met

65 70 75 80

Lys Glu Asn Gly Ala Ser Asn Asp Ala Ile Ala Thr Lys Val Glu Glu

85 90 95

Leu Ile Glu Ala Ile Ala Asp Asp Lys Lys Lys Ala Gln Ala Leu Arg

100 105 110

Ala Ser Ala Asn Cys Arg Lys Ile Tyr Gly Val Ala Arg Arg Phe Arg

115 120 125

Arg Asp His His Glu His Asn Leu Glu Glu Ala Met Glu Lys Tyr Leu

130 135 140

Thr Trp Leu Asn Asp Asp Gln Lys Glu Glu Val Lys Lys Leu Tyr Gly

145 150 155 160

Ala Gly Asp Lys Gln Ala Met Tyr Lys Lys Val Met Glu Ile Tyr Asp

165 170 175

Ser Val Ser Gly Asp Val Lys Glu Lys Ala Thr Val Glu Leu Lys Ala

180 185 190

Ala Cys Arg His Tyr Val Lys Asp Ser Ile Gly Glu Glu Asn Ala Glu

195 200 205

Lys Leu Lys Glu Met Lys Glu Ser Gly Ala Thr Pro Glu Ala Ile Ala

210 215 220

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Ala Gln Ala Glu Arg Ala Ala Val Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val

245 250 255

Ala Arg Arg Leu Lys Arg Glu His His Glu Hi s Asn Leu Glu Glu Ala

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Val Gln Leu Arg Ala Ala Cys Lys His Tyr Ile Lys Glu Tyr Ile Gly

325 330 335

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340 345 350

Asn Glu Ala Met Ser Ala Lys Ile Asp Glu Phe Ile Ala Ala Ile Pro

355 360 365

Glu Lys Glu Arg Lys Glu Lys Ala Glu Arg Val Ala Ala Ser Cys Lys

370 375 380

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Thr Arg Ser Thr

<210>8

<211>587

<212>PRT

<213>罗阿丝虫(Loa Loa)

<400>8

Asp His His Glu His Asn Leu Asp Glu Tyr Phe Arg Thr His Leu Ser

1 5 10 15

Trp Leu Thr Asp Ile Gln Lys Asp Glu Ile Arg Lys Met Lys Glu Glu

20 25 30

Gly Lys Pro Lys Ala Asp Met Gln Lys Lys Ile Phe Asp Tyr Tyr Glu

35 40 45

Ser Leu Thr Gly Asp Glu Lys Lys Glu Ala Ser Glu Lys Leu Arg Glu

50 55 60

Gly Cys Arg Ala Leu Leu Lys Gln Ile Val Gly Asp Glu Lys Met Ala

65 70 75 80

Glu Leu Lys Gln Met Lys Asp Ser Gly Asp Gly Tyr Glu Glu Leu Ile

85 90 95

Ala Lys Val Asp His Met Leu Glu His Val Thr Asp Glu Pro Lys Lys

100 105 110

Glu Lys Ile Thr Glu Tyr Gly Pro Ala Cys Arg Lys Ile Tyr Gly Asp

115 120 125

Arg His Lys Arg Asp His His Glu His Asn Leu Asp Glu Tyr Phe Arg

130 135 140

Thr His Leu Ser Trp Leu Thr Asp Ile Gln Lys Asp Glu Ile Arg Lys

145 150 155 160

Met Lys Glu Glu Gly Lys Pro Lys Ala Asp Met Gln Lys Lys Ile Phe

165 170 175

Asp Tyr Tyr Glu Ser Leu Thr Gly Asp Glu Lys Lys Glu Ala Ser Glu

180 185 190

Lys Leu Arg Glu Gly Cys Arg Ala Leu Leu Lys Gln Ile Val Gly Asp

195 200 205

Glu Lys Met Ala Glu Leu Lys Gln Met Lys Asp Ser Gly Val Gly Ile

210 215 220

Glu Glu Leu Ile Ala Lys Val Asp His Met Leu Glu His Val Thr Asp

225 230 235 240

Glu Pro Lys Lys Glu Lys Ile Gln Glu Tyr Gly Pro Ala Cys His Lys

245 250 255

Ile Tyr Gly Pro Val Met Arg Asn Lys Arg Asn Gln Ala Asn Asn Gly

260 265 270

Thr Lys His Cys Ser Ser Pro Tyr Leu Gln Trp Leu Thr Asp Glu Glu

275 280 285

Lys Gly Glu Ile Arg Lys Ile Ile Gly Gly Asn Lys Ser Arg Ala Asp

290 295 300

Ile Leu Lys Ala Ile Phe Phe Tyr Tyr Gln Ile Leu Pro Gly Lys Glu

305 310 315 320

Lys Lys Asn Ala Gly Glu Arg Leu Arg Leu Ser Cys Glu Glu Ile Val

325 330 335

Arg Ser Leu Val Tyr Glu Asn Arg Leu Ser Glu Leu Glu Ala Leu Glu

340 345 350

Asn Asp Ser Ser Thr Met Ser Glu Met Met Lys Met Leu Ser Ala Ala

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Asn Arg Ile Phe Asp Leu Arg Gln Leu Val Arg Arg Lys Arg Glu His

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Ser Val Glu Gln Arg Glu Glu Leu Arg Glu Met Lys Lys Asn Gly Lys

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Ser Arg Ala Asp Met Ile Ala Lys Met Phe His Tyr Tyr Glu Glu Leu

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Ala Lys Met Lys Asp Ser Gly Ala Asn Met Asn Asp Leu Lys Ala Lys

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Ile Lys Ile Tyr Gly Ser Gly Cys Met Arg Ile Phe Thr Arg Met Gly

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His Lys His Ser Leu Glu Glu His Phe Lys Thr Asp Leu Lys Trp Leu

530 535 540

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Ser Glu Ala Asp Ile Arg Glu Lys Val Leu His Phe Tyr Glu Ser Leu

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Asn Glu Glu Ala Lys Lys Glu Thr Ala Glu Phe

580 585

<210>9

<211>1557

<212>PRT

<213>胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparous)

<400>9

Met Lys Ser Thr Ser Phe Ile Thr Leu Leu Leu Leu Ser Tyr Phe Ile

1 5 10 15

Val Glu Ala His Ser Ser Ile Phe His Trp Asp Asp Glu Arg Leu Phe

20 25 30

Lys His Asp Asp Thr His Ser Trp Leu Thr Asp Val Gln Lys Ala Glu

35 40 45

Leu Glu Thr Leu Lys His Gln Pro Ile Gln Leu Arg Asp Lys Thr Leu

50 55 60

Glu Phe Tyr Asn Gln Leu Pro Thr Asn Glu Lys Ala Ile Trp Asp Lys

65 70 75 80

Phe Tyr Thr Lys Tyr Cys Val Val Trp Leu Lys Glu Val Ala Ser Asp

85 90 95

Glu Glu Ile Gly Lys Leu Lys Glu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Lys Glu

100 105 110

Ala Leu Leu Thr Ser Ile Tyr Ser Phe Lys Asp Arg Leu Asp Glu Val

115 120 125

Asp Gln Arg Lys Val Glu Leu Trp Lys Glu Thr Cys Asp Glu Tyr Val

130 135 140

Thr Lys Gly Leu Ser Arg Lys Arg Arg Asp Ser Asn Lys Asn Phe Glu

145 150 155 160

Glu Phe Ile Tyr Trp Met Thr Asp Glu Gln Lys Gln Ser Met Asn Asp

165 170 175

Met Lys Thr Ala Gly Lys Ser Phe Asn Glu Ile His Lys Glu Gly Arg

180 185 190

Lys Tyr Phe Lys Ala Leu Thr Ile Asp Lys Gln Ser Ser Leu Lys Glu

195 200 205

Gln Phe Lys Asp Lys Cys Lys Lys Tyr Phe Met Gln Ile Ala Asn Ser

210 215 220

Asp Glu Val Glu Lys Ile Lys Ser Leu Asn Asp Asp Glu Ile Arg His

225 230 235 240

Val Val Lys Asn Ala Val Ala Arg Leu Asn Gly Glu Asp Lys Glu Phe

245 250 255

Ala Val Lys Met Glu Thr Leu Cys Glu Asp Val Leu Ala Phe Lys Ala

260 265 270

Arg Lys Asn Asp Ile Asp Asp Lys Ile Asn Arg Arg Leu Ser Trp Met

275 280 285

Thr Asp Glu Gln Lys Gln Val Val Lys Gln Leu Tyr Ala Asp Gly Arg

290 295 300

Ser Gln Ala Asp Ile Arg Ala Lys Ile Phe Glu Phe Leu Ser Ser Ile

305 310 315 320

Asp Gly Pro Ala Gly Val Ala Ala Lys Ala Gln Ile Gln Lys Glu Cys

325 330 335

Tyr Lys Trp Met Glu Glu Val Ala Thr Ala Glu Glu Ile Ala Ala Leu

340 345 350

His Glu Leu His Glu Ile Asp His Asp Gly Cys Arg Arg Lys Val Arg

355 360 365

Glu Phe Ile Gly Arg Leu Pro Glu Asp Arg Lys Leu Glu Val Glu Lys

370 375 380

Asp Leu Pro Phe Cys Glu Lys Ile Trp Tyr Arg Asp His Gly Asp His

385 390 395 400

Asn Ser His Lys His Gly Ala His His His His Arg His Leu Ala Val

405 410 415

Arg Arg Arg Arg His Leu Tyr Ala Ile Glu Lys Phe Leu Asp Trp Leu

420 425 430

Lys Pro Glu Gln Lys His Glu Leu Glu Lys Ile Glu Asn Ser Gly Ala

435 440 445

His Phe Asp Asp Val Ile Ala Glu Val Lys Lys Phe Tyr Gly Leu Leu

450 455 460

Pro Glu Glu Lys Lys Ile Glu Leu Lys Ala Lys Phe Lys Ser Gln Cys

465 470 475 480

Tyr Asp Trp Val Lys Glu Val Ala Thr Ser Glu Glu Met Asn Asp Ile

485 490 495

Met Lys Met His Glu Ser Lys Asn His Ser Asp Leu Met Lys Arg Leu

500 505 510

Thr Glu Leu Glu Asn Arg Leu Thr Glu Asp Gln Lys His Thr Ile Glu

515 520 525

His Val Arg Glu Val Cys Leu Gly Leu Trp Glu Val Gln Asn Thr Asn

530 535 540

Lys Gln His Lys Gln Ser Leu Glu Glu Ala Met Asp Ala Tyr Leu Ser

545 550 555 560

Trp Met Thr Asp Glu Asp Lys Glu Lys Val Lys Ala Ile Tyr Glu Thr

565 570 575

Ser Asn Arg Gln Thr Phe Tyr Asp Glu Ile Leu Lys Ile Met Glu Ser

580 585 590

Ser Glu Asp Glu Val Lys Ala Lys Ala Thr Glu Lys Leu Glu Ala Ala

595 600 605

Cys Lys His Tyr Gly Thr Asn Ile Leu Gly Glu Glu Asn Val Asp Ile

610 615 620

Ile Arg Glu Met Lys Lys Asn Gly Ala Thr Phe Glu Glu Ile Ser Asn

625 630 635 640

Arg Val Asp Glu Leu Ile Glu Gly Ile Thr Asp Ser Asp Arg Lys Glu

645 650 655

Lys Ala Tyr Arg Met Ser Lys Leu Cys Lys Lys Ile Tyr Ser Leu Gly

660 665 670

His Ser Lys Gln Leu Gln Gln Tyr Asp Phe Glu Asn Val Leu Gln Lys

675 680 685

Tyr Leu Thr Trp Leu Asp Asp Ser Gln Lys Asn Glu Leu Arg Thr Met

690 695 700

Ser Asp Asn Lys Glu Lys Ile Tyr Lys Lys Ile Ile Asp Tyr Phe Asp

705 710 7l5 720

Gly Thr Ile Gly Glu Val Lys Glu Lys Ala Val Glu Glu Leu Gln Leu

725 730 735

Ala Cys Asn His Tyr Ile Lys Ser Ile Val Gly Glu Glu Lys Ala Met

740 745 750

Glu Ile Lys Gln Leu Lys Glu Glu Gly Lys Ser Ser Glu Glu Ile Ala

755 760 765

Lys Lys Val Glu Asp Val Ile Asn Gln Ile Ser Asp Glu Ser Ile Arg

770 775 780

Ser Arg Ala Asp Glu Ala Leu Leu Val Cys Lys Arg Ile Phe Gly Ile

785 790 795 800

Val Lys Arg Leu Arg Arg Asp Asn Ser Glu Ile His Ser Leu Glu Glu

805 810 815

Ala Met Glu Arg Tyr Leu Thr Trp Leu Ser Asp Asp Gln Lys Ile Val

820 825 830

Ile Lys Ser Ile Tyr Asp Val Asn Asp Arg Lys Val Leu Tyr Glu Lys

835 840 845

Ile Met Glu Phe Phe Asp Asp Ala Ile Gly Glu Thr Lys Gln Lys Ala

850 855 860

Ala Lys Glu Leu Lys Asp Ala Cys Lys His Tyr Val Lys Asp Leu Ile

865 870 875 880

Gly Glu Glu Asn Gly Asn Leu Leu Arg Glu Met Lys Glu Asn Gly Ala

885 890 895

Ser Asn Glu Ala Ile Ala Thr Lys Val Glu Glu Met Ile Glu Ala Ile

900 905 910

Thr Asp Glu Thr Lys Arg Ala Gln Ala Met Arg Ala Ser Thr Ser Cys

915 920 925

Arg Lys Val Tyr Gly Val Val Gln Arg Phe Arg Arg Asp His His His

930 935 940

Glu His Asn Leu Asp Glu Ala Leu Glu Lys His Phe Thr Trp Leu Asn

945 950 955 960

Glu Glu Gln Lys Ser Gln Leu Lys Thr Ile Tyr Glu Ser Glu Asp Arg

965 970 975

Glu Ala Leu His Lys Lys Val Trp Glu Phe Phe Glu Ala Gly Ala Gly

980 985 990

Leu Arg Ala Ser Asn Ala Ser Lys Lys Ile Tyr Gly Val Ala Lys Arg

995 1000 1005

Phe Arg Arg Asp His His His Glu His Asn Leu Asp Glu Ala Leu

1010 1015 1020

Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Leu Asn Glu Glu Gln Lys Ser Gln Met

1025 1030 1035

Lys Thr Ile Tyr Glu Ser Gly Asp Arg Glu Ala Leu Tyr Lys Lys

1040 1045 1050

Val Leu Glu Phe Phe Glu Ala Ala Thr Gly Glu Val Lys Glu Lys

1055 1060 1065

Ala Ala Val Glu Leu Lys Ser Ala Cys Arg His Tyr Ile Lys Asp

1070 1075 1080

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Ser Gly Val Ser Thr Glu Glu Ile Ser Lys Lys Val Asp Glu Phe

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Ile Ala Met Ile Thr Asp Asp Glu Lys Lys Ala Lys Ala Leu Arg

1115 1120 1125

Ala Ser Ser Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val Ala Lys Arg Phe

1130 1135 1140

Arg Arg Asp His His His Glu His Asn Leu Glu Glu Ala Leu Glu

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Lys Tyr Leu Thr Trp Leu Asn Glu Glu Gln Lys Ser Gln Met Lys

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Gly Val Ser Thr Glu Glu Ile Ser Lys Lys Val Asp Glu Phe Ile

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1250 1255 1260

Ser Asn Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val Ala Lys Arg Leu Arg

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Arg Asp His His His Glu His Asn Leu Glu Glu Ala Met Gly Lys

1280 1285 1290

Tyr Leu Ser Trp Met Ser Asp Glu Gln Gln Ala Gln Val Lys Lys

1295 1300 1305

Ile Tyr Gly Thr Gly Asp Arg Leu Ala Thr Tyr Asn Lys Val Met

1310 1315 1320

Glu Leu Phe Glu Ser Val Pro Ser Asp Glu Lys Glu Lys Ala Thr

1325 1330 1335

Ser Gln Leu Lys Ala Ala Cys Arg His Tyr Ile Lys Asp Phe Ile

1340 1345 1350

Gly Lys Asp Asn Leu Ala Val Ile Lys Glu Met Lys Glu Ser Gly

1355 1360 1365

Ala Thr Asn Glu Ala Ile Gly Glu Lys Ile Asp Glu Phe Ile Ala

1370 1375 1380

Gly Leu Asp Asp Glu Gln Lys Lys Ala Gln Ala Gln Arg Ala Ala

1385 1390 1395

Ser Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val Lys Ser Arg Lys Arg Arg

1400 1405 1410

Glu His Tyr Glu Ile Asp Val Asp Glu Ala Ile Ser Lys Tyr Leu

1415 1420 1425

Thr Trp Leu Asn Glu Glu Gln Lys Ala Glu Ile Lys Gln Leu Lys

1430 1435 1440

Glu Lys Asp Glu Lys Gln Thr Ile Gly Lys Lys Ile Met Glu Phe

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Phe Glu Leu Thr Ser Gly Asp Asp Lys Glu Lys Ala Arg Glu Gln

1460 1465 1470

Leu Lys Ala Ala Cys Lys His Tyr Val Lys Met Tyr Val Gly Glu

1475 1480 1485

Glu Lys Ala Ala Glu Leu Lys Lys Leu Lys Asp Ser Gly Ile Ser

1490 1495 1500

Leu Glu Glu Met Ser Lys Lys Val Thr Glu Thr Ile Glu Thr Ile

1505 1510 1515

Glu Asp Glu Ala Val Arg Ala Lys Ala Arg Arg Ile His Ser Tyr

1520 1525 1530

Cys Gln Arg Ile Phe Gly Ile Thr Lys Ala Arg Arg His Leu Ala

1535 1540 1545

Met Lys His His Arg Phe Tyr Asp Asp

1550 1555

<210>10

<211>133

<212>PRT

<213>Ochotona princeps

<400>10

Asn His His Asn Leu Glu Ser Tyr Phe Arg Thr His Leu Ser Trp Leu

1 5 10 15

Thr Asp Ala Gln Lys Asp Glu Ile Lys Lys Met Lys Glu Glu Gly Asn

20 25 30

Arg Lys Met Asp Ile Gln Lys Lys Ile Phe Asp Tyr Phe Glu Ser Leu

35 40 45

Thr Gly Asp Lys Lys Lys Lys Ala Ala Glu Glu Leu Gln Glu Gly Cys

50 55 60

Arg Met Ala Met Arg Glu Ile Val Gly Glu Glu Lys Trp Thr Val Leu

65 70 75 80

Arg Pro Met Lys Asp Ser Gly Pro Thr Pro Lys Glu Leu Ser Met Lys

85 90 95

Val Glu Glu Met Phe Lys Asp Val Phe Asp Lys Asp Lys Lys Val Lys

100 105 110

Ile Asp Glu Tyr Ala Pro Val Cys Arg Lys Ile Leu Pro Val Ile His

115 120 125

Glu Arg Arg Lys Arg

130

<210>11

<211>235

<212>PRT

<213>班氏丝虫(Wuchereria bancrofti)

<220>

<221>MISC_FEATURE

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<400>11

Ile Tyr Glu Asp Arg Tyr Lys Arg Asp Asn His Glu His Ser Leu Asp

1 5 10 15

Asp Tyr Phe Arg Thr His Leu Ser Trp Leu Thr Asp Ala Gln Lys Asp

20 25 30

Glu Ile Arg Lys Met Lys Glu Glu Gly Lys Pro Lys Ile Asp Met Gln

35 40 45

Lys Lys Ile Phe Asp Tyr Tyr Glu Asn Leu Thr Gly Asp Gly Lys Lys

50 55 60

Glu Ala Gly Glu Lys Leu Arg Gly Gly Cys Arg Glu Leu Leu Arg Gln

65 70 75 80

Ile Val Gly Asp Glu Lys Met Ala Glu Leu Lys Gln Met Lys Glu Ser

85 90 95

Gly Leu Gly Gln Glu Glu Leu Ile Ala Lys Val Asp Glu Met Leu Gly

100 105 110

His Ile Thr Asp Glu Ala Lys Lys Gln Lys Ile His Glu Tyr Gly Pro

115 120 125

Ser Cys Arg Lys I1e Tyr Glu Asp Arg Phe Leu Arg Asp Asn His Glu

130 135 140

His Xaa Leu Asp Asp Tyr Phe Arg Thr His Leu Ser Trp Leu Thr Asp

145 150 155 160

Ala Gln Ile Asp Asp Ile Xaa Lys Met Lys Glu Glu Gly Ser Xaa Xaa

165 170 175

Asn Arg Tyr Xaa Arg Lys Arg Ser Leu Ile Thr Thr Thr Xaa Xaa Pro

180 185 190

Val Thr Glu Xaa Xaa Xaa Pro Val Xaa Asn Phe Xaa Gly Arg Xaa Pro

195 200 205

Leu Asn Xaa Xaa Xaa Lys Leu Phe Gly Asp Xaa Xaa Met Ala Glu Phe

210 215 220

Xaa Pro Asn Xaa Xaa Ile Xaa Ile Pro Val Arg

225 230 235

<210>12

<211>132

<212>PRT

<213>马来(布鲁格)丝虫(Brugia malayi)

<400>12

Glu Gly Lys Gln Lys Met Asp Met Gln Lys Lys Ile Leu Asp Tyr Tyr

1 5 10 15

Glu Asn Leu Thr Gly Asp Gly Lys Lys Glu Ala Gly Glu Lys Leu Arg

20 25 30

Gly Gly Cys Arg Glu Leu Leu Arg Gln Ile Val Gly Asp Glu Lys Met

35 40 45

Ala Glu Leu Lys Gln Met Lys Glu Ser Gly Leu Gly Gln Glu Glu Leu

50 55 60

Arg Ala Lys Val Asp Glu Met Leu Glu His Val Thr Asp Glu Ala Lys

65 70 75 80

Lys Gln Lys Ile His Glu Tyr Gly Pro Ala Cys Arg Lys Ile Tyr Glu

85 90 95

Asp Arg His Lys Arg Asp Asn His Glu His Ser Leu Asp Asp Tyr Phe

100 105 110

Arg Thr His Leu Ser Trp Leu Thr Asp Ala Gln Lys Asp Glu Ile Arg

115 120 125

Lys Met Lys Glu

130

<210>13

<211>133

<212>PRT

<213>鹿鬃丝虫(Setaria cervi)

<400>13

Asp Glu His Thr Leu Glu Ser Tyr Phe Gln Thr His Leu Ser Trp Leu

1 5 10 15

Thr Asp Ile Gln Lys Asp Glu Ile Arg Lys Met Lys Glu Glu Gly Lys

20 25 30

Ser Lys Ala Glu Ile Gln Lys Thr Val Phe His Tyr Tyr Asp Gly Leu

35 40 45

Thr Gly Asp Lys Lys Lys Glu Ala Val Glu Lys Leu Arg Gly Gly Cys

50 55 60

Asn Glu Leu Leu Lys Gln Ile Val Gly Glu Glu Lys Val Ala Glu Leu

65 70 75 80

Lys Arg Met Lys Glu Ser Gly Met Asp Phe Glu Gln Ile Lys Ala Lys

85 90 95

Val Glu Ser Ile Leu Asp His Val Thr Asp Glu Thr Gln Lys Gln Lys

100 105 110

Val Gln Glu Tyr Gly Ala Ala Cys Arg Lys Val Tyr Ala Glu Thr Asp

115 120 125

Ser Arg Gln Lys Arg

130

<210>14

<211>352

<212>PRT

<213>彭氏(布鲁格)丝虫

<400>14

Arg Leu Leu Ser Phe Arg His Arg Leu Asp Phe Arg Ser Ser Gln Gly

1 5 10 15

Phe Leu Arg Gln Ile Val Gly Asp Glu Lys Met Ala Glu Leu Lys Gln

20 25 30

Met Lys Glu Ser Gly Leu Gly Gln Glu Glu Leu Arg Ala Lys Val Asp

35 40 45

Glu Met Leu Glu His Val Thr Asp Glu Ala Lys Lys Gln Lys Ile His

50 55 60

Glu Tyr Gly Pro Ala Cys Arg Lys Ile Tyr Glu Asp Arg His Lys Arg

65 70 75 80

Asp Asn His Glu His Ser Leu Asp Asp Tyr Phe Arg Thr His Leu Ser

85 90 95

Trp Leu Thr Asp Ala Gln Lys Asp Glu Ile Arg Lys Met Lys Glu Glu

100 105 110

Gly Lys Gln Lys Met Asp Met Gln Lys Lys Ile Leu Asp Tyr Tyr Glu

115 120 125

Asn Leu Thr Gly Asp Gly Lys Lys Glu Ala Gly Glu Lys Leu Arg Gly

130 135 140

Gly Cys Arg Glu Leu Leu Arg Gln Ile Val Gly Asp Glu Lys Met Ala

145 150 155 160

Glu Leu Lys Gln Met Lys Glu Ser Gly Leu Gly Gln Glu Glu Leu Arg

165 170 175

Ala Lys Val Asp Glu Met Leu Glu His Val Thr Asp Glu Ala Lys Lys

180 185 190

Gln Lys Ile His Glu Tyr Gly Pro Ala Cys Arg Lys Ile Tyr Glu Asp

195 200 205

Arg His Lys Arg Asp Asn His Glu His Ser Leu Asp Asp Tyr Phe Arg

210 215 220

Thr His Leu Ser Trp Leu Thr Asp Ala Gln Lys Asp Glu Ile Arg Lys

225 230 235 240

Met Lys Glu Glu Gly Lys Gln Lys Met Asp Met Gln Lys Lys Ile Leu

245 250 255

Asp Tyr Tyr Glu Asn Leu Thr Gly Asp Gly Lys Lys Glu Ala Gly Glu

260 265 270

Lys Leu Arg Gly Gly Cys Arg Glu Leu Leu Arg Gln Ile Val Gly Asp

275 280 285

Glu Lys Met Ala Glu Leu Lys Gln Met Lys Glu Ser Gly Leu Gly Gln

290 295 300

Glu Glu Leu Arg Ala Lys Val Asp Glu Met Leu Glu His Val Thr Asp

305 310 315 320

Glu Ala Lys Lys Gln Lys Ile His Glu Tyr Gly Pro Ala Cys Arg Lys

325 330 335

Ile Tyr Glu Asp Arg His Lys Arg Asp Asn His Glu His Ser Leu Gly

340 345 350

<210>15

<211>136

<212>PRT

<213>棉鼠丝虫(Litomosoides carinii)

<400>15

Tyr His His Glu His Ser Leu Glu Glu Tyr Phe Gln Thr His Leu Ser

l 5 10 15

Trp Leu Thr Asp Ala Glu Lys Asp Glu Ile Arg Lys Met Lys Gln Glu

20 25 30

Gly Lys Pro Lys Ala Glu Ile Gln Gln Lys Ile Phe Gly Phe Thr Tyr

35 40 45

Tyr Glu Asn Met Thr Gly Asp Ala Lys Lys Glu Ala Gly Glu Lys Leu

50 55 60

Arg Arg Gly Cys Arg Gln Leu Leu Lys Gln Ile Val Gly Glu Glu Lys

65 70 75 80

Met Ser Glu Leu Lys Gln Met Lys Asp Ser Gly Ala Asp Leu Lys Thr

85 90 95

Leu Ala Ala Lys Val Asp Glu Met Leu Glu Phe Thr His Val Thr Asp

100 105 110

Glu Ala Lys Arg Lys Thr Ile Gln Glu Tyr Gly Ser Ala Cys Arg Lys

115 120 125

Ile Tyr Glu Glu Arg His Lys Arg

130 135

<210>16

<211>267

<212>PRT

<213>(人)蛔虫(Ascaris lumbricoides)

<400>16

His Thr Met Glu His Tyr Leu Lys Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Thr Glu

1 5 10 15

Glu Gln Lys Glu Lys Leu Lys Glu Met Lys Glu Ala Gly Lys Thr Lys

20 25 30

Ala Glu Ile Gln His Glu Val Met His Tyr Tyr Asp Gln Leu His Gly

35 40 45

Glu Glu Lys Gln Gln Ala Thr Glu Lys Leu Lys Val Gly Cys Lys Met

50 55 60

Leu Leu Lys Gly Ile Ile Gly Glu Glu Lys Val Val Glu Leu Arg Asn

65 70 75 80

Met Lys Glu Ala Gly Ala Asp Ile Gln Glu Leu Gln Gln Lys Val Glu

85 90 95

Lys Met Leu Ser Glu Val Thr Asp Glu Lys Gln Lys Glu Lys Val His

100 105 110

Glu Tyr Gly Pro Ala Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ala Thr Thr Leu Gln

115 120 125

His His Arg Arg Arg Arg His His Phe Thr Leu Glu Ser Ser Leu Asp

130 135 140

Thr His Leu Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gln Lys Asp Glu Leu Leu Lys

145 150 155 160

Met Lys Lys Asp Gly Lys Thr Lys Lys Glu Leu Glu Ala Lys Ile Leu

165 170 175

His Tyr Tyr Asp Glu Leu Glu Gly Asp Ala Lys Lys Glu Ala Thr Glu

180 185 190

Gln Leu Lys Gly Gly Cys Arg Glu Ile Leu Lys His Val Val Gly Glu

195 200 205

Glu Lys Ala Ala Glu Leu Lys Asn Leu Lys Asp Ser Gly Ala Ser Lys

210 215 220

Glu Glu Leu Lys Ala Lys Val Glu Glu Ala Leu His Ala Val Thr Asp

225 230 235 240

Glu Glu Lys Lys Gln Tyr Ile Ala Asp Phe Gly Pro Ala Cys Lys Lys

245 250 255

Ile Tyr Gly Val His Thr Ser Arg Arg Arg Arg

260 265

<210>17

<211>131

<212>PRT

<213>棘唇线虫属(Acanthocheilonema viteae)

<400>17

Glu His Ser Pro Pro Arg Tyr Phe Arg Pro His Leu Ser Trp Leu Thr

1 5 10 15

Asp Ala Gln Lys Asp Glu Val Leu Lys Met Glu Val Glu Asn Lys Ala

20 25 30

Arg Ala Asp Ile Gln Gly Lys Ile Leu His Phe Tyr Glu Asp Leu Asn

35 40 45

Glu Glu Ala Lys Lys Glu Ala Ala Glu Phe Leu Asn Gly Ala Cys Tyr

50 55 60

Asp Ile Thr Val His Val Phe Gly Asp Glu Lys Ala Glu Glu Leu Lys

65 70 75 80

Lys Val Arg Glu Ser Thr Gly Val Ser Asp Glu Ile Arg Arg Lys Met

85 90 95

Asp Gly Met Ile Asp Glu Ile Glu Asp Glu Asp Gln Lys Thr Lys Ala

100 105 110

Gln Glu Tyr Gly Pro Ile Cys Gln Asn Ile Phe Leu His Tyr Gln Arg

115 120 125

Lys His Arg

130

<210>18

<211>1557

<212>PRT

<213>胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparous)

<400>18

Met Lys Ser Thr Ser Phe Ile Thr Leu Leu Leu Leu Ser Tyr Phe Ile

1 5 10 15

Val Glu Ala His Ser Ser Ile Phe His Trp Asp Asp Glu Arg Leu Phe

20 25 30

Lys His Asp Asp Thr His Ser Trp Leu Thr Asp Val Gln Lys Ala Glu

35 40 45

Leu Glu Thr Leu Lys His Gln Pro Ile Gln Leu Arg Asp Lys Thr Leu

50 55 60

Glu Phe Tyr Asn Gln Leu Pro Thr Asn Glu Lys Ala Ile Trp Asp Lys

65 70 75 80

Phe Tyr Thr Lys Tyr Cys Val Val Trp Leu Lys Glu Val Ala Ser Asp

85 90 95

Glu Glu Ile Gly Lys Leu Lys Glu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Lys Glu

100 105 l10

Ala Leu Leu Thr Ser Ile Tyr Ser Phe Lys Asp Arg Leu Asp Glu Val

115 120 125

Asp Gln Arg Lys Val G1u Leu Trp Lys Glu Thr Cys Asp Glu Tyr Val

130 135 140

Thr Lys Gly Leu Ser Arg Lys Arg Arg Asp Ser Asn Lys Asn Phe Glu

145 150 155 160

Glu Phe Ile Tyr Trp Met Thr Asp Glu Gln Lys Gln Ser Met Asn Asp

165 170 175

Met Lys Thr Ala Gly Lys Ser Phe Asn Glu I1e His Lys Glu Gly Arg

180 185 190

Lys Tyr Phe Lys Ala Leu Thr Ile Asp Lys G1n Ser Ser Leu Lys Glu

195 200 205

Gln Phe Lys Asp Lys Cys Lys Lys Tyr Phe Met Gln Ile Ala Asn Ser

210 215 220

Asp Glu Val Glu Lys Ile Lys Ser Leu Asn Asp Asp Glu Ile Arg His

225 230 235 240

Val Val Lys Asn Ala Val Ala Arg Leu Asn Gly Glu Asp Lys Glu Phe

245 250 255

Ala Val Lys Met Glu Thr Leu Cys Glu Asp Val Leu Ala Phe Lys Ala

260 265 270

Arg Lys Asn Asp Ile Asp Asp Lys Ile Asn Arg Arg Leu Ser Trp Met

275 280 285

Thr Asp Glu Gln Lys Gln Val Val Lys Gln Leu Tyr Ala Asp Gly Arg

290 295 300

Ser Gln Ala Asp Ile Arg Ala Lys Ile Phe Glu Phe Leu Ser Ser Ile

305 310 315 320

Asp Gly Pro Ala Gly Val Ala Ala Lys Ala Gln Ile Gln Lys Glu Cys

325 330 335

Tyr Lys Trp Met Glu Glu Val Ala Thr Ala Glu Glu Ile Ala Ala Leu

340 345 350

His Glu Leu His Glu Ile Asp His Asp Gly Cys Arg Arg Lys Val Arg

355 360 365

Glu Phe Ile Gly Arg Leu Pro Glu Asp Arg Lys Leu Glu Val Glu Lys

370 375 380

Asp Leu Pro Phe Cys Glu Lys Ile Trp Tyr Arg Asp His Gly Asp His

385 390 395 400

Asn Ser His Lys His Gly Ala His His His His Arg His Leu Ala Val

405 410 415

Arg Arg Arg Arg His Leu Tyr Ala Ile Glu Lys Phe Leu Asp Trp Leu

420 425 430

Lys Pro Glu Gln Lys His Glu Leu Glu Lys Ile Glu Asn Ser Gly Ala

435 440 445

His Phe Asp Asp Val Ile Ala Glu Val Lys Lys Phe Tyr Gly Leu Leu

450 455 460

Pro Glu Glu Lys Lys Ile Glu Leu Lys Ala Lys Phe Lys Ser Gln Cys

465 470 475 480

Tyr Asp Trp Val Lys Glu Val Ala Thr Ser Glu Glu Met Asn Asp Ile

485 490 495

Met Lys Met His Glu Ser Lys Asn His Ser Asp Leu Met Lys Arg Leu

500 505 510

Thr Glu Leu Glu Asn Arg Leu Thr Glu Asp Gln Lys His Thr Ile Glu

515 520 525

His Val Arg Glu Val Cys Leu Gly Leu Trp Glu Val Gln Asn Thr Asn

530 535 540

Lys Gln His Lys Gln Ser Leu Glu Glu Ala Met Asp Ala Tyr Leu Ser

545 550 555 560

Trp Met Thr Asp Glu Asp Lys Glu Lys Val Lys Ala Ile Tyr Glu Thr

565 570 575

Ser Asn Arg Gln Thr Phe Tyr Asp Glu Ile Leu Lys Ile Met Glu Ser

580 585 590

Ser Glu Asp Glu Val Lys Ala Lys Ala Thr Glu Lys Leu Glu Ala Ala

595 600 605

Cys Lys His Tyr Gly Thr Asn Ile Leu Gly Glu Glu Asn Val Asp Ile

610 615 620

Ile Arg Glu Met Lys Lys Asn Gly Ala Thr Phe Glu Glu Ile Ser Asn

625 630 635 640

Arg Val Asp Glu Leu Ile Glu Gly Ile Thr Asp Ser Asp Arg Lys Glu

645 650 655

Lys Ala Tyr Arg Met Ser Lys Leu Cys Lys Lys Ile Tyr Ser Leu Gly

660 665 670

His Ser Lys Gln Leu Gln Gln Tyr Asp Phe Glu Asn Val Leu Gln Lys

675 680 685

Tyr Leu Thr Trp Leu Asp Asp Ser Gln Lys Asn Glu Leu Arg Thr Met

690 695 700

Ser Asp Asn Lys Glu Lys Ile Tyr Lys Lys Ile Ile Asp Tyr Phe Asp

705 710 715 720

Gly Thr Ile Gly Glu Val Lys Glu Lys Ala Val Glu Glu Leu Gln Leu

725 730 735

Ala Cys Asn His Tyr Ile Lys Ser Ile Val Gly Glu Glu Lys Ala Met

740 745 750

Glu Ile Lys Gln Leu Lys Glu Glu Gly Lys Ser Ser Glu Glu Ile Ala

755 760 765

Lys Lys Val Glu Asp Val Ile Asn Gln Ile Ser Asp Glu Ser Ile Arg

770 775 780

Ser Arg Ala Asp Glu Ala Leu Leu Val Cys Lys Arg Ile Phe Gly Ile

785 790 795 800

Val Lys Arg Leu Arg Arg Asp Asn Ser Glu Ile His Ser Leu Glu Glu

805 810 815

Ala Met Glu Arg Tyr Leu Thr Trp Leu Ser Asp Asp Gln Lys Ile Val

820 825 830

Ile Lys Ser Ile Tyr Asp Val Asn Asp Arg Lys Val Leu Tyr Glu Lys

835 840 845

Ile Met Glu Phe Phe Asp Asp Ala Ile Gly Glu Thr Lys Gln Lys Ala

850 855 860

Ala Lys Glu Leu Lys Asp Ala Cys Lys His Tyr Val Lys Asp Leu Ile

865 870 875 880

Gly Glu Glu Asn Gly Asn Leu Leu Arg Glu Met Lys Glu Asn Gly Ala

885 890 895

Ser Asn Glu Ala Ile Ala Thr Lys Val Glu Glu Met Ile Glu Ala Ile

900 905 910

Thr Asp Glu Thr Lys Arg Ala Gln Ala Met Arg Ala Ser Thr Ser Cys

915 920 925

Arg Lys Val Tyr Gly Val Val Gln Arg Phe Arg Arg Asp His His His

930 935 940

Glu His Asn Leu Asp Glu Ala Leu Glu Lys His Phe Thr Trp Leu Asn

945 950 955 960

Glu Glu Gln Lys Ser Gln Leu Lys Thr Ile Tyr Glu Ser Glu Asp Arg

965 970 975

Glu Ala Leu His Lys Lys Val Trp Glu Phe Phe Glu Ala Gly Ala Gly

980 985 990

Leu Arg Ala Ser Asn Ala Ser Lys Lys Ile Tyr Gly Val Ala Lys Arg

995 1000 1005

Phe Arg Arg Asp His His His Glu His Asn Leu Asp Glu Ala Leu

1010 1015 1020

Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Leu Asn Glu Glu Gln Lys Ser Gln Met

1025 1030 1035

Lys Thr Ile Tyr Glu Ser Gly Asp Arg Glu Ala Leu Tyr Lys Lys

1040 1045 1050

Val Leu Glu Phe Phe Glu Ala Ala Thr Gly Glu Val Lys Glu Lys

1055 1060 1065

Ala Ala Val Glu Leu Lys Ser Ala Cys Arg His Tyr Ile Lys Asp

1070 1075 1080

Tyr Ile Gly Asp Glu Lys Ala Glu Lys Ile Lys Glu Met Lys Glu

1085 1090 1095

Ser Gly Val Ser Thr Glu Glu Ile Ser Lys Lys Val Asp Glu Phe

1100 1105 1110

Ile Ala Met Ile Thr Asp Asp Glu Lys Lys Ala Lys Ala Leu Arg

1115 1120 1125

Ala Ser Ser Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val Ala Lys Arg Phe

1130 1135 1140

Arg Arg Asp His His His Glu His Asn Leu Glu Glu Ala Leu Glu

1145 1150 1155

Lys Tyr Leu Thr Trp Leu Asn Glu Glu Gln Lys Ser Gln Met Lys

1160 1165 1170

Thr Ile Tyr Glu Ser Gly Asp Arg Glu Ala Leu Tyr Lys Lys Val

1175 1180 1185

Leu Glu Phe Phe Glu Ala Ala Thr Gly Glu Val Lys Glu Lys Ala

1190 1195 1200

Ala Val Glu Leu Lys Ser Ala Cys Arg His Tyr Ile Lys Asp Tyr

1205 1210 1215

Ile Gly Asp Glu Lys Ala Glu Lys Ile Lys Glu Met Lys Glu Ser

1220 1225 1230

Gly Val Ser Thr Glu Glu Ile Ser Lys Lys Val Asp Glu Phe Ile

1235 1240 1245

Ala Met Ile Thr Asp Asp Glu Lys Lys Ala Lys Ala Leu Arg Ala

1250 1255 1260

Ser Asn Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val Ala Lys Arg Leu Arg

1265 1270 1275

Arg Asp His His His Glu His Asn Leu Glu Glu Ala Met Gly Lys

1280 1285 1290

Tyr Leu Ser Trp Met Ser Asp Glu Gln Gln Ala Gln Val Lys Lys

1295 1300 1305

Ile Tyr Gly Thr Gly Asp Arg Leu Ala Thr Tyr Asn Lys Val Met

1310 1315 1320

Glu Leu Phe Glu Ser Val Pro Ser Asp Glu Lys Glu Lys Ala Thr

1325 1330 1335

Ser Gln Leu Lys Ala Ala Cys Arg His Tyr Ile Lys Asp Phe Ile

1340 1345 1350

Gly Lys Asp Asn Leu Ala Val Ile Lys Glu Met Lys Glu Ser Gly

1355 1360 1365

Ala Thr Asn Glu Ala Ile Gly Glu Lys Ile Asp Glu Phe Ile Ala

1370 1375 1380

Gly Leu Asp Asp Glu Gln Lys Lys Ala Gln Ala Gln Arg Ala Ala

1385 1390 1395

Ser Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val Lys Ser Arg Lys Arg Arg

1400 1405 1410

Glu His Tyr Glu Ile Asp Val Asp Glu Ala Ile Ser Lys Tyr Leu

1415 1420 1425

Thr Trp Leu Asn Glu Glu Gln Lys Ala Glu Ile Lys Gln Leu Lys

1430 1435 1440

Glu Lys Asp Glu Lys Gln Thr Ile Gly Lys Lys Ile Met Glu Phe

1445 1450 1455

Phe Glu Leu Thr Ser Gly Asp Asp Lys Glu Lys Ala Arg Glu Gln

1460 1465 1470

Leu Lys Ala Ala Cys Lys His Tyr Val Lys Met Tyr Val Gly Glu

1475 1480 1485

Glu Lys Ala Ala Glu Leu Lys Lys Leu Lys Asp Ser Gly Ile Ser

1490 1495 1500

Leu Glu Glu Met Ser Lys Lys Val Thr Glu Thr Ile Glu Thr Ile

1505 1510 1515

Glu Asp Glu Ala Val Arg Ala Lys Ala Arg Arg Ile His Ser Tyr

1520 1525 1530

Cys Gln Arg Ile Phe Gly Ile Thr Lys Ala Arg Arg His Leu Ala

1535 1540 1545

Met Lys His His Arg Phe Tyr Asp Asp

1550 1555

<210>19

<211>404

<212>PRT

<213>奥氏奥斯特他(氏)线虫

<400>19

His Ser Leu Glu Asp Ala Met Gly Lys Tyr Leu Thr Trp Leu Thr Asp

1 5 10 15

Asp Gln Lys Glu Glu Val Lys Ser Leu Tyr Thr Asp Glu Gly Arg Gly

20 25 30

Ala Val Tyr Asp Lys Ile Met Glu Tyr Phe Asp Glu Ala Thr Gly Asp

35 40 45

Arg Lys Glu Lys Ala Ala Lys Glu Leu Lys Gly Ala Cys Lys His Tyr

50 55 60

Val Lys Asp Leu Ile Gly Glu Lys Asn Gly Glu Met Ile Lys Glu Met

65 70 75 80

Lys Glu Asn Gly Ala Ser Asn Asp Ala Ile Ala Thr Lys Val Glu Glu

85 90 95

Leu Ile Glu Ala Ile Ala Asp Asp Lys Lys Lys Ala Gln Ala Leu Arg

100 105 110

Ala Ser Ala Asn Cys Arg Lys Ile Tyr Gly Val Ala Arg Arg Phe Arg

115 120 125

Arg Asp His His Glu His Asn Leu Glu Glu Ala Met Glu Lys Tyr Leu

130 135 140

Thr Trp Leu Asn Asp Asp Gln Lys Glu Glu Val Lys Lys Leu Tyr Gly

145 150 155 160

Ala Gly Asp Lys Gln Ala Met Tyr Lys Lys Val Met Glu Ile Tyr Asp

165 170 175

Ser Val Ser Gly Asp Val Lys Glu Lys Ala Thr Val Glu Leu Lys Ala

180 185 190

Ala Cys Arg His Tyr Val Lys Asp Ser Ile Gly Glu Glu Asn Ala Glu

195 200 205

Lys Leu Lys Glu Met Lys Glu Ser Gly Ala Thr Pro Glu Ala Ile Ala

210 215 220

Ala Lys Val Glu Glu Phe Ile Ala Ala Ile Thr Asp Glu Lys Lys Lys

225 230 235 240

Ala Gln Ala Glu Arg Ala Ala Val Ala Cys Lys Lys Ile Tyr Gly Val

245 250 255

Ala Arg Arg Leu Lys Arg Glu His His Glu His Asn Leu Glu Glu Ala

260 265 270

Met Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Leu Asn Asp Glu Gln Lys Glu Glu Val

275 280 285

Lys Lys Ile Tyr Gly Thr Gly Asp Arg Ile Ala Val Glu Thr Lys Val

290 295 300

Leu Gln Met Phe Glu Asn Ala Ser Gly Asp Val Lys Glu Lys Ala Ser

305 310 315 320

Val Gln Leu Arg Ala Ala Cys Lys His Tyr Ile Lys Glu Tyr Ile Gly

325 330 335

Asp Glu Asn Val Ala Lys Ile Lys Glu Met Lys Asp Ser Gly Ala Ser

340 345 350

Asn Glu Ala Met Ser Ala Lys Ile Asp Glu Phe Ile Ala Ala Ile Pro

355 360 365

Glu Lys Glu Arg Lys Glu Lys Ala Glu Arg Val Ala Ala Ser Cys Lys

370 375 380

Lys Val Tyr Gly Val Lys Ser Arg Met Arg Arg Tyr Pro Ala Arg Ser

385 390 395 400

Thr Arg Ser Thr

<210>20

<211>1342

<212>DNA

<213>犬恶丝虫

<400>20

aaagtcgaag atatgttgaa acttgtcgtt gacaaagaaa agaagaaaag aattgatgaa 60

tatcctcctg tatgccgtaa aaattttaat cccggcaatg aacggcgtaa gcggaatgat 120

cataatttag aaagctattt tcagacgtat ctgagctggc tcacagatgc tcaaaaagat 180

gaaattaaaa aaatgaaaga agaaggaaaa tcgaaaatgg atattcaaaa aaaaattttt 240

gattatttcg aaagtttgac aggtgataaa aagaaaaagg ctgcagaaga acttcaacaa 300

ggttgcttaa tggctctcag tgaaatcatt ggtaatgaaa agatgcttat gttgaaagag 360

attaaagatt caggcgctga tccagaacaa atcgaagata tgttgaaact tgtcgttgac 420

aaagaaaaga agaaaagaat tgatgaatat cctcctgtat gccgtaaaat ttatgcggca 480

atgaatgaac ggcgtaagcg gaatgatcat aatttagaaa gctattttca gacgtatctg 540

agctggctca cagatgctca aaaagatgaa attaaaaaaa tgaaagaaga aggaaaatcg 600

aaaatggata ttcaaaaaaa aatttttgat tatttcgaaa gtttgacagg tgataaaaag 660

aaaaaggctg cagaagaact tcaaggctgc agaatggctc tgagagaaat tgttggtgaa 720

gagaagtgga ctgtattgag gcaaatgaag gattcaggcg caactccaaa ggaactaagc 780

atgaaagttg aagagatgtt caaagatgtc attgacaaag ataaaaagga aaaaattgat 840

gaatatgctc ctgtatgccg taaaatcttt gcggtgatac atgaaaggcg taagcggaat 900

gatcataatt tagaaagcta ttttcaaacg tatctgagct ggctcacgga tgctcaaaaa 960

gatgaaatta aaaaaatgaa agaagaagga aaatcgaaaa tggatattca aaaaaaaatt 1020

tttgattatt tcgaaagttt gacaggtgat aaaaagaaaa aggctgcaga agaacttcaa 1080

caaggttgct taatggctct cagtgaaatc attggtaatg aaaagatgct tatgttgaaa 1140

gagattaaag attcaggcgc tgatccagaa caaatcgaag atatgttgaa acttgtcgtt 1200

gacaaagaaa agaagaaaag aattgatgaa tatcctcctg tatgccgtaa aatttatgcg 1260

gcaatgaatg aacggcgtaa gcggaatgat cataatttag aaagctattt tcagacgtat 1320

ctgagctggc tcacagatgc tc 1342

<210>21

<211>399

<212>DNA

<213>马颈盘尾丝虫(Onchocerca cervicalis)

<400>21

aatcatcata atttagaaag ctattttcga acgcatctaa gctggctcac ggatgcccaa 60

aaagatgaaa ttaaaaaaat gaaagaagaa ggaaatcgaa aaatggatat tcaaaaaaaa 120

atttttgatt atttcgaaag tttgacaggt gataaaaaga aaaaggctgc agaagaactt 180

caagaaggct gcagaatggc tatgagagaa attgttggtg aagagaagtg gactgtattg 240

aggccaatga aggattcagg cccaactcca aaggaactaa gcatgaaagt tgaagagatg 300

ttcaaagatg tgttcgacaa agataaaaaa gtaaaaattg atgaatatgc tcctgtatgc 360

cgtaaaatct tgccggtgat acatgaaagg cgtaagcgg 399

<210>22

<211>399

<212>DNA

<213>鹿鬃丝虫(Setaria cervi)

<400>22

gacgagcata ccttggaaag ctatttccaa acgcatctga gctggcttac tgatattcaa 60

aaagatgaaa ttcggaaaat gaaagaggaa gggaagtcga aagcagagat ccagaaaaca 120

gtattccatt attacgatgg cttaacgggt gacaaaaaga aggaagcggt ggagaaactt 180

cgtggcggat gcaatgaatt actgaagcaa attgttggtg aggaaaaagt tgctgaattg 240

aaaagaatga aagaatcagg tatggatttt gaacagataa aagccaaagt ggagagcata 300

ttggatcatg tgactgatga aactcagaag cagaaagtac aagagtatgg tgctgcatgc 360

cgtaaagttt atgcagagac cgacagtcga cagaaacgc 399

<210>23

<211>1055

<212>DNA

<213>彭氏(布鲁格)丝虫

<400>23

cggcttcttt ctttccgtca ccggttagat tttcgtagta gtcaaggatt tttgaggcaa 60

attgttggtg atgaaaagat ggctgaatta aaacagatga aagaatcagg actcggtcag 120

gaagaactga gagctaaagt agatgaaatg ctggaacatg ttactgatga agccaagaag 180

caaaaaattc atgaatatgg ccctgcatgc cgtaaaatct atgaggatcg acataaacga 240

gataaccatg agcatagttt agatgactat tttcggacgc atctaagttg gcttacggat 300

gcccaaaagg atgaaatcag gaaaatgaaa gaggaaggta aacaaaaaat ggatatgcag 360

aaaaaaatcc ttgactacta cgaaaatcta accggtgacg gaaagaaaga agccggtgag 420

aaactccgtg gaggttgtcg tgaattattg aggcaaattg ttggtgatga aaagatggct 480

gaattaaaac agatgaaaga atcaggactc ggtcaggaag aactgagagc taaagtagat 540

gaaatgctgg aacatgttac tgatgaagcc aagaagcaaa aaattcatga atatggccct 600

gcatgccgta aaatctatga ggatcgacat aaacgagata accatgagca tagtttagat 660

gactattttc ggacgcatct aagttggctt acggatgccc aaaaggatga aatcaggaaa 720

atgaaagagg aaggtaaaca aaaaatggat atgcagaaaa aaatccttga ctactacgaa 780

aatctaaccg gtgacggaaa gaaagaagcc ggtgagaaac tccgtggagg ttgtcgtgaa 840

ttattgaggc aaattgttgg tgatgaaaag atggctgaat taaaacagat gaaagaatca 900

ggactcggtc aggaagaact gagagctaaa gtagatgaaa tgctggaaca tgttactgat 960

gaagccaaga agcaaaaaat tcatgaatat ggccctgcat gccgtaaaat ctatgaggat 1020

cgacataaac gagataacca tgagcatagt ttagg 1055

<210>24

<211>1764

<212>DNA

<213>罗阿丝虫

<400>24

gatcatcatg aacacaattt ggatgagtac ttccgaacgc atctaagctg gctcacggat 60

atccagaaag atgaaattag gaaaatgaag gaagaaggaa aaccgaaagc ggatatgcaa 120

aagaaaattt ttgattatta cgaaagtcta accggtgatg aaaagaagga agctagtgag 180

aagcttcgag aaggctgccg cgcattgctg aagcaaattg ttggtgatga gaagatggct 240

gaactaaaac agatgaaaga ttcgggcgat ggatatgagg aactgatagc caaagtggat 300

catatgttgg aacatgttac tgatgagcca aaaaaggaaa aaattacgga atatggtcct 360

gcatgccgta aaatctatgg ggatcgacat aagcgggatc atcatgaaca caatttggat 420

gagtacttcc gaacgcatct aagctggctc acggatatcc agaaagatga aattaggaaa 480

atgaaggaag aaggaaaacc gaaagcggat atgcaaaaga aaatttttga ttattacgaa 540

agtctaaccg gtgatgaaaa gaaggaagct agtgagaagc ttcgagaagg ctgccgcgca 600

ttgctgaagc aaattgttgg tgatgagaag atggctgaac taaaacagat gaaagattcg 660

ggcgtaggta tagaggaact gatagccaaa gtggatcata tgttggaaca tgttactgat 720

gagccaaaaa aggaaaaaat tcaggaatat ggtcctgcat gccataaaat ctacggaaca 780

cctgtgatgc ggaataagcg gaatcaggca aataatggca caaaacactg cagcagtcct 840

tacttgcaat ggcttactga cgaagaaaaa ggcgaaattc gaaaaattat agggggaaac 900

aaatcaagag ccgatatact gaaagctatc tttttttact atcaaattct tcctggaaag 960

gagaagaaaa atgcgggaga gcgcttgagg ttaagttgcg aagaaatcgt tcgcagtttg 1020

gtctacgaaa atcgattaag tgaattagaa gctttggaaa atgatagttc tacaatgagc 1080

gagatgatga aaatgttgtc agctgcaacg gatagatcaa agtttgcaca aattaaggca 1140

tatcaaaccg cttgtaacag aatcttcgat ttgagacagc tggtgagaag aaaacgcgaa 1200

cacaaaggta attcaatcga taattatctt gagaagaatt taaagtggct ttcggtggag 1260

cagagggagg aattgaggga aatgaagaag aatggtaaat cgagggctga tatgattgct 1320

aaaatgtttc attattacga agaattattt ggagaagcaa agcagcatgt cactgaacgg 1380

ttatacgacg gttgtcgaca aattttaaaa gatgttgttg gtggagatcg ctacaatgaa 1440

ttggcaaaaa tgaaggattc gggtgcaaat atgaatgatt taaaagcgaa agctgatgca 1500

atgttgaatg aaataataga cgaagaaaag aaggaaaaaa ttaaaattta cggatctgga 1560

tgcatgagaa tttttacaag gatgggtcat aaacattcat tggaggaaca tttcaagaca 1620

gatctgaaat ggctcacaaa ggaacaaaag gatgagctac taaagatgaa ggaggaaaac 1680

aaatcggaag cagatattcg agaaaaagta ttgcacttct acgaaagtct aaatgaagaa 1740

gctaaaaaag aaacggctga attc 1764

<210>25

<211>707

<212>DNA

<213>班氏丝虫(Wuchereria bancrofti)

<220>

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<222>(499)..(499)

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<222>(692)..(692)

<223>any nucleotide base

<400>25

atctatgagg atcgatataa gcgagataac catgagcata gtctagatga ttatttccgg 60

acgcatctaa gttggcttac ggatgcccag aaagatgaaa tcaggaaaat gaaagaggaa 120

ggtaaaccaa aaatagatat gcagaaaaag atctttgatt actacgaaaa tctaaccggt 180

gacggaaaga aagaagccgg tgagaaactt cggggaggtt gccgtgaatt attgagacaa 240

attgttggtg atgagaagat ggctgaatta aaacagatga aagaatcagg actcggtcag 300

gaagaactga tagctaaagt cgatgaaatg ctgggacata ttactgatga agccaagaag 360

caaaaaattc atgaatatgg accttcatgc cgtaaaatct atgaggatcg atttctgcga 420

gataaccatg agcatmgttt agatgattat ttccggacgc atctaagttg gcttacggat 480

gcccagatag atgacatcna gaaaatgaaa gaggaaggtt canccanaaa tagatatgnc 540

cgaaaacgat ctttgattac tacgacnntc ttnccggtga cggaannaan gaanccggtg 600

anaaacttcc ngggaaggtt ncccttaaat tnttnanaca aattgtttgg tgatnataan 660

atggctgaat ttnnaccnaa tnaaanaatc cngattccgg tccggaa 707

<210>26

<211>396

<212>DNA

<213>棉鼠丝虫(Litomosoides carinii)

<400>26

taccatcatg aacacagttt ggaggagtac ttccaaacac atctgagttg gcttacagat 60

gctgagaaag atgaaatcag aaaaatgaaa caagaaggaa aaccaaaagc agaaattcaa 120

cagaagattt ttggttatta cgaaaatatg accggcgacg caaagaagga agcgggtgag 180

aaacttcgta gaggatgtcg ccaactgttg aagcaaatcg ttggtgagga aaagatgtct 240

gagttaaaac agatgaaaga ttcaggagcc gatctaaaaa cgcttgcagc gaaagtggac 300

gaaatgcttg agcatgtcac cgacgaagca aagaggaaaa cgatccagga atatggttct 360

gcttgtcgca aaatctacga agagcgacac aagaga 396

<210>27

<211>1284

<212>DNA

<213>犬恶丝虫

<400>27

cggaatgatc ataatttaga aagctatttt cagacgtatc tgagctggct cacagatgct 60

caaaaagatg aaattaaaaa aatgaaagaa gaaggaaaat cgaaaatgga tattcaaaaa 120

aaaatttttg attatttcga aagtttgaca ggtgataaaa agaaaaaggc tgcagaagaa 180

cttcaacaag gttgcttaat ggctctcagt gaaatcattg gtaatgaaaa gatgcttatg 240

ttgaaagaga ttaaagattc aggcgctgat ccagaacaaa tcagaatgaa agtcgaagat 300

atgttgaaac ttgtcgttga caaagaaaag aagaaaagaa ttgatgaata tgctcctgta 360

tgccgtaaaa tttatgcggc aatgaatgaa cggcgtaagc ggaatgatca taatttagaa 420

agctattttc agacgtatct gagctggctc acagatgctc aaaaagatga aattaaaaaa 480

atgaaagaag aaggaaaatc gaaaatggat attcaaaaaa aaatttttga ttatttcgaa 540

agtttgacag gtgataaaaa gaaaaaggct gcagaagaac ttcaagaagg ctgcagaatg 600

gctctgagag aaattgttgg tgaagagaag tggactgtat tgaggcaaat gaaggattca 660

ggcgcaactc caaaggaact aagcatgaaa gttgaagaga tgttcaaaga tgtcgttgac 720

aaagataaaa aggaaaaaat tgatgaatat gctcctgtat gccgtaaaat ctttgcggtg 780

atacatgaaa ggcgtaagcg gaatgatcat aatttagaaa gctattttca aacgtatctg 840

agctggctca cagatgctca aaaagatgaa attaaaaaaa tgaaagaaga aggaaaatcg 900

aaaatggata ttcaaaaaaa aatttttgat tatttcgaaa gtttgacagg tgataaaaag 960

aaaaaggctg cagaagaact tcaagaaggc tgcagaatgg ctctgagaga aattgttggt 1020

gaagagaagt ggactgtatt gaggcaaatg aaggattcag gcgcaactcc aaaggaacta 1080

agcatgaaag ttgaagagat gttcaaagat gtcgttgaca aagataaaaa ggaaaaaatt 1140

gatgaatatg ctcctgtatg ccgtaaaatc tttgcggtga tacatgaaag gcgtaagcgg 1200

aatgatcata atttagaaag ctattttcaa acgtatctga gctggctcac ggatgctcaa 1260

aaagatgaaa ttaaaaaaaa aaaa 1284

<210>28

<211>788

<212>DNA

<213>犬恶丝虫

<400>28

agctattttc agacgtatct gagctggctc acagatgctc aaaaagatga aattaaaaaa 60

atgaaagaag aaggaaaatc gaaaatggat attcaaaaaa aaatttttga ttatttcgaa 120

agtttgacag gtgataaaaa gaaaaaggct gcagaagaac ttcaacaagg ttgcttaatg 180

gctctcagtg aaatcattgg taatgaaaag atgcttatgt tgaaagagat taaagattca 240

ggcgctgatc cagaacaaat cagaatgaaa gtcgaagata tgttgaaact tgtcgttgac 300

aaagaaaaga agaaaagaat tgatgaatat gctcctgtat gccgtaaaat ttatgcggca 360

atgaatgaac ggcgtaagcg gaatgatcat aatttagaaa gctattttca gacgtatctg 420

cagatgctca aaaagatgaa attaaaaaaa tgaaagaaga aggaaaatcg aaaatggata 480

ttcaaaaaaa aatttttgat tatttcgaaa gtttgacagg tgataaaaag aaaaaggctg 540

cagaagaact tcaacaaggt tgcttaatgg ctctcagtga aatcattggt aatgaaaaga 600

tgcttatgtt gaaagagatt aaagattcag gcactgatcc agaacaaatc agaatgaaag 660

tcgaagatat gttgaaactt gtcgttgaca aagaaaagaa gaaaagaatt gatgaatatg 720

ctcctgtatg ccgtaaaatt tatgcggcaa tgaatgaacg gcgtaagcgg aatgatcata 780

atttagaa 788

<210>29

<211>1905

<212>DNA

<213>犬恶丝虫

<400>29

cggcaaatga aggattcagg cgcaactcca aaggaactaa gcatgaaagt tgaagagatg 60

ttcaaagatg tcgttgacaa agataaaaag gaaaaaattg atgaatatgc tcctgtatgc 120

cataaaatct ttgcggtgat acatgaaagg cgtaagcgga atgatcataa tttagaaagc 180

tattttcaga cgtatctgag ctggctcaca gatgctcaaa aagatgaaat taaaaaaatg 240

aaagaagaag gaaaatcgaa aatggatatt caaaaaaaaa tttttgatta tttcgaaagt 300

ttgacaggtg ataaaaagaa aaaggctgca gaagaacttc aacaaggttg cttaatggct 360

ctcagtgaaa tcattggtaa tgaaaagatg cttatgttga aagagattaa agattcaggc 420

gctgatccag aacaaatcag aatgaaagtc gaagatatgt tgaaacttgt cgttgacaaa 480

gaaaagaaga aaagaattga tgaatatgct cctgtatgcc gtaaaattta tgcggcaatg 540

aatgaacggc gtaagcggaa tgatcataat ttagaaagct attttcagac gtatctgagc 600

tggctcacag atgctcaaaa agatgaaatt aaaaaaatgg aagaaggagg aaaattgaaa 660

tttgacacac tgagggaaat tacggagaat ggaaaatcga aagctgatat ggttgttaag 720

ggttttcttt tttatgatga attatttggc aaagcagaac ggcatgtcac tgatttgtta 780

tatgatggtt gccgaaaaat tttaaaagag attattggtg gggatcacta tgaagaattg 840

acagaaatga tggactcggg tgcagatgta aacgatttaa cagtaaaagt tgatgtaatg 900

ttgagtcaaa taacagacga ggagaagagc gaaaaaatta aaatttacag gtccggttgc 960

aaaaaaatat ttgcaaaaat atattatgaa aatttattaa agaagctctt caaaacggat 1020

tttaaatggc ttacgaatga acagaagaat gaagtgttaa ggatgatggt ggcgaacaca 1080

tcgaaaacag atattcgagt aaaaatatta catttctatg atggtttaag tgaagaaact 1140

aaaatagaaa cagttgaatt ctttaatggt gtatgtcacg atttgattgt ggcaattttt 1200

ggtggtgaaa cagcagcaga attgaagaaa ttaggagaat caagtgatat tgctaatgaa 1260

attagaagca agatggatgc aataattgat aaggttgagg atgaagacag gagagaaaaa 1320

gcaagagaat atggctcaat ttgtcaaaaa atcttcattg attaccaaca agaatataat 1380

aaacgttcgc tagagcatta ctttcacacg catctgaagt ggctttctga agaacagatg 1440

gaagaaatca agaaaatgac aactgaagga aaaagccgtg aagaaattca atccaaaatt 1500

ttcgaatttt ttaaaagtgc aagcggtgaa gcgaagaaat ctgctacaga atcattagcg 1560

cgaagttgtc acgaattatt taaagcaatt ggcggtgaaa atatagctca tgagttgaat 1620

gttatgatac gcagtgatat agctgtcaat aagctcgaaa agaaaattgc tatattaatc 1680

gattccatga atgatgaatc aaagaagact caagctagag tttacgcaat accatgcatg 1740

atctccatac tattcgcttg aataagcgaa ttcggggaaa ttatttcaca ttatttaaca 1800

caggtttact aatctaacat atagcagtta tttaaaagta atttttctaa acacttaaaa 1860

atgtttcttt acattaagtg tattcaataa attgcagatt cttca 1905

<210>30

<211>801

<212>DNA

<213>(人)蛔虫

<400>30

catacaatgg aacactatct caaaacctat ctgagctggc tgacagaaga acaaaaagaa 60

aagctgaaag aaatgaaaga ggcaggcaaa acgaaggcag agatccaaca tgaagtgatg 120

cactactacg atcaactgca tggtgaagaa aaacaacaag caacagaaaa gctcaaagtg 180

ggctgcaaaa tgctcctgaa aggaatcatc ggcgaggaaa aggtagttga gttgaggaac 240

atgaaggaag caggagcaga cattcaagaa cttcaacaaa aggttgagaa gatgctttcc 300

gaggtcacag acgaaaagca gaaagaaaaa gtccacgagt atggacccgc atgcaaaaag 360

atcttcggtg cgacaacact gcaacatcat cgacgaagga ggcatcattt cacccttgaa 420

agcagtctag atacccatct gaaatggctc agtcaggaac agaaagatga attgttgaaa 480

atgaagaaag atggaaagac aaagaaagag ctcgaggcga aaattcttca ttactatgat 540

gaactcgaag gagatgctaa aaaagaggca actgagcaat tgaaaggcgg atgccgcgaa 600

attcttaagc atgttgttgg ggaagagaag gcagcagagc tgaagaacct caaagactcg 660

ggagcaagca aagaagaact caaagccaaa gtcgaagagg cgcttcatgc agtgaccgac 720

gaggagaaga agcaatacat tgccgatttt ggaccagcat gcaagaaaat ctatggtgta 780

catacttcgc gacgaaggag g 801

<210>31

<211>3287

<212>DNA

<213>猪蛔虫

<400>31

atacaatgga acactatctc aaaacctatc tgagctggct gacagaagaa caaaaagaaa 60

agctgaaaga aatgaaagag gcaggcaaaa cgaaggcaga gatccaacat gaagtgatgc 120

actactacga tcaactgcat ggtgaagaaa aacaacaagc aacagaaaag ctcaaagtgg 180

gctgcaaaat gctcctgaaa ggaatcatcg gcgaggaaaa ggtagttgag ctgaggaaca 240

tgaaggaagc aggagcagac attcaagaac ttcaacaaaa ggttgagaag atgctttccg 300

aggtcacaga cgaaaagcag aaagaaaaag tccacgagta tggacccgca tgcaaaaaga 360

tcttcggtgc gacaacactg caacatcatc gacgaaggag gcatcatttc acccttgaaa 420

gtagtctaga tacccatctg aaatggctca gtcaggaaca gaaagatgaa ttgttaaaaa 480

tgaagaaaga tggaaaaaca aagaaagagc tcgaggcgaa aattcttcat tactatgacg 540

aactcgaagg agatgctaaa aaagaggcaa ctgagcattt gaaaggcgga tgcggcgaaa 600

ttcttaagca tgttgttggg gaagagaagg cagcagagct gaagaacctc aaagactcgg 660

gagcaagcaa agaagaactg aaagccaaag tcgaagaggc gcttcatgca gtgaccgacg 720

aggagaagaa gcaatacatt gccgattttg gaccagcatg caagaaaatc tatggtgtac 780

atacttcgcg acgaaggagg catcatttca cccttgaaag cagtctagat acccatctga 840

aatggctcag tcaggaacag aaagatgaat tgttaaaaat gaagaaagat ggaaaggcaa 900

agaaagagct cgaggcgaaa attcttcatt actatgacga actcgaagga gatgctaaaa 960

aagaggcaac tgagcatttg aaaggcggat gcgccgaaat tcttaagcat gttgttgggg 1020

aagagaaggc agcagagttg aagaacctca aagactcggg agcaagcaaa gaagaactca 1080

aagccaaagt cgaagaggcg cttcatgcag tgaccgacga ggagaagaag caatacattg 1140

ccgattttgg accagcatgc aagaaaatct atggtgtaca tacttcgcgg cgaaggaggc 1200

atcatttcac ccttgaaagt agtctagata cccatctgaa atggctcagt caggaacaga 1260

aagatgaatt gttaaaaatg aagaaagatg gaaagacaaa gaaagatctt caagctaaaa 1320

ttcttcatta ctatgacgaa ctcgaaggag atgctaaaaa ggaggcaact gagcatttga 1380

aggacggatg ccgcgaaatt cttaagcacg ttgttgggga agagaaggaa gcagagctga 1440

agaaactcaa agactcggga gcaagcaaag aggaagtgaa agccaaagtc gaagaggcac 1500

ttcatgcagt aaccgacgag gagaagaagc aatatatcgc cgatttcgga ccagcatgca 1560

agaaaatctt tggtgcagca catacttcgc gacgaaggag gcatcatttc acccttgaaa 1620

gtagtctaga tacacatctg aaatggctca gtcaggaaca gaaagatgaa ttgttaaaaa 1680

tgaagaaaga tggaaaggca aagaaagaac tcgaggcgaa aattcttcat tactatgatg 1740

aactcgaagg agatgctaaa aaagaggcaa ctgagcactt gaaaggcgga tgccgcgaaa 1800

ttcttaagca tgttgttggg gaagagaagg cagcagagct gaagaacctc aaagactcgg 1860

gagcaagcaa agaagaactc aaagccaaag tcgaagaggc gcttcatgca gtgaccgacg 1920

aggagaagaa gcaatacatc gccgattttg gaccagcatg caagaaaatc tatggtgtac 1980

atacttcgcg acgaaggagg catcatttca cccttgaaag tagtctagat acacatctga 2040

aatggctcag tcaggaacag aaagatgaat tgttaaaaat gaagaaagat ggaaaggcaa 2100

agaaagaact cgaagcgaaa attcttcatt actatgatga actcgaagga gatgctaaaa 2160

aagaggcaac tgagcacttg aaaggcggat gccgcgaaat tcttaagcat gttgttgggg 2220

aagagaaggc agcagagctg aagaacctca aagactcggg agcaagcaaa gaagaactca 2280

aagccaaagt cgaagaggcg cttcatgcag tgaccgacga ggagaagaag caatacatcg 2340

ccgattttgg accagcatgc aagaaaatct atggtgtaca tacttcgcga cgaaggaggc 2400

atcatttcac ccttgaaagt agtctagata cccatctgaa atggctcagt caagaacaga 2460

aagatgaatt gttaaaaatg aagaaagatg gaaaggcaaa gaaagaactc gaagcgaaaa 2520

ttcttcatta ctatgatgaa ctcgaaggag atgctaaaaa agaggcaact gagcacttga 2580

aaggcggatg ccgagaaatt cttaagcatg ttgttgggga agagaaggca gcagagctga 2640

agaacctcaa agactcggga gcaagcaaag aagaactcaa agccaaagtc gaagaggcgc 2700

ttcatgcagt gaccgacgag gagaagaagc aatatatcgc cgatttcgga ccagcatgca 2760

agaaaatcta tggtgtacat acttcgcgac gaaggaggca tcatttcacc cttgaaagta 2820

gtctagatac ccatctgaaa tggctcagtc aagaacagaa agatgaattg ttaaaaatga 2880

agaaagatgg aaaggcaaag aaagaactcg aagcgaaaat tcttcattac tatgatgaac 2940

tcgaaggaga tgctaaaaaa gaggcaactg agcacttgaa aggcggatgc cgagaaattc 3000

ttaagcatgt tgttggggaa gagaaggcag cagagctgaa gaacctcaaa gactcgggag 3060

caagcaaaga agaactcaaa gccaaagtcg aagaggcgct tcatgcagtg accgacgagg 3120

agaagaagca atacatcgcc gattttggac cagcatgcaa gaaaatctat ggtgtacata 3180

cttcgcgacg aaggaggcat catttcaccc ttgaaagtag tctagatacc catctgaaat 3240

ggctcagtca agaacagaaa gatgaattgt taaaaatgaa gaaagat 3287

<210>32

<211>393

<212>DNA

<213>棘唇线虫属(Acanthocheilonema viteae)

<400>32

gaacattcac cgccacgcta ttttcggccg catctaagct ggcttactga tgcccaaaag 60

gatgaggtgc tgaagatgga ggttgaaaac aaagcaagag cagatattca agggaagata 120

ttacatttct atgaagattt aaacgaggaa gcaaaaaaag aagcagctga attccttaac 180

ggtgcatgtt acgatatcac tgtgcacgtt tttggtgatg aaaaagcaga agaactgaag 240

aaagtgagag aatcgactgg tgttagtgat gagattcgac gcaaaatgga tggaatgatt 300

gatgaaattg aggatgaaga ccaaaagaca aaagcacaag aatatggccc aatttgccaa 360

aatatttttc ttcattatca acgcaaacat cgt 393

<210>33

<211>4902

<212>DNA

<213>胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparous)

<400>33

ggtttaatta cccaagtttg agaacattcg tattgttccg accgaagaga tcctccgtcg 60

aagctgataa ggctacgagc gataatttag ttgcttctgt ggcagccatg aagtcgacca 120

gctttattac attgctactg ctttcatatt tcatagtaga ggctcattct agtatatttc 180

actgggacga tgaaagattg tttaaacatg atgacactca tagctggtta acggatgtac 240

aaaaagctga acttgaaacg cttaagcacc aaccaataca attacgagac aaaacactag 300

aattctacaa tcaactgccc acaaatgaaa aggcaatatg ggataaattt tacaccaaat 360

attgcgtagt atggcttaaa gaggtggcgt ctgatgagga aatcggcaaa cttaaagagt 420

tagaatcaga aaagaacaaa gaagcactat tgactagtat ctattcattc aaagatcggc 480

ttgatgaagt agatcaaagg aaggtcgaat tatggaagga aacttgtgat gaatatgtaa 540

cgaaaggctt gtcacgaaaa cgtcgtgaca gtaataagaa ttttgaagag ttcatttatt 600

ggatgaccga cgaacaaaaa caatcaatga acgatatgaa aacggccggc aaatcattca 660

atgagattca taaggaagga agaaagtatt tcaaagcttt aacgattgat aaacaatcat 720

cgcttaagga acaatttaag gacaagtgta agaaatactt catgcaaatt gccaattcgg 780

atgaggtaga gaagattaaa tcattgaatg atgatgaaat acgccatgta gtaaaaaatg 840

cagtagcgcg tctaaatggt gaggataagg agttcgccgt taagatggag acgctctgtg 900

aagatgtatt ggcgtttaag gctcgtaaaa atgatattga cgataaaatc aatagaagat 960

tatcgtggat gaccgacgag cagaagcagg tagttaaaca actatacgct gatggaagat 1020

ctcaagcaga tatccgtgcg aaaatcttcg aattcttaag ttctatcgac ggaccagctg 1080

gtgttgctgc taaagcccaa attcaaaaag agtgttacaa atggatggaa gaggttgcaa 1140

ctgctgaaga aattgcagct ttacatgaat tgcatgaaat cgatcatgat ggatgcagaa 1200

gaaaagtacg agaattcatc ggacgacttc cagaagacag aaagctagaa gtggagaaag 1260

atcttccgtt ttgcgagaag atatggtacc gtgatcatgg tgatcataat tcccataagc 1320

atggtgcaca tcatcatcat cgtcatctag ctgtcagacg tagacgacat ctatatgcca 1380

tagaaaagtt tctggattgg ttaaaacccg aacaaaaaca tgagctggaa aaaatagaaa 1440

atagtggagc acatttcgat gatgttatcg ctgaagtgaa aaaattctat ggtttattgc 1500

ctgaagaaaa gaaaatcgaa ttgaaagcca aatttaagtc acaatgctat gattgggtga 1560

aagaggtagc tacatccgaa gaaatgaatg atattatgaa aatgcatgag tcaaaaaatc 1620

attccgattt gatgaaaaga ctaaccgaac tcgaaaatcg tctaactgaa gatcagaaac 1680

acacaattga acacgtacga gaagtgtgtt taggtctttg ggaggtacag aacaccaaca 1740

aacaacataa gcagagtctt gaggaggcta tggatgctta tctttcgtgg atgacggacg 1800

aagataaaga aaaagtaaaa gcaatttatg aaaccagtaa tcgacaaaca ttttacgatg 1860

aaattctaaa aattatggaa tcatccgaag atgaagttaa agcaaaagca acagaaaaat 1920

tagaagcagc atgtaaacat tatggaacga atattttggg tgaggaaaat gttgatatta 1980

taagggagat gaaaaaaaat ggagctactt ttgaggaaat atcaaacaga gttgatgagt 2040

taattgaagg tattacggat tctgatcgta aagaaaaagc ttaccgtatg tcgaaactct 2100

gcaaaaaaat atacagttta ggacattcaa aacaacttca acaatatgat tttgaaaatg 2160

tactgcaaaa gtaccttact tggttagacg attcgcaaaa gaatgaattg aggacaatga 2220

gtgataataa agaaaaaatt tacaaaaaaa taattgatta ctttgatgga acaattggtg 2280

aagtgaaaga aaaagcagtt gaagaattgc aattagcatg caaccactat atcaaaagca 2340

ttgttggtga agaaaaagct atggaaataa agcagttgaa agaagaaggc aaatcttcgg 2400

aagaaatagc taaaaaggtt gaagacgtta tcaatcaaat ttctgatgaa agcatcagga 2460

gtagagcaga tgaagctctt cttgtttgca agagaatttt cggtatcgta aaacgattgc 2520

gaagagacaa tagtgaaatt cattcattag aagaggcaat ggaaagatat ctaacttggt 2580

tgtcggatga ccagaaaatt gtaatcaaat ccatttatga tgtaaatgat cgtaaagtac 2640

tttatgagaa aattatggaa ttctttgatg atgctatagg agaaacgaaa caaaaagcag 2700

ctaaagagct taaggatgct tgcaagcatt acgtgaaaga tttaataggt gaagaaaatg 2760

gaaatttatt aagagaaatg aaggaaaacg gtgcctcaaa tgaagctatt gcaacaaaag 2820

ttgaggaaat gattgaagcc attactgatg aaaccaagag agcacaagct atgagagcat 2880

ctacgtcatg cagaaaggta tacggagttg ttcagcgctt caggagagat catcaccatg 2940

aacataatct agacgaggca ttggagaagc acttcacttg gttaaacgaa gaacagaaat 3000

ctcagctgaa gacaatctat gaaagcgaag accgcgaagc tctacataag aaagtgtggg 3060

aatttttcga agcaggagcc ggacttcgag catcaaatgc ttccaagaag atttatggtg 3120

tcgctaagcg tttcagaaga gatcatcacc atgaacataa tctagacgag gcattggaga 3180

agtacttaac ttggttaaac gaagaacaga aatctcagat gaagacaatc tatgaaagcg 3240

gagaccgcga agctctatac aagaaagtgt tggaattttt cgaagcagca accggagaag 3300

tgaaagaaaa agctgctgtt gaacttaaat cagcttgcag acattacatt aaagactaca 3360

ttggagacga gaaagcggaa aagataaaag agatgaaaga aagtggagtg agcaccgaag 3420

agatttccaa aaaagtggac gaattcattg cgatgatcac cgacgatgaa aagaaagcaa 3480

aagcacttcg agcatcaagt gcttgcaaga agatttatgg tgtcgctaag cgtttcagaa 3540

gagatcatca tcatgaacat aatctagaag aggcattgga gaagtactta acttggttaa 3600

acgaagaaca gaaatctcag atgaagacaa tctatgaaag cggagaccge gaagctctat 3660

acaagaaagt gttggaattt ttcgaagcag caaccggaga agtgaaagaa aaagctgctg 3720

ttgaacttaa atcagcttgc agacattaca ttaaagacta cattggagac gagaaagcgg 3780

aaaagataaa agagatgaaa gaaagtggag tgagcaccga agagatttcc aaaaaagtgg 3840

acgaattcat tgcgatgatc accgacgatg aaaagaaagc aaaagcactt cgagcatcaa 3900

atgcttgcaa gaagatttat ggcgtcgcta agcgtctcag aagagatcat catcatgaac 3960

acaacttgga agaagcaatg ggaaaatatt tgtcttggat gagcgatgaa caacaggctc 4020

aagtgaaaaa aatctatgga actggtgatc gactagcgac ttataataaa gtgatggaat 4080

tatttgaatc tgtgccaagt gacgagaaag agaaagccac tagtcaacta aaagctgctt 4140

gtagacatta catcaaagat ttcattggta aagataatct cgcagtcatt aaagaaatga 4200

aagaaagcgg tgcgacaaat gaagctatcg gagaaaaaat agatgaattc attgctggct 4260

tagatgatga acaaaaaaaa gcacaagctc aacgagcagc atcagcatgt aagaagatct 4320

atggagtgaa aagtcgaaaa cgacgagaac attacgaaat agacgtggat gaagcaatat 4380

cgaaatattt aacatggtta aatgaggaac aaaaagccga aattaagcaa ctgaaagaga 4440

aagacgaaaa acaaacaatc ggtaagaaaa ttatggagtt ttttgagttg actagtggtg 4500

acgataaaga aaaagctaga gaacaactta aagccgcttg taagcattat gttaaaatgt 4560

atgtcggtga agaaaaagcc gcagaactta aaaaattgaa agattctggc atttcactag 4620

aagaaatgtc gaaaaaagtc actgaaacga ttgaaacgat agaagatgaa gcagtacgag 4680

cgaaagcacg acgaattcat tcgtattgtc agagaatctt cggcatcacg aaagcacgac 4740

gtcatctcgc tatgaaacat catcgatttt atgacgattg acgttgaatt tcatctatga 4800

tttcattgat agccatgtga tatcatatca gttatttttt gtatctgctt tttaatgtga 4860

aatatatctt ataattagta atgaaatgaa ttgaaatcgc tt 4902

<210>34

<211>1421

<212>DNA

<213>奥氏奥斯特他(氏)线虫(Ostertagia ostertagia)

<400>34

cattcacttg aagacgcaat ggggaagtat ttgacgtggt taactgatga ccaaaaggag 60

gaggtcaagt cactttacac ggatgaaggc agaggtgccg tgtatgataa aattatggag 120

tacttcgatg aggctacagg tgacaggaag gagaaagcag caaaggaatt gaagggcgct 180

tgtaagcatt atgtgaaaga cctgattggc gagaaaaatg gtgagatgat caaagagatg 240

aaagaaaacg gggcttcaaa tgatgccatc gcaacaaaag tcgaagagct gattgaagca 300

atcgcagacg ataagaaaaa ggcgcaggca cttcgagcat ctgcaaactg taggaaaatt 360

tatggagtgg ctcgtcgatt cagaagagat caccatgaac acaacttgga agaagccatg 420

gagaaatatc tcacctggct gaatgatgac caaaaagagg aggtcaagaa gttgtacggc 480

gcaggcgaca aacaagccat gtacaagaag gtgatggaaa tctatgacag tgtttctggt 540

gacgtgaaag agaaggccac cgtcgagctg aaggcagcct gcaggcacta tgttaaggac 600

tctatcggtg aggagaatgc cgagaagctc aaggagatga aggaaagtgg agctaccccg 660

gaagccattg ctgccaaagt tgaggaattc atagctgcca tcaccgatga gaagaagaaa 720

gcacaagcag aacgagccgc agtagcgtgt aaaaagatat atggtgtggc ccggcgccta 780

aagagggagc atcacgaaca taaccttgag gaagccatgg aaaagtacct cacttggttg 840

aatgacgaac aaaaggagga ggtgaagaaa atctatggaa ccggagatcg tatcgcagtc 900

gagacgaaag tactgcagat gtttgagaac gcctcaggtg acgtcaagga gaaagcatct 960

gtacaactga gagccgcttg caaacactac atcaaagagt acattggaga cgagaacgtg 1020

gctaaaatca aggagatgaa agacagtgga gcgagcaatg aggcgatgtc tgctaaaatt 1080

gacgagttca tcgctgccat acctgagaag gagagaaaag agaaagctga acgggtagca 1140

gcgtcatgca agaaggttta tggggtgaaa agccgaatga gaaggtatcc ggcgcgcagc 1200

acgcgttcca catagagggt tacaatagac gtgcattgag agcccagcgt catctggctg 1260

aaaggcgtcg acgaaatgag gctaaggttc atttcttaga tatctgaata atagcatacc 1320

aatttatgta tctaatgttg atcgtgaatt ttgtaacaga caccctacta ggtcaagatg 1380

atcttttttc ttaatattgt ccacaataaa tatttgacgg g 1421

Claims

1.一种作为免疫佐剂的多肽的用途，所述多肽包括：

i)由RXK/RR氨基酸残基组成的氨基酸基序，

其中R为精氨酸，X为任一氨基酸残基，K为赖氨酸；和/或

ii)由RXFR氨基酸残基组成的氨基酸基序，

其中F为苯丙氨酸，且在所述基序氨基端前约7-9残基位置所述基序前面有半胱氨酸残基，所述多肽通过至少一个氨基酸残基的添加、缺失或取代来修饰。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述多肽由核酸分子编码，其中有至少一个RX(K/R)R(其中R为精氨酸，X为任一氨基酸，K/R为赖氨酸或精氨酸，R为精氨酸)或RXFR(其中F为苯丙氨酸)氨基酸的基序，在此RX(K/R)R或RXFR基序N端前7，8或9残基位置所述基序前面有半胱氨酸残基。

3.如权利要求1或2中所述的用途，其中该多肽由线虫核酸分子所编码。

4.含有至少一种多肽的疫苗组合物，其中所述多肽包括：

i)由氨基酸残基RX(K/R)R组成的氨基酸基序，

其中R为精氨酸，X为任一氨基酸，K为赖氨酸；和/或

ii)由RXFR氨基酸残基组成的氨基酸基序，

其中F为苯丙氨酸，且在所述基序氨基端前约7-9残基位置所述基序前面有半胱氨酸残基，所述的多肽能够通过至少一个氨基酸残基的添加、缺失或取代来修饰以及通过至少一种引发预期免疫反应的抗原来修饰。

5.如权利要求4所述的组合物，其中所述多肽与所述抗原混合。

6.如权利要求4或5所述的组合物，其中所述多肽与所述抗原轭合，连接或交联。

7.如权利要求4-6中任一权利要求所述组合物，其中所述多肽包括选自SEQ NO.1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；11；12；13；14；15；16；17；18；19的氨基酸序列；或与所述SEQ ID序列有至少50％同源性的多肽。

8.如权利要求7所述的组合物，其中所述多肽与所述SEQ ID序列有至少70％的同源性。

9.如权利要求7所述的组合物中，其中所述多肽与所述SEQ ID序列有至少90％的同源性。

10.如权利要求7-9中任一权利要求所述组合物，其中所述多肽的长度为至少20个连续的氨基酸，其序列相同于选自SEQ ID No：1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；11；12；13；14；15；16；17；18或19序列中的至少20个氨基酸部分。

11.如权利要求所述的组合物，在本发明的优选实施方案中，所述多肽是这种蛋白的淋巴细胞结合片段。

12.如权利要求4-11中任一权利要求所述的组合物，其中所述多肽由包括选自SEQ ID No：20；21；22；23；24；25；26；27；28；29；30；31；32；33或34的核酸序列的核酸分子；或由与所述核酸分子杂交的编码具有免疫佐剂活性多肽的核酸分子所编码。

13.如权利要求12所述的组合物，其中所述核酸分子在严谨杂交条件下进行杂交。

14.如权利要求12或13所述的组合物，其中所述多肽由选自SEQ IDNo：20；21；22；23；24；25；26；27；28；29；30；31；32；33或34的核酸序列的60个核苷酸部分所编码。

15.如权利要求4-14中任一权利要求所述的组合物，其中将所述多肽与所述抗原轭合，连接或交联。

16.如权利要求15所述的组合物，其中所述多肽作为含有所述抗原的融合蛋白被制备。

17.如权利要求15或16所述的组合物，其中所述多肽和所述抗原被包被在合成的微粒或纳米颗粒、脂质体、或免疫刺激复合物中。

18.如权利要求15-17中任一权利要求所述的组合物，其中所述多肽与所述抗原共吸收或共沉淀在铝上。

19.如权利要求15-17中任一权利要求所述的组合物，其中所述多肽与所述抗原共吸收或共沉淀钙盐上。

20.如权利要求15-19中任一权利要求所述的组合物，其中所述多肽与所述抗原由相同的核酸分子所编码。

21.如权利要求20所述的组合物，其中所述多肽与所述抗原以读码框架融合的形式来连接。

22.如权利要求21所述的组合物，其中读码框架融合的形式包括编码柔性连接序列的连接性核酸分子。

23.如权利要求21或22所述的组合物，其中所述组合物含有至少两个拷贝的所述多肽与单拷贝所述抗原相融合。

24.如权利要求21或22所述的组合物，其中所述组合物中含有多拷贝所述多肽与单拷贝所述抗原相融合。

25.如权利要求21或22所述的组合物，其中该组合物中含有单拷贝所述多肽与至少二拷贝所述抗原相融合。

26.如权利要求21或22所述的组合物，其中所述组合物中含有单拷贝所述多肽与多拷贝所述抗原相融合。

27.如权利要求20-26中任一权利要求所述的组合物，其中所述多肽是恶丝虫属多肽。

28.如权利要求27中所述的组合物，其中所述多肽是犬恶丝虫多肽。

29.如权利要求4-28中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物含有载体。

30.如权利要求4-29中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物中含有第二佐剂。

31.如权利要求4-30中所述的组合物，其中所述抗原是T细胞依赖性抗原。

32.如权利要求31中所述的组合物，其中所述抗原是T细胞非依赖性抗原。

33.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原来源于致病性细菌。

34.如权利要求33中所述的组合物，其中所述抗原来源于选自以下的细菌种属：金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；粪肠球菌；结核分支杆菌；B型链球菌；肺炎链球菌；螺旋杆菌；淋病双球菌；A型链球菌；博氏疏螺旋体；粗球孢子菌；Histoplasma sapsulatum；B型脑膜炎双球菌；弗氏志贺氏菌；大肠杆菌；流感嗜血杆菌；沙眼衣原体，肺炎衣原体，鹦鹉热衣原体，土拉热弗朗西丝菌，炭疽芽孢杆菌。

35.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原来源于病毒病原体。

36.如权利要求35中所述的组合物，其中所述抗原来源于选自以下的病毒病原体：人免疫缺失型病毒(HIV1型与2型)；人T细胞白血病病毒(HTLV1型与2型)；埃博拉病毒；人乳头状病毒(HPV)；乳多空病毒；鼻病毒；脊髓灰质炎病毒；疱疹病毒；腺病毒；非洲淋巴瘤病毒；甲、乙、丙型流感病毒；乙、丙型肝炎病毒；天花病毒；轮状病毒。

37.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原来源于寄生性病原体。

38.如权利要求37中所述的组合物，其中所述抗原来源于选自以下的寄生性病原体：克氏锥虫；布氏锥虫；血吸虫属；疟原虫属；罗阿丝虫；利什曼虫属；人蛔虫；犬恶丝虫；鼠弓形体。

39.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原来源于真菌病原体。

40.如权利要求39所述的组合物，其中所述抗原来源于念珠菌属的真菌病原体。

41.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原是肿瘤特异性抗原。

42.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原是涉及激素依赖性癌症的激素。

43.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原是人宿主抗原。

44.如权利要求43所述的组合物，其中所述人宿主抗原选自激素，激素受体，T细胞受体或精子抗原。

45.如权利要求31或32所述的组合物，其中所述抗原是朊病毒蛋白。

46.如权利要求45所述的组合物，其中在本发明的优选实施方案中所述抗原是淀粉样蛋白或其片段。

47.如权利要求46所述的组合物，其中所述片段含有DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFADEVGSNKGAIIGLMVGGVVIA氨基酸序列或该氨基酸序列的变体。

48.编码轭合物的核酸分子，其中所述轭合物中含有翻译融合到线虫来源的阶梯蛋白的抗原多肽，在所述阶梯蛋白中，在上游7，8或9残基位置RX(K/R)R或RRFR基序前面有半胱氨酸残基。

49.如权利要求48所述的核酸分子，其中所述核酸分子含有选自SEQ ID No：20；21；22；23；24；25；26；27；28；29；30；31；32；33或34中的核酸序列；或含有与所述核酸分子杂交并编码具有免疫佐剂活性多肽的核酸分子。

50.如权利要求48或49所述的核酸分子，其中所述多肽在序列上至少有20个连续的氨基酸序列相同于选自SEQ 1，SEQ 2，SEQ 3，SEQ 4，SEQ 5，SEQ 6，SEQ 7，SEQ 8，SEQ 9，SEQ 10，SEQ 11，SEQ 12，SEQ 13，SEQ 14，SEQ 15，SEQ 16，SEQ 17，SEQ 18，SEQ 19序列中的至少20个氨基酸部分。

51.含有权利要求48-50中任一权利要求所述核酸分子的载体，其中所述核酸分子可操作地相连到控制所述轭合物表达的启动子。

52.如权利要求51所述的载体，其中所述载体选自质粒；噬菌粒或病毒。

53.如权利要求52所述的载体，其中所述病毒以选自腺病毒；反转录病毒；腺相关病毒；疱疹病毒；慢病毒和杆状病毒的病毒为基础。

54.如权利要求51-53中任一权利要求所述的载体，其中所述启动子是组织特异性启动子。

55.含有权利要求48-55中任一权利要求所述核酸或载体的疫苗。

56.对动物进行抗原免疫的方法，其包括给予足以刺激产生针对所述抗原的免疫反应的、有效剂量的权利要求48-55中任一权利要求所述的轭合物。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述动物为人类。

58.如权利要求56所述的方法，其中所述动物选自小鼠；大鼠；仓鼠；山羊；绵羊；狗或猫。

59.通过权利要求56-58中任一权利要求所述的方法获得的抗体。

60.如权利要求59所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体或其结合片段。

61.如权利要求60所述的抗体，其中所述抗体是人源化或嵌合抗体。

62.如权利要求60所述的抗体，其中所述片段选自F(ab’)₂，Fab，Fv和Fd片段；CDR3区域；单链可变区片段或功能域区片段。

63.如权利要求59-62中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体是调理素抗体。

64.制备产生本发明所述单克隆抗体的杂交瘤细胞系的方法，其包括以下步骤：

iv)培养所述杂交瘤细胞来增殖和/或分泌所述单克隆抗体；及

v)从培养物的上清中回收单克隆抗体。

65.如权利要求64所述的方法，其中所述免疫活性哺乳动物是啮齿类动物。

66.根据权利要求64或65所述方法获得的杂交瘤细胞系。