CN1741788A - 用于包裹光动力学疗法治疗剂的陶瓷纳米微粒及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于光动力学疗法的方法和组合物。该组合物由包裹有光敏感的药物/染料的陶瓷纳米微粒组成。该陶瓷微粒通过形成染料的胶束组合物而制备得到。将陶瓷材料加入胶束组合物，通过碱水解沉淀陶瓷纳米微粒。沉淀的、其中包裹有光敏感药物/染料的纳米微粒可通过透析分离获得。产生的掺有药物的纳米微粒在水相系统中呈球状、高度均匀分散和稳定。用合适波长的光照射该内部包裹有光敏感药物的纳米微粒产生单态氧，其可从陶瓷基质的孔洞中扩散出来。本发明携带药物的陶瓷纳米微粒可用作光动力学疗法的药物运载体。

Description

用于包裹光动力学疗法治疗剂的陶瓷纳米微粒及其使用方法
本申请要求2003年1月24日提交的、美国临时专利申请号为60/442,237的优先权，该专利申请的内容纳入本文作参考。
                            技术领域
总体上，本发明涉及光动力学疗法领域，更具体说，涉及一种用于光动力学疗法的新颖药物运载体系统。
                             背景技术
光动力学疗法(PDT)是一个新出现的治疗各种肿瘤、心血管、皮肤以及眼科疾病的治疗方法[1，2]。癌症的光动力学疗法依据光敏感物质或者光敏剂(PS)通过全身给药而可优先定位于肿瘤组织的理念[2，3]。当用合适波长的可见光或近红外光(NIR)照射光敏剂时，激活的分子将它们的能量传导给周围的氧分子，而导致活性氧物质(ROS)的产生，比如单态氧(1O2)或者自由基的产生。活性氧物质可氧化各种细胞膜，包括质膜、线粒体膜、溶酶体膜和核膜等，导致细胞不可逆性损伤[2-6]。在合适的条件下，光动力学疗法具有的优点是，能有效地、有选择性地破坏患病组织，而不损伤周围健康组织[3]。
然而，大多数光敏感药物(PS)是疏水性的，例如水溶性差，因而阻碍了将其制作成为胃肠道外注射药物制剂[2-7]。为了克服该困难，发展了各种策略，通常借助于输送运载体，以促使这些药物能够稳定地分散在水相系统中。全身给药时，掺有药物的运载体由于‘可渗透性和滞留效应的增强(EPR)’[2，8-10]更优先被肿瘤组织摄取。运载体包括油状分散体(胶束)、脂质体、聚合胶束、亲水性药物-聚合体组合物等。采用非离子聚氧乙烯化蓖麻油(poloxyethylated castor oils)(比如：吐温-80，Cremophor-EL，CRM等)的油性物质剂型(胶束系统)显示了增加的药物携带能力及肿瘤摄取，推测是由于与血液中的胞质脂蛋白相互作用所致[11-13]。然而也据报道，这类乳化剂可在体内引起急性超敏反应[14，15]。脂质体是包裹有水性腔室的同心磷脂双层，可包含亲水性和亲脂性药物[2]。虽然药物通过脂质体包装后，肿瘤对其摄取优于简单的水相分散体，但是脂质体的药物负载量少和药物在包裹状态下自聚合增多[2，16-18]。脂质体也容易被调理然后被机体主要防御系统(网状内皮系统，RES)所捕获[18]。最近，在体外掺入pH敏感性多聚胶束内部的药物显示出比CRM制剂增强的肿瘤光毒性作用，然而体内研究显示肿瘤退缩少，而正常组织中的积聚却有所增加[7，19，20]。
基于水合陶瓷的、掺入光敏药物的纳米微粒，为解决游离或聚合物包装药物相关问题提供了光明前景。这种陶瓷微粒相对于有机多聚物微粒聚有许多优点。首先，其制备过程与众所周知的溶胶制备过程非常相似，只需要简单的和室温条件[21，22]。这些微粒可被制成需要的大小、形状和多孔性，并且极其稳定[22]。它们极小的尺寸(50nm以下)可以帮助它们逃避网状内皮系统(RES)的捕获。并且，在pH值变化时，它们不会膨胀或改变其多孔性；同时，这些微粒不易受到微生物侵袭[23]。这些微粒也能有效地保护掺入其中的分子(酶、药物等)抵制极端pH值和温度所引起的变性[24]。也知晓这些微粒如：二氧化硅、氧化铝、二氧化钛等与生物系统具有相容性[24，25，26]。而且，它们的表面易于用不同的基团功能化[26，27]，因此，它们可以连接各种单克隆抗体和其它配体以使它们能靶向体内需要的部位。
虽然文献中广泛报道的陶瓷纳米微粒的合成，大多数而非全部以二氧化硅为基础[28-30]，但是它们在药物输送方面的应用仍然没有完全开发。因此，现时仍需要开发新的光动力学疗法的药物输送系统。
                              发明概述
本发明提供了用于光动力学疗法的组合物和方法。本发明的组合物包含包裹(entrapped)有一种或多种治疗剂的陶瓷纳米微粒。
本发明还提供合成包裹有一种或多种治疗剂的陶瓷纳米微粒的方法。当用本发明的方法合成时，发现这些微粒呈球形并具有高度均匀分散性。
在一个实施例中，本发明提供了合成掺有光敏剂染料/药物的二氧化硅纳米微粒的方法(直径～30nm)，该方法是可控性碱水解胶束介质中的陶瓷物质(如：三乙氧基乙烯基硅烷(VTES)。
在一个实施例中，所用的光敏感染料/药物2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸(HPPH)，是一种有效的光敏剂，其在Roswell园区癌症研究所(美国纽约州布法罗市)已经进入临床I/II期试验[32，33]。虽然该微粒基质并不干扰所包裹的光敏药物的可见光吸收光谱，但是该药物在水相介质中，其荧光淬灭大部分被抑制。单态氧检测实验揭示该包裹的光敏剂能够与周围分子氧相互作用，产生的单态氧能够穿出二氧化硅基质。这种掺入药物的微粒能被肿瘤细胞主动摄入，然后用合适波长的光照射导致那些摄入这种微粒的细胞不可逆转性破坏。因此，本发明的陶瓷微粒可以用作光动力学疗法药物的运载体。
                        附图的简要说明
图1是掺入HPPH的二氧化硅纳米微粒的透射电镜照片说明，显示出高度均一分散的微粒，平均直径为30纳米。
图2是在胶束介质中合成和纯化掺入HPPH的二氧化硅纳米微粒的示意图。
图3是(a)溶于AOT/BuOH/水胶束中的HPPH，(b)掺入二氧化硅纳米微粒中的HPPH和(c)空的二氧化硅纳米微粒的紫外-可见光吸收光谱图。
图4是(a)透析前溶于AOT/BuOH/水胶束中的HPPH，(b)透析前掺入二氧化硅纳米微粒中的HPPH、(c)透析后溶于AOT/BuOH/水胶束中的HPPH和(d)透析后掺入二氧化硅纳米微粒中的HPPH的发射光谱图，激发光波长414nm。
图5是在1270nm波长照射下，(a)溶于AOT/BuOH/D2O胶束中的HPPH(实线)，(b)分散于D2O中掺入二氧化硅纳米微粒中的HPPH和(c)分散于D2O中的空二氧化硅纳米微粒所产生的单态氧磷光发射光谱图。
图6是由光照射时，(a)溶于AOT/BuOH/D2O胶束中的HPPH，(b)分散于D2O中掺入二氧化硅纳米微粒中的HPPH和(c)分散于D2O中的空二氧化硅纳米微粒所产生的单态氧的时间依赖地漂去染料ADPA(最大波长400nm)的图示。
图7是用掺入HPPH的纳米微粒处理的单个肿瘤细胞(KB)的双光子共聚焦荧光图像，插图是受处理细胞的胞质局部荧光光谱图。
图8是用MTT法测定的UCI-107细胞存活率的图示
                       发明详述
本发明提供了包裹有一种或多种治疗剂的陶瓷纳米微粒。本发明也提供合成和使用装载有一种或多种治疗剂的陶瓷微粒的方法。术语“纳米微粒”本文用于指直径在100nm或更小的微粒。
本发明的陶瓷纳米微粒可用于光动力学疗法将治疗剂，例如光敏感的药物或染料，传送给细胞。例如这些药物可以是疏水性和亲水性的。
在一个实施例中，本发明使用的二氧化硅微粒是有机方法修饰的装载有疏水性光敏感(本文也称为光敏剂)药物的硅酸盐(ORMOSIL)纳米微粒。为了制备该纳米微粒，将光敏剂包裹到溶解于烷氧基-有机硅(例如：三乙氧基乙烯基硅烷)的双(2-乙基己基)硫代琥珀酸钠(AOT)/1-丁醇/水胶束的非极性核心，然后在温和条件下(例如用氨水、铵类化合物或者含胺的化合物)碱水解(如室温搅拌24小时)沉淀。透析沉淀物质，去除表面活性剂，可以延长透析时间(如50小时)，表明包裹的物质在长时间内具有稳定的分散度。
ORMOSIL纳米微粒与其它纳米微粒相比主要优点在于：在合适的条件下，在前体烷氧基-有机硅中存在的疏水和亲水基团帮助它们自身聚集成为正向胶束和反向胶束。产生的胶束(和反向胶束)核心可以用来包裹生物分子，例如：药物、蛋白等。这种系统具有许多优点，包括：(a)它们可以装载疏水性和亲水性染料，(b)它们可以在水包油微乳液中沉淀，从而可避免采用腐于蚀性溶剂如环己烷，和复杂的纯化步骤如溶剂蒸发、超速离心等。(c)可以进一步修饰它们的有机基团，以便与靶分子连接。(d)它们可通过生化分解硅-碳键而生物降解。有机基团的存在也减少此微粒的整体刚性和密度，预计这可增加该微粒在水相系统中的稳定性而不沉淀。
该球状、均匀分散的硅胶微粒可以通过四烷基甲硅烷的水解方便地制备。该方法通常称为“溶胶(sol-gel)”方法，可以进一步延伸有机修饰二氧化硅(ORMOSIL)微粒的合成，其中前体烷氧基硅烷分子也包含有一或两个有机基团。掺入有机基团修饰了该二氧化硅网络的最终结构，例如：导致多孔基质的形成，其特征是形成了有序而均匀的多孔性网络结构。这些多孔性基质可以容纳各种光学和生物学活性分子，如荧光染料、蛋白、抗癌药物、成像对比剂等。
关于本发明的陶瓷微粒的使用，载有药物的微粒可以局部或者全身给药。局部给药可以通过例如在靶组织附近或肿瘤内注射含有装载药物/染料微粒的混合物，而发挥作用。在局部治疗表面肿瘤时，该纳米微粒可掺入到标准的外用组合物，包括洗液、悬液或软膏中局部应用。全身给药可以通过静脉、皮下、肌肉内、腹膜内或直肠途径进行。这些给药方法的剂型是该领域公知的；示范性的剂型，例如见雷明顿药理科学(Easton，Pa.；Mack出版公司)中的描述。
包裹有药物/染料的纳米微粒可以用适合所需用途的合适剂型的组合物给药；比如：口服、胃肠道外给药或者局部给药。口服用的合适剂型悬浮液、分散液、乳液制成的片剂、可分散粉剂、粒剂、胶囊、糖浆和酏剂。片剂的惰性稀释液和载体包括例如：碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石粉。片剂也可以包含成粒剂和崩解剂，如淀粉和褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶和阿拉伯胶和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。片剂也可以通过已知的技术无糖衣或者包糖衣，以延迟其崩解和吸收。可以在胶囊中使用的惰性稀释剂和载体包括，例如碳酸钙、磷酸钙和瓷土。悬液、糖浆和酏剂可以包含常规赋形剂，如甲基纤维素、黄芪胶、海藻酸钠；润湿剂，如卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯；和防腐剂，如对乙基-羟基安息香酸盐。适合胃肠道外给药的剂型包括陶瓷纳米微粒悬浮液、分散液、乳化液等。
通常情况下，陶瓷微粒是高度稳定的，并且即使在极端pH值和温度条件下也不会释放所包封的任何生物分子[24]。常规药物输送方法需要运载体释放出所封装的药物以产生适当的生物学反应[3]。然而在光动力学疗法中采用大分子载体来输送光敏感药物时，不需要这样[3，31]。本发明中，我们开发了陶瓷纳米微粒，作为用于光动力学疗法中的光敏感药物运载体。该纳米微粒的多孔基质对于氧分子和活性氧物质(单态氧和自由基)是可以穿透的，故该纳米微粒不必释放任何有意义数量的包裹药物进入水相环境。因此，即使在包裹形式下也可以保持所需要的光破坏效应。
采用本发明的方法，可以在胶束介质中合成包裹有水不溶性光敏抗癌药物，如HPPH的二氧化硅纳米微粒。可将包有药物的30nm单峰大小分布的微粒制成稳定的水相分散剂。虽然药物包裹在微粒基质中，但可以被合适波长的光照射活化，产生的单态氧可以从微粒基质中扩散出去。此包裹药物的纳米微粒被肿瘤细胞主动摄入，用光照射摄入的细胞可导致显著的细胞死亡。这些观察结果证明，各种陶瓷性基质可用作光动力学疗法的药物运载体。本发明中的微粒可用作体内安全而有效的输送至肿瘤组织的注射制剂。
在一个实施例中，可将特异性靶向肿瘤的配体连接于该陶瓷纳米微粒的表面。近来，我们小组已经合成了包裹有一个磁性核心的二氧化硅纳米微粒[39]。这些微粒借用一种多肽激素靶向物质(促黄体素释放激素(LH-RH))而功能化。结果显示，产生的“nanoclinic”能选择性靶向含有LH-RH受体的肿瘤细胞。然后使肿瘤细胞暴露在DC磁场中，只选择性导致该受体阳性细胞发生磁性细胞溶解(美国专利号：6,514,481，纳入本文作参考)。因此，本发明纳米微粒的陶瓷表面可用不同配体功能化，以使该微粒能靶向含有这些配体特异性受体的肿瘤细胞。
本发明进一步通过下面陈述的实施例进行描述，这是为了阐述本发明，而不是以任何方式限制本发明。
                            实施例1
本实施例描述了载有药物的二氧化硅纳米微粒的制备。为了说明本实施例，合成了载有HPPH的二氧化硅微粒。表面活性剂气溶胶0T(AOT，98％)、辅助表面活性剂n-丁醇复合物(99.8％)和三乙氧基乙烯基硅烷(VTES，97％)购自Aldrich。MTT和异丙醇是Sigma的产品。氧化氘(99.9％原子比例)由美国Isotec公司获得。染料/药物HPPH 2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸[38]由美国纽约州布法罗市Roswell园区癌症研究所的Tom Dougherty博士馈赠。染料二丙基蒽酸二钠盐(ADPA)购自美国Molecular Probes公司。细胞培养产品，如MEM-alpha培养基，5％胎牛血清(FBS)，磷酸盐缓冲液(PBS)等，均购自美国GIBCO公司。所有上述化学品使用时并不作进一步纯化。
空的和载有药物的纳米微粒，都在AOT/n-丁醇/水胶束的非极性中心合成，合成方案如图2所示。将0.44克AOT和800微升(O.56克)n-丁醇溶于20毫升双蒸水中强烈磁力搅拌成胶束。在产生的澄清溶液中加入40微升溶有HPPH的DMF(15mM)和10微升纯DMF，磁力搅拌溶解(制备空微粒时，加入50微升DMF而不加入HPPH)，然后向此胶束系统加入200微升纯三乙氧基乙烯基硅烷(VTES)，混合搅拌一小时左右，或者搅拌至溶液澄清为止。然后，向次系统中加入10微升氨水(10M)溶液，搅拌大约20小时。整个反应过程在室温下进行。此步骤结束时，观察到蓝白色透明液体的产生，表明纳米微粒已形成。在掺入药物的纳米微粒形成以后，通过截留值12-14kD的纤维素膜(购自美国Spectrum Laboratories公司)用水透析40小时完全除去表面活性剂AOT和辅助表面活性剂-n-丁醇。然后使透析溶液通过0.2微米滤膜(美国Nalgene公司)过滤，用于后续实验。
采用透射电镜(TEM)测定所产生的纳米微粒水分散剂的形态和大小，使用JEOL JEM 2020电子显微镜，操作时的加速电压为200千伏。结果见图1所示载有药物的纳米微粒的透射电镜(TEM)照片。该微粒呈球形，单峰大小分布，平均大小为30纳米(用上述方案制备的产物)。
                           实施例2
本实施例证明被包裹药物的发射谱特征与非包裹药物相同。为了说明本实施例，将包裹有药物的二氧化硅微粒和游离药物的紫外-可见光吸收光谱均用Shimadzu UV-3101电脑分光光度计作记录，使用1厘米厚石英玻璃杯；荧光光谱用Shimadzu RF 5000U分光荧光光度计记录，使用1厘米厚石英玻璃杯。在AOT/BuOH/水胶束中的与包裹在纳米微粒内的HPPH的紫外-可见光吸收光谱显示了二者相同的峰位置(图3)。这证明HPPH包裹在纳米微粒内并不引起峰位置的变化。采用空纳米微粒的对照实验表明，其在可见光和近红外波长区域内，并没有实质上的吸收，此波长区域因为光的组织透过率高，正是光动力学疗法中关心的区域(治疗区域)。因此，这种微粒可有效用于光动力学疗法，因为它们不干扰用于激发光敏感药物的治疗光线。
图4代表了AOT/BuOH/水胶束中的和包裹在纳米微粒中的HPPH的荧光发射光谱。记录了双蒸水透析(有效去除所用的表面活性剂和辅助性表面活性剂分子)前后两个样品在414纳米激发波长下的光谱。虽然透析前，胶束中的或纳米微粒中的HPPH的发射光谱几乎相同，但透析后，可观察到二者之间的实质性区别。虽然透析后，载有HPPH的纳米微粒的发射光强度仍显著(为透析前的大约75％的强度)，但实际上，透析后未能检测到HPPH/胶束的发射光。这可用如下事实解释，即HPPH作为一种非极性分子，在极性溶剂中可发生凝聚，因此造成其荧光自我淬灭。只要HPPH分子处于胶束的非极性核心中，它们可以保持彼此分离，但是随着表面活性剂的去除，这些分子逐渐与周围水相接触，从而开始凝聚。但是在纳米微粒中掺入HPPH的情况下，可以看到药物分子分散地包埋在微粒基质中(如图1)，因此接触水相系统时不会导致其凝聚和明显的丧失发射光强度。可利用包裹药物/染料在水相介质中抵制自我淬灭的这种性能来制作生物系统成像用的微探针。
                            实施例3
本实施例通过磷光光谱检测证明了包裹药物能产生单态氧。已广泛报道了单态氧(1O2)可以通过其在1270纳米处的磷光发射光谱[34，35]检测到。因为1O2在水中的生命周期非常短(2-5微秒)，因此通过上述方法检测非常困难。我们采用了氧化氘(D2O)，因为1O2在这种溶剂中具有更长的生命周期(50-60微秒)[36]。在一个典型实验中，将3毫升22.5μM的HPPH，包裹在分散于D2O中的纳米微粒中。分别采用溶解在AOT/BuOH/D2O胶束中的HPPH和分散在D2O中的空纳米微粒作为阳性和阴性对照。用装有In-Ga-As光探头(美国Electro-Optical System公司)的SPEX 270M分光光度计(Jobin Yvon)来记录单态氧磷光发射光谱。采用固态晶体二极管驱动的激光器(Verdi，Coherent)作为激发光源(532纳米)。将装有样品溶液的1厘米厚的方石英杯直接放在分光光度计入射光狭缝前端，收集与激发激光束呈90度的石英杯侧面发出的发射信号。在光探头之前还放置了另一NIR长波边缘过滤器(美国Andover公司)也被放。
结果证明，因为陶瓷基质通常是多孔的，包裹在其中的光敏感药物可以与通过这些孔洞扩散进来的氧分子相互作用。氧分子与受激发光敏剂相互作用而产生的任何活性氧物质(ROS)，将从该多孔基质中扩散出去，进入周围环境而被检测到，我们通过产生的1270纳米磷光光谱研究了单态氧的产生，该单态氧是HPPH产生的活性氧物质ROS。图5显示了溶解在胶束中的和包裹在纳米微粒中的HPPH的光谱。二光谱均显示在1270纳米处有波峰，表明在两种情况都产生了单态氧。用空的纳米微粒得到对照光谱不显示此磷光波峰。这证明包裹状态的光敏化HPPH确实产生了单态氧，该单态氧可以通过陶瓷基质的孔洞扩散出来，与周围环境相互作用。
                            实施例4
本实施例证明通过化学方法采用二丙基蒽酸二钠盐(ADPA)检测到被包裹药物所产生的单态氧。除磷光光谱分析外，单态氧的产生也可以用化学方法检测，采用ADPA(9，10-二丙基蒽酸)的二钠盐作为单态氧传感器[36]。ADPA的二钠盐(一种水溶性的蒽衍生物)与单态氧反应后被漂白成其相应的内过氧化物，之后用分光光度法记录为400纳米处(ADPA的λmax)光密度下降。在一个典型实验中，将150微升ADPA二钠盐的D2O溶液(5.5mM)与3毫升15μM的HPPH(溶解于AOT/D2O胶束中，以及包裹在纳米微粒中分散于D2O)混合，装在1厘米厚的石英玻璃杯中。对照实验用ADPA二钠盐与空的纳米微粒混合分散于D2O中进行。产生的溶液用650纳米激光源(固态晶体二极管驱动的激光器)照射，每10分钟由分光光度计记录它们的光密度。
图6显示了时间依赖的ADPA的漂白，通过观测其与不同样品孵育及光照射后400纳米处(ADPA的最大吸收)光密度(OD)的下降得到该结果。溶解在胶束中的和掺入纳米微粒中的HPPH的曲线，显示了随着光照时间延长OD值迅速降低，表明在两种情况下都产生了大量的单态氧。与ADPA共孵育的空纳米微粒的曲线则没显示任何OD值随时间的下降，表明ADPA的漂白是因为产生了单态氧而非光照所致。
                            实施例5
本实施例证明包裹有光敏剂药物/染料的二氧化硅纳米微粒可以被细胞摄取。为了研究纳米微粒的摄取，使用了KB细胞系(人口腔上皮癌细胞)。细胞在含有10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中37℃(含有5％CO2的潮湿环境)培养。在60×15毫米组织培养板中，将3毫升培养基培养的单层细胞与100微升掺入有HPPH(15μM)的纳米微粒的水相分散液共孵育1小时。用无菌磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗细胞后，在激光共聚焦扫描显微镜下直接观察。
已经确定了掺入有HPPH的纳米微粒会产生细胞毒性单态氧分子后，我们通过荧光成像技术检测了肿瘤细胞对此种掺入有药物的纳米微粒的摄取。肿瘤细胞(KB)的双光子荧光图像(图7A)显示了胞质和胞膜上有显著染色，表明纳米微粒聚集在这些区域。图7B是胞质的定位光谱，显示了HPPH的特征性发射峰(665纳米)，此峰有效地将HPPH荧光与这些细胞的自发荧光分离开来。处理后的细胞活力通过其形态得到验证，表明即使在染色10小时后，细胞仍然存活。
                            实施例6
本实施例证明本发明的二氧化硅纳米微粒可以被用于光动力学疗法。作为阐述，研究了摄取了载有药物的二氧化硅纳米微粒的细胞，给予或不给予光照射后的细胞活力。采用UCI-107(美国欧文，加利福尼亚大学)肿瘤细胞系来研究细胞活力。将细胞在含有5％胎牛血清(FBS)的MEM alpha培养基中37℃(含有5％CO2的潮湿环境)培养。实验之前，接种细胞于24孔板(7.5×105细胞/孔)并培养过夜。除去培养基后，用无菌PBS冲洗细胞3次。仔细冲洗后，向各孔中加入2毫升新鲜培养基。预先通过光密度测定确定药物浓度，例如：将(a)20μM HPPH溶于120微升0.25％吐温-80/水胶束中，(b)20μM HPPH包裹在120微升纳米微粒的水相分散溶液，(c)120微升0.25％吐温-80/水胶束和(d)120微升空纳米微粒的水相分散溶液，此时加入到标定的诸孔中，将培养板送回培养箱培养2小时。用无菌PBS冲洗培养孔3次，再用2毫升/孔体积的新鲜培养基代替。加入新鲜培养基后，立刻将诸孔置于650纳米光源(用固态晶体二极管驱动的激光器)下照射，每孔照射10分钟。在光源照射完成后，将培养板送回培养箱培养过夜。细胞活力通过比色的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑)试验检测[37]。MTT方法只检测有活力的活细胞，发现570纳米处的吸光度值与细胞数成直接比例。简单地说，将MTT溶解在无菌PBS中，浓度5毫克/毫升。每个培养孔中加入200微升此溶液。然后，培养板在37℃，5％CO2环境中培养4小时。培养后，小心吸除诸孔中含有MTT的培养基。每孔中加入2毫升0.1N盐酸的无水异丙醇溶液，以溶解形成的紫色MTT甲臜晶体。使用Bausch & Lomb Spectronic 601分光光度计测定产生的紫色溶液在570纳米处的吸光度值。只与含有血清的培养基共孵育的对照细胞的平均吸光度值代表细胞存活为100％。每种药物和光照剂量都做四复孔，每个实验重复三次。
图8中的结果显示了用不同药剂(纯培养基作为对照)处理的UCI-107肿瘤细胞随后经光激活后的细胞存活率。在吐温-80胶束中的HPPH和掺入纳米微粒的HPPH处理后都观测到了明显的细胞死亡，前者细胞存活率大约为7％，后者大约为11％。此外，观察到空的吐温-80胶束有实质性的细胞毒性，而通常认为吐温-80是一种几乎无毒性的表面活性剂；而空的纳米微粒几乎没有毒性。总的来说可得出如下结论：作为药物/运载体系统，将HPPH掺入纳米微粒中或溶解于吐温-80胶束中，对于杀伤肿瘤细胞几乎具有相同的效率。
                            实施例7
本实施例描述了本发明的纳米微粒在动物中的应用情况。向负荷有人肿瘤的雌性SCID小鼠腹腔注射载有HPPH的纳米微粒(每克体重1014微粒)。注射之后，动物单只培养在绝对黑暗的条件下24小时。用每100克体重5.5微克芬太奴和5.5毫克美托咪酯的盐酸盐(溶于0.9％NaCl)(德国Sulzbach JanssenCilag公司)麻醉小鼠，在光照射前剪去鼠毛。使肿瘤暴露于532纳米、功率为50毫瓦的激光下2分钟，以达到30J/cm2的总照射剂量(环境温度25℃)。光照射也可以经由光纤传输系统传导。不经过光照射的动物肿瘤作为对照。肿瘤反应的评价可通过肿瘤大小的变化以及组织学形态变化来确定。根据本文提供的说明，该纳米微粒可用于其它个体的光动力学疗法(PDT)，包括人类。
虽然本发明通过本文提供的实施例得到证明，但是该领域技术人员知道可在不同实施方案中对实施路线作出修改，这些修改应包括在说明书与权利要求书所描述的本发明的范围之内。
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39.Levy，L.；Sahoo，Y.；Kim，K.S.；Bergey，E.J.；Prasad，P.N.Chem.Mater.已接受(出版中).

Claims (20)

1.一种制备携带有一种或多种光敏感药物的陶瓷纳米微粒的方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
a)制备包裹有光敏感药物的胶束；
b)在该胶束中加入烷氧基有机硅烷，以形成二氧化硅和胶束的复合物；
c)将该二氧化硅和胶束的复合物碱水解以沉淀包裹有光敏感药物分子的二氧化硅纳米微粒；和
d)通过透析分离得到沉淀的纳米微粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷氧基有机硅烷是三乙氧基乙烯基硅烷。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶束包括AOT和1-丁醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱水解用氨水进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱水解用铵化合物进行。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述光敏感药物是2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸。
7.一种包含陶瓷纳米微粒的组合物，其特征在于，通过下述步骤在所述复合物内包裹了一种或多种光敏感药物：
a)制备包裹有光敏感药物的胶束；
b)在该胶束中加入烷氧基有机硅烷，以形成二氧化硅和胶束的组合物；
c)将该二氧化硅和胶束的组合物碱水解以沉淀包裹有光敏感药物分子的二氧化硅纳米微粒；和
d)通过透析分离得到沉淀的纳米微粒。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述药物是2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸。
9.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，该组合物还包含药学上可接受的运载体。
10.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述碱水解用氨水或者铵化合物进行。
11.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述陶瓷纳米微粒的大小显示出单峰分布特征，平均大小为直径30纳米左右。
12.一种抑制细胞生长的方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
a)将包含权利要求1所述方法制成的包裹有一种或多种光敏感药物的陶瓷纳米微粒的组合物输送给细胞，让该纳米微粒被细胞摄入；和
b)将细胞暴露在光照射下，所述的暴露于光照射下导致活性氧物质的产生，而所述活性氧物质抑制该细胞生长。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述活性氧物质包括单态氧。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述光敏感药物是2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸。
15.一种减少个体内肿瘤生长的方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
a)给于需要治疗的个体一种组合物，该组合物包含由权利要求1所述方法制成的包裹有一种或多种光敏感药物的陶瓷纳米微粒；
b)让该陶瓷纳米微粒被肿瘤细胞摄取；并且
c)用辐射照射肿瘤所在的区域，导致光敏感药物产生活性氧物质，
其中所产生的活性氧物质将导致肿瘤生长的减少。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述光敏感药物是2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述组合物包含有药学上可接受的运载体。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述组合物可局部给药或全身给药。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，局部给药是肿瘤内注射。
20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述活性氧物质包括单态氧。
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