CN102639116A - 四吡咯衍生物的新口服制剂 - Google Patents

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阿尔诺·维厄
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Abstract

本发明提供在光动力疗法(PDT)和抗微生物的光动力疗法(APDT)治疗期间配制用于口服的光敏剂的口服制剂和方法。口服配制的光敏剂显示出可溶性和渗透性增加，因此在治疗位置改善光敏剂的生物利用度。一种口服给药光敏剂合适地被配制用于经由胃肠粘膜的粘膜附着和吸收。在此处提供脂质和已知蛋白质作为载体用于经过口服途径的光敏剂的口服制剂。用于包封预先选定的光敏剂的载体包括传统的脂质体、聚乙二醇化脂质体、纳米乳剂、纳米晶体、纳米粒、脂肪乳剂、脂类制剂、水溶胶、SMEDDS、甲胎蛋白(AFP)、和牛血清白蛋白(Bovine-Serum-Albumin)(BSA)、脂肪乳剂、热熔挤出物和纳米粒。在本发明的疏水性光敏剂的情况下，使用适合的表面活性剂/增溶剂的口服制剂是稳定的，因此防止药物在胃里的聚集直到它在十二指肠和小肠中才被吸收。口服制剂适合于以液体、胶囊、片剂、粉剂、糊剂或者凝胶剂的形式给予。可在给予PDT之前口服给予单剂量或者多剂量的配制药物。在一个具体例中，替莫泊芬(m-THPC)在口服制剂中用作光敏剂。替莫泊芬像许多疏水性的光敏剂一样，特别适于口服，因为在哺乳动物体内没有可以代谢替莫泊芬或者类似的光敏剂的已知酶系统。制剂在胃肠道里吸收后，替莫泊芬可以不改变的且完全活性的到达血液系统。

Description

四吡咯衍生物的新口服制剂
发明人(S)：Susanna
Figure BPA00001480287900011
Nikolay Nifantiev，Volker Albrecht，Wolfgang Neuberger，Dietrich Scheglmann，Gerhard Wieland，Arno Wiehe和Alfred Fahr
受让人：塞拉姆光技术有限公司
发明背景
基于35USC 119(e)的本国优先权。
本申请要求申请日为2009年4月28日的美国临时序列申请No.61/173,487以及申请日为2010年4月27日的美国临时序列申请No.12/768,244的权利和优先权，两者题目均为“四吡咯衍生物的新口服制剂”和两者发明人都是Susanna
Figure BPA00001480287900012
等，其结合在此处作为参考。
技术领域
本发明一般地涉及药物制剂。特别是涉及四吡咯化合物及其衍生物的一种口服制剂，用于光动力疗法(PDT)、抗微生物的光动力疗法(APDT)并且甚至用于光诊断的目的。这些制剂将口服给予。
现有技术公开记载
光敏剂是这样的化合物，其可以通过特定的与光敏剂的吸收光谱相匹配的波长照射得以光敏化。光敏剂用于光动力疗法(PDT)治疗，作为一种在肿瘤治疗的初期使用的新方法，和现在被认为对治疗其他的医学问题也是有效。PDT方法用来治疗各种肿瘤，包括增殖和非增殖类型、良性前列腺增生(BenignProstateHyperplasia)(BPH)、其他的炎性疾病、美容的用途等。一般光敏剂是全身地和局部地给予病人，其中两者都具有他们自己的优点和缺点。
通常地，现在光敏剂是局部地或者静脉内的递送。特别地，由于许多的光敏剂是疏水性的或者两亲性的物质，其在水中是不溶解的，静脉内的递送存在问题。有时光敏剂是在醇溶液(乙醇，丙二醇)中给予，例如光敏剂替莫泊芬。但是，醇内容物可以在给药期间诱导疼痛，并且醇作为增溶剂对特定的病人群通常是不可行的。所以，努力以这样一种方式来配制疏水性的光敏剂，所述方式赋予它们以水溶性。这些方法包括许多不同的载体系统比如脂质体、纳米粒、量子点(quantum dots)、或者基于无机材料的载体系统。在这方面特别感兴趣的是基于高度生物相容的材料的载体系统，比如脂质、蛋白质或者生物相容性聚合物。现有技术中包括许多已知的这种载体系统(F.L.Primo，P.P.Macaroff，Z.G.M.Lacava，R.B.Azevedo，P.C.Morais，A.C.Tedesco，在生物介质里生物相容的磁性流体的结合和光物理研究和磁性纳米乳剂的开发：一种新的肿瘤治疗的候选(Binding andphotophysical studies of biocompatible magnetic fluid in biologicalmedium and development of magnetic nanoemulsion：A new candidate forcancer treatment)，J.Magnetism Magn.Mater.，2007，310，2838-2840；专利申请WO 06133271A2；A.J.Gomes，C.N.Lunardi，A.C.Tedesco，用于光动力学疗法的载细菌叶绿素a的可生物降解的聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)纳米粒的表征(Characterization of biodegradablepoly(D，L-lactide-co-glycolide)nanoparticles loaded withbacteriochlorophyll-a for photodynamic therapy)，Photomed.Laser Surg.，2007，25，428-435；E.Ricci-Junior，J.M.Marchetti，用于光动力学疗法的包含锌(II)酞菁的PLGA纳米粒的制备、表征、光细胞毒性分析(Preparation，characterization，photocytotoxicity assay of PLGAnanoparticles containing zinc(II)phthalocyanine for photodynamic therapyuse)，J.Microencapsul.，2006，23，523-538；E.Ricci-Junior，J.M.Marchetti，载锌(II)酞菁的PLGA纳米粒用于光动力学疗法的应用(Marchetti，Zinc(II)phthalocyanine loaded PLGA nanoparticles forphotodynamic therapy use)，Int.J.Pharm.，2006，310，187-195；V.Saxena，M.Sadoqi，J.Shao，用于靛氰绿的聚合的纳米粒化递送系统：在健康小鼠的生物分布(Polymeric nanoparticulate delivery system forindocyanine green：Biodistribution in healthy mice)，Int.J.Pharm.，2006，308，200-204；A.Vargas，B.Pegaz，E.Debefve，Y.Konan-Kouakou，N.Lange，J.-P.Ballini，H.van den Bergh，R.Gurny，F.Delie，改善负载于纳米粒的卟啉的光动力活性：一种使用鸡胚胎的体内评估(Improved photodynamic activity of porphyrin loaded into nanoparticles：an in vivo evaluation using chick embryos)，Int.J.Pharm.，2004，286，131-145；Y.N.Konan，M.Berton，R.Gurny，E.Allémann，提高内消旋四(4-羟苯基)卟啉的光动力活性通过植入亚200纳米的纳米粒(Enhanced photodynamic activity of meso-tetra(4-hydroxyphenyl)porphyrin by incorporation into sub-200nmnanoparticles)，Eur.J.Pharm.Sci.，2003，18，241-249；Y.N.Konan，R.Cerny，J.Favet，M.Berton，R.Gurny，E.Allémann，用于光动力学疗法的无菌亚200纳米的载内消旋四(4-羟苯基)卟啉的纳米粒的制备和鉴定(Preparation and characterization of sterile sub-200nmmeso-tetra(4-hydroxyphenyl)porphyrin loaded nanoparticles forphotodynamic therapy)，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2003，55，115-124；A.Vargas，M.Eid，M.Fanchaouy，R.Gurny，F.Delie，载光敏剂纳米粒的体内光动力的活性：PDT结果包括制剂性能、给药参数和生物学行为(In vivo photodynamic activity of photosensitizer-loadednanoparticles：Formulation properties，administration parameters andbiological issues involved in PDT outcome)，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2008，69，43-53；B.Pegaz，E.Debefve，F.Borle，J.-P.Ballini，H.Vanden Bergh，Y.N.Kouakou-Konan，卟啉和二氢卟酚在生物降解型纳米粒的包封：染料亲油程度对渗出和光凝血活性的作用，一种比较研究(Encapsulation of porphyrins and chlorins in biodegradable nanoparticles：The effect of dye lipophilicity on the extravasation and the photothrombicactivity.A comparative study)，J.Photochem.Photobiol.B：Biology，2005，80，19-27；专利申请WO 97010811 A1和专利申请WO03097096A1)。但是，这些水溶性的载体系统是开发用于静脉内的给药。它们还没有被评价它们用于口服的潜力。
口服给药用于药物给药中最容易的途径之一，且对病人顺应性特别有用。药物的口服给药面临的主要障碍包括生物屏障，其使水溶性差的药物分子口服给予变得困难。通常药物的大小、它的生物利用度、可溶性和稳定性使其难于通过像肠粘膜和肠上皮的生物屏障。为了克服这些生物屏障，发现新的药物开发和制造单位已发现新的配制方法，其使用更有效率的递送系统。新的药递送系统被配制成避免药物累积在非靶位区域比如脾和肝，因此显著地增加药物在循环系统里的半衰期。在某些情况下，这是困难的，而且是不希望的，如果例如它是包含癌性组织的肝。
口服药物递送系统的开发已经得到更有效地和较少副作用地递送药物给病人的需求的支持。发现口服途径是药物给药中最方便的途径。用于人类应用的口服及其他治疗系统已被证实作为用于受控持续药物释放的理念，其可以使一种药物保持所要求的治疗效力所需的日剂量或者剂量次数减到最少，同时使不想要的药理学的效力减到最少。口服药物递送系统特别需要材料科学里的创新以提供在延长与身体组织接触的生物相容的材料、研制药物递送模式的生物工程方法、和为在连续的控制药物给药的条件下药物的药物动力学研究的临床药理学。
口服药物递送系统/方法提供在血浆和靶器官里维持治疗最适宜的药物浓度的可能性；并且为此免去频繁的单剂量给药的需要。许多用作药物和补充剂的药学活性剂需要使用适合的载体系统使其稳定和被保护以防止降解或者氧化活性。这种药物的效力可能在使用药物递送系统到达靶器官之前通过增加它们在体液的溶解度或者通过掩盖它们的不想要的性能(比如毒性、气味、味道及其他特征)来改善。
不稳定的、不溶解的和味道不好的活性剂的口服给药将需要一种可以使药物稳定、避免沉淀、并且阻止早期的降解的递送系统。它也要求一种可以改善可溶性的系统。一种屏蔽不好的味道、减少毒性和副作用的系统。药物制剂单位使用不同方法以实现这些特征，通过使用载体系统像纳米胶囊、微球、脂质体、和聚乙二醇化。这些载体系统由生物相容性聚合物、脂质或乃至天然的/合成的蛋白制成。已经使用天然的稳定的蛋白质/脂质，由于它们的较少的致免疫性能，并且还能被用于特异靶向。
药物递送系统已经广泛地用于高分子量的、具有低溶解度和渗透性以及具有对GIT中的酶促作用高度敏感的药物的给药。大分子的例子包括肽类、蛋白质、核苷酸、糖等。在现有技术中我们看见许多使用药物递送系统用于口服给药的这种例子。
Williams等的U.S.7,432,369公开了吡啶基取代的卟啉化合物以及它们在治疗各种疾病中的有效量。他们还讨论了包括口服途径和其他的沿用已久的方法在内的给药方法。他们的发明中用于口服给药的组合物包括片剂、锭剂、含水或者含油的混悬剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或者酏剂。未讨论口服制剂的配制方法。
Prasad等，在他们的U.S.专利7,364,754中公开了一种基于纳米粒试剂的某种陶瓷用于包封PDT方法中使用的疏水性的光敏剂。这种包埋药物/染料的纳米粒可以口服、胃肠外或者局部给药。这里使用的具体的光敏剂是2-二乙烯基-2-(1-己氧基基乙基)鲍光过敏素。
Robinson在他的U.S.专利6,376,483中公开了菌绿素以及菌紫素的使用以及它们的制备方法。在他的公开中他描述了该活性剂的口服给药，使用惰性稀释剂或者可同化的可食用的载体，或者装入硬壳或者软壳的明胶胶囊内，或者压成片剂或者直接地加入到食物中。该专利基本上描述用于从对称的和不对称的内消旋双丙烯酸酯卟啉类(mesodiacrylate porphyrins)合成菌绿素和菌紫素的新线路以及它们在PDT治疗中的应用。
在Sung等的U.S.专利申请号2007/0237827里，公开了一种由包封待口服递送的治疗活性剂的生物降解型纳米粒组成的口服制剂，治疗活性剂像HMG-CoA还原酶抑制剂、促红细胞生成素等，显示出有效的细胞旁路渗透性。这份专利未讨论光敏剂，但是涉及纳米粒作为载体用于具有高分子量的亲水性的蛋白质，其中蛋白质难于被肠吸收，并阻止包埋的蛋白类药物上的蛋白酶类活性。
Harel在他的U.S.专利申请No.2008/044481里公开了生物活性剂的口服给药微粒的使用，生物活性物质像药物、蛋白质、维生素、益生有机物等。包封材料可以用油、多糖、蛋白质、合成聚合物或者这些的组合来制造。
在Yoav D.Livney等的WO2007/122613里，发明人描述了一种包封包括营养化合物、治疗化合物和美容化合物在内的疏水化合物和它们经由食品和饮料给予的方法。特别是采用牛乳蛋白质酪蛋白用于包封。
现有技术中，光敏剂的给药通常是全身地或者局部地进行，取决于治疗的位置和药物性能。可溶性、分子大小和稳定性是用于决定给药方式的必然因素。本发明提供一种口服制剂，其可以容易地通过口服途径给予病人，没有任何并发症例如由于针刺所致的疼痛，或者由于局部应用导致的皮肤着色等。本发明致力于提供一种制剂，其可以容易地为胃肠道所吸收。
发明目的和概述
本发明的一个目的是提供一种用于口服给药的适合的光敏剂制剂，其可以将光动力学疗法和抗微生物的光动力学疗法治疗所需要的治疗药物剂量递送到靶器官或者身体区域。
本发明的目的还在于提供一种使用载体系统包封光敏剂的适合的口服制剂，其在胃肠道里是稳定的。
它还有另一个目的，提供一种适合的口服制剂，其增加药物的生物利用度以确保在靶部位处充分的累积。
本发明还有另一个目的是提供光敏剂的口服制剂，其可以片剂、胶囊、液体填充剂(liquid fill)、粉剂、糊剂、糖浆剂等形式给予。
本发明的另一个目的还在于提供使用载体系统的口服制剂，该载体系统包含脂质、传统的脂质体、聚乙二醇化脂质体、热力学稳定的纳米乳剂、甲胎蛋白(AFP)、BSA(牛血清白蛋白)、水溶胶、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、脂肪乳系统、纳米粒及其他已知的适合的载体。
本发明更进一步的目的是提供口服制剂，其可以容易地粘附于胃肠道粘膜，在那里药物随后将被吸收。
简要地说，本发明公开了一种配制用于在光动力疗法(PDT)和抗微生物的光动力疗法(APDT)的治疗期间口服给药的光敏剂的方法。口服配制的光敏剂显示出可溶性和渗透性的增加，因此在治疗部位改善光敏剂的生物利用度。一种口服给药的光敏剂被适合地配制成用于经胃肠粘膜的粘膜附着和吸收。本发明的口服制剂使用脂质和已知蛋白质用作经过口服途径的光敏剂的载体。已知的包封光敏剂的载体包括传统的脂质体、聚乙二醇化脂质体、纳米乳剂、纳米晶体、纳米粒、脂肪乳剂、脂类制剂、水溶胶、SMEDDS、甲胎蛋白(AFP)和牛血清白蛋白(BSA)、脂肪乳剂、和纳米粒。在本发明的疏水性的光敏剂的情况下，使用适合的表面活性剂/增溶剂对口服制剂进行稳定化，因此阻止药物在胃里的聚集直到它在十二指肠和小肠中才被吸收。该制剂可以以溶液剂、胶囊、片剂、粉剂、糊剂或者凝胶剂的形式给予。因此可在给予PDT之前口服给予单剂量或者多剂量的配制药物。本发明的具体例之一是使用替莫泊芬(m-THPC)作为口服制剂的光敏剂。该化合物特别地适于口服给药，因为哺乳动物中没有可以代谢替莫泊芬的已知的酶系统。所以，替莫泊芬在胃肠道里吸收后可以未改变的和完全地活性的到达血液系统。
以上所述的及本发明的其他目的、特征和优点将从下列的详细说明，及结合附图变得清楚。
附图说明
图1：在分子中的对光动力学疗法有用的四吡咯骨架的例子。
图2：描述荷HT29肿瘤的雌性NMRI nu/nu小鼠在口服FOSLIPOS后测量的的荧光的图表。
图3：一种光敏剂BLC6066的结构
优选方案的详细说明
口服途径给药是最常见的和优选的方法，通过该方法，药物产生全身效应。一般而言，口服用药经常牵涉将药物并入片剂或者胶囊中。片剂包含除药物本身之外的多种其他物质，药物需要与这些其他物质相容。这意味着需要充分了解活性剂的化学及物理特性以选择合适的惰性成份和辅料用于制剂。其他的口服剂型包括液体(溶液剂、混悬剂和乳剂)、半固体(糊剂)和固体(片剂、胶囊(软胶囊和硬胶囊)、粉剂、颗粒剂、预混剂及其他。
配制前的步骤包括药物的物理、化学和机械性能的表征，以选择哪些其他的成分应当用于制备。因素比如活性剂的粒度、多晶型、pH和可溶性是要考虑的，因为所有这些都可以影响生物利用度和因此影响药物的活性。药物必须与惰性添加剂结合，通过一种保证药物在每剂量单位例如每片/胶囊内的量是一致的方法。剂型将具有统一的外观、可接受的味道、片剂硬度或者胶囊崩解度。
口服给药光敏剂经过溶出后，接着经过生物膜吸收进入系统循环。影响药物的口服生物利用度的主要过程是溶出、渗透、在胃肠粘膜上的酶促代谢和肝提取。
在本发明的用于光敏剂的口服制剂中，此处所用的术语“光敏剂”一般包括这样的光敏化合物，其可以被适合的波长光敏化。它包括四吡咯及其衍生物化合物卟啉类、二氢卟酚(例如叶绿素衍生物以及合成的二氢卟酚例如替莫泊芬、间-四羟基苯基二氢卟酚(mTHPC)、菌绿素、可咯(corroles)和酞菁。它还包括所有的互变异构体和它们的金属化物和盐。本发明包括具有如图1所示结构的四吡咯大环。
优选的光敏剂具有还原的卟啉比如二氢卟啉，其中饱和碳原子位于吡咯环之一的非稠合的碳原子处。该系列的母体化合物被称为二氢卟酚，其以未取代的卟啉环的方式定义时是17，18-二氢卟啉。
饱和碳原子位于两个对角地相对的吡咯环的非稠合碳原子上的四氢卟啉是菌绿素：具有相邻的以这种方式还原的吡咯环的四氢卟啉被称作异菌绿素(isobacteriochlorin)。
本发明的四吡咯化合物被配制成下述形式之一，但不限于，片剂、胶囊、液体填充胶囊、粉剂、溶液剂、凝胶剂或者糊剂的形式。本发明的制剂方法使用那些与预先选定的光敏剂具有化学相容性的所需的惰性成份。
适合口服给药的剂型包括，举例来说但不限于，药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。如所提及的，除光敏剂之外，剂型可以包含现有技术中常用的惰性稀释剂比如水或者其他的溶剂、增溶剂和乳化剂。除惰性稀释剂之外，口服组合物可以同时包括助剂比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、结晶抑制剂、防腐剂、pH缓冲剂、甜味剂、香料和掩味剂。
药学可接受的意指惰性物质、组合物和剂型适合于使用在人类或者动物的组织里，不会导致过度的毒性、变态反应、或者并发症，与合理的利益/危险比相称。
在本公开中的药学可接受的载体或者递送系统包括药物递送系统领域中的传统的和新的系统。
通常的，本发明的剂型包括：光敏剂；和药学可接受的赋形剂/载体，更进一步包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、缓冲剂、吸收促进剂及其他，取决于药物的剂型的不同而异。
片剂形式
通常四吡咯化合物和它的衍生物的片剂制剂将包含：
所需百分比的光敏剂(活性剂)，一定百分比的表面活性剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、吸收促进剂、溶出阻滞剂、润湿剂、吸附剂；缓冲剂和小的百分比的化合物，该化合物保证容易崩解，避免聚集，以及片剂在肠区域的溶出。表面活性剂用于稳定疏水性的光敏剂和避免聚集。
崩解时间可以被调整用于快速的起效或者用于持续释放。特殊的包衣可以使片剂耐胃酸，如此以致它仅仅在十二指肠里由于更碱性的pH或者特定的酶作用所致而崩解，或者可以导致从片剂到肠的受限扩散。片剂还可以用糖进行包衣以掩盖味道。一些片剂被设计成渗透性活性核心，由其中含小孔的不透膜包围。这就允许药物在片剂通过消化道时以恒速从片剂中渗出。
在一个具体例中，mTHPC被用作一种优选的光敏剂，其一旦位于体内就不会形成代谢物，因此抵抗酶促活性及其他体内生物化学活性。(参见：Hony Cai等，Biomedical Chromatography(生物医学色谱)13：pg.354-359(1999)和Biomedical Chromatography 13：pg.184-186(1999)。在“光敏剂m-THPC在小鼠和人中的药物动力学行为(ThePharmacokinetic behaviour of the photosensitize m-THPC in mice andmen)”，Martijn Triesscheijn等；Cancer Chemother Pharmacol(肿瘤化疗药理学)60：Pg.113-122(2007)，“pharmacokinetics of mTHPC and itspharmacokinetic behaviour is related when bound to lipoproteins invivom(THPC的药物动力学和它的药物动力学行为与什么时候结合到体内的脂蛋白有关)”。研究报道了脂蛋白水平和胆固醇新陈代谢两者都不影响mTHPC在血浆中的药代动力学。
在本发明中，片剂核心的例子包括但不限于玉米淀粉、预胶凝淀粉、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、乳糖一水合物、粉状纤维素、预胶化玉米淀粉、胶体无水二氧化硅、微晶纤维素、羟丙基纤维素、靛兰胭脂红铝色淀、交聚维酮、二氧化硅、胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅等。
适合的薄膜包衣材料/成分包括但不限于羟丙甲纤维素、三乙酸甘油酯、滑石粉、二氧化钛(E 171)、氧化铁黄(E 172)、氧化铁红(E172)、乙基纤维素、部分水解的聚乙烯醇-二氧化钛、卵磷脂、黄原胶。
胶囊形式
在其中的一个具体例，胶囊，一种胶质壳用来包埋光敏剂制剂。胶囊可以被设计成在摄入几个小时之后仍完整以便于延迟吸收。他们可能同时包含缓慢释放和迅速释放的颗粒的混合物以产生在同样的剂量下的快速的和持续的吸收。两种主要类型的胶囊是用于干燥的粉末组分的硬壳的胶囊，和用于油和用于溶解或者悬浮在油中的活性成分的软壳的胶囊。这两类的胶囊都是从明胶和从基于植物的凝胶物质像角叉菜胶和改良形式的淀粉和纤维素制备得到的。
本发明使用的囊壳材料包括但不限于羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、蔗糖、糖球、滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯、聚维酮、二氧化硅、胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅、聚山梨酸酯20等。
囊壳材料可以更进一步包含药学可接受的着色剂例如二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红、明胶、十二烷基硫酸钠、靛蓝胭脂红、氧化铁黄和可食用的白色墨水。囊壳材料还可以更进一步包含药学可接受的印刷油墨，其包括但不限于虫胶、卵磷脂(大豆)、二甲基硅油、氧化铁红和羟丙基纤维素。
液体填充胶囊(软胶囊和硬胶囊)
还有另一个具体例，使用液体填充的胶囊；由于它们通过促进吸收来改善疏水性的光敏剂的生物利用度。由于简单化的制造过程，液体填充在包含高含量的和细胞毒性的化合物的产品里是特别适合的，而在其他的形式的产品里显示出低溶解度或者差的生活利用度。增溶剂包括但不限于聚乙二醇(poly ethylene gycol)/聚乙二醇类(macrogols)(商品名称Lutrol
Figure BPA00001480287900121
(BASF AG))。
液态-Foslipos制剂
本发明的术语“Foslipos”表示一种通过形成脂质体小囊泡包封疏水性的光敏剂的脂质制剂，没有加入糖且其不是冻干的。脂质具有增加疏水性药物的溶解的能力，因此基于脂质的药物递送系统已被证明在本胃肠道中改进药物吸收和溶出速率。
本发明使用的脂质体小囊泡由磷脂组成，合成磷脂优选是磷脂酰胆碱；比如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，以及磷脂酰甘油；比如二棕榈酰甘油(DPPG)，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)。
Foslipos聚集在脂质上层上作为传输隔室(transport compartment)。这样，光敏剂驻留在膜内部，光敏剂有效地靶向到它们作用的地方，但是脂质体颗粒内部的腔的部分是空着用于包含其他的物质，包括也许对治疗起到有利作用的药物。不同于传统的脂质体制剂，本发明的光敏剂的液体脂质体制剂是不冻干的，然而它具有一种长期的、稳定的可行的保存期限，其使药物在商业上有利。
聚乙二醇化脂质体制剂-液体形式
疏水性的光敏剂、一般是两种或更多种的合成磷脂和至少一种聚乙二醇化磷脂溶于醇溶液。然后溶液用旋转蒸发器真空干燥。接着混合物通过最终孔径尺寸为100纳米的匀化过滤系统。在再水合期间，补充水和单糖。收集滤液，装进小瓶并可选地进行冻干。
使用合成磷脂制备聚乙二醇化脂质体制剂。本发明所用的磷脂优选地包括DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油)和DSPE(聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)，所有的均是合成制备的。
在本发明的另一个具体例中，口服制剂可以是以液态的形式制备，其中光敏剂的混合物和力保肪宁(lipofundin)可以通过口服途径给予。
热力学稳定的纳米和自乳化微乳剂药物递送系统(SMEDDS)
在另一个具体例中，采用纳米乳剂和微乳剂的口服制剂用于光敏剂的口服给药。乳剂是一种液体系统，其中一种液体分散在第二种、不混溶的液体(有或者没有乳化剂)中，通常在小滴里。SMEDDS(微乳剂系统)是疏水性药物的热力学稳定的载体系统，延长了保存期限。本制剂的微乳剂制剂是使用无毒的、非刺激性和药学可接受的成分制备得到。
术语SMEDDS(自乳化微乳剂药物递送系统)被定义为油、表面活性剂、辅助表面活性剂和药物的均质的混合物，当暴露于水介质或者胃肠液时，在和缓的搅拌或者在胃肠道遇到的消化性运动的条件下，其快速地形成水包油型微乳剂。术语SMEDDS采用它的通常的可接受的定义，作为一种透光的或者基本上透光的、包含水和有机组分的胶态分散体，其中有机组分包括疏水性的(亲脂性的)有机组分。SMEDDS可被认为具有一个或多个以下特征。当它们的组分开始接触时，它们自发地或者基本上自发地形成，也就是说没有实质性能量供应，例如缺乏加热或者不利用高剪切设备或者其他的大型搅动。他们显示出热力学稳定性。他们是单相的。他们基本上是透光的，也就是说当用光学显微工具观察时其是透明的或者乳白色的。在它们的非扰动状态下它们是光性均质的。SMEDDS包含分散或者粒子(小滴)相，粒子的尺寸小于200纳米，因此它们显示出光通透性。
药物和美容的产业表现出对没有水相的组合物的需求不断增加，为了便利它们以硬胶囊形式、片剂和膏剂的形式包装。目前已知的用于制造硬胶囊的组合物，特别是上述文献描述的之一，不能满足该需要，因为存在于这些混合物中的水与使用的硬胶囊技术不相容。
本发明解决这些问题。它涉及一种口服给药的组合物，特别是用于药物或者美容的用途，包含亲脂相，至少一种表面活性剂和至少一种辅助表面活性剂，它们在生理性溶液情况下混合，形成促进原位溶解并改善活性成分的生物利用度的微乳剂。
制剂的一般制备：
这些能够形成微乳剂的可口服给药的组合物至少包含：
有效成分，
亲脂相，由脂肪酸酯和甘油酯的混合物组成，
表面活性剂(SA)，
辅助表面活性剂(CoSA)，
溶剂，
亲水相，
特征是：其中亲脂相由C8到C18的聚乙二醇化甘油酯组成，具有亲水亲油平衡值(HLB)小于16，该亲脂相占组合物总重量的1％到75％；其中表面活性剂(SA)选自饱和C8-C10的聚乙二醇化甘油酯和聚甘油的油酯，该表面活性剂的HLB也小于16；其中辅助表面活性剂(CoSA)选自丙二醇的月桂酯、聚甘油的油酸酯和乙二醇；其中SA/CoSA的比例在0.3和8之间；并且其中最终的微乳剂的亲水相在摄入后由消化液环境中的生理溶液提供。本发明的另一个具体例中，微乳剂作为自微乳化药物递送系统(SMEDDS)制剂可以包括可变量的光敏剂作为活性剂，优选替莫泊芬(mTHPC)，同时使用的赋形剂包括不限于所列出的以下例子，例如：聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40，聚乙氧基化蓖麻油，克列莫佛EL(Cremophor
Figure BPA00001480287900152
EL)(由BASF出售)，聚乙二醇300，聚乙二醇400，d-α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯：TPGS
Figure BPA00001480287900153
(由Estman出售)，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Polyoxylglycerides)：Labrasol
Figure BPA00001480287900154
丙二醇单辛酸酯/丙二醇辛酸酯：Capryol
Figure BPA00001480287900155
90，二乙二醇一乙醚：Transcutol，油酰基聚乙二醇甘油酯(Polyoxylglycerides)/亚油酰聚乙二醇甘油酯(Polyoxylglycerides)：Labrafil
Figure BPA00001480287900156
月桂酰聚乙二醇甘油酯(Polyoxylglycerides)/硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Polyoxylglycerides)：Gelucire
Figure BPA00001480287900157
甘油基单亚油酸酯：Maisine
Figure BPA00001480287900158
丙二醇二辛基癸酯/中链甘油三酯：Labrafac
Figure BPA00001480287900159
丙二醇单月桂酸酯/丙二醇月桂酸酯：Lauroglycol
Figure BPA000014802879001510
单月桂酸甘油酯：Peceol
Figure BPA000014802879001511
聚甘油油酸酯：Plurol Oleicque
Figure BPA000014802879001512
(全部由GattefosséSAS、St.Priest，法国出售)；单-二甘油酯：Capmul
Figure BPA000014802879001513
MCM，丙二醇的混合的辛酸/癸酸二酯：Captex
Figure BPA000014802879001514
200，辛酸/癸酸的甘油三酯：Captex
Figure BPA000014802879001515
355，聚甘油油酸酯：Caprol
Figure BPA000014802879001516
MPGO，十聚甘油的油酸酯：Caprol
Figure BPA000014802879001517
PGE-860，乙氧基化椰子甘油酯：Acconon
Figure BPA000014802879001518
CO-7，乙氧基化辛酸/癸酸甘油酯：AccononCC-6(全部由ABITEC公司出售)及其他重结晶抑制剂、生物利用度增强剂、表面活性剂、乳化剂、乙醇和水，以各种不同的方案混合。这些制剂最终将装在软明胶胶囊内给予。在十二指肠和小肠中，SMEDDS制剂在与肠液接触后，将形成尺寸大约为200nm的单层胶束，适于在粘膜上容易地吸收，用于后续的在体内的吸收。
纳米混悬剂
可以代替的上述的增加非常难溶解的药物的溶解的方法是减少颗粒尺寸，其导致增加表面积并因此溶出速度增加。但是，仅微粉化不足于获得这些种类的药物想要的生物利用度。纳米颗粒已经显示出提供药物较高的生物利用度，如果颗粒尺寸处于亚测微计粒度范围内(Muller等，1998，2001)，因为它增加药物溶出速度和化合物的饱和溶解度。文献中描述了减少药物粒子的颗粒尺寸到纳米范围的不同方法，举例来说沉淀([Trotta等，2001]，流体能量磨，微粒磨(Liversidge和Conzentino，1995)和高压匀浆(Muller&Keck，2004)。
将水分散体变成干燥粉，可以使用冷冻干燥和喷雾干燥方法。喷雾干燥通常要求高温的处理过程，其不适合不耐热的药物。在此情况下，冷冻干燥是最适合的方法。在冷冻干燥处理过程中，一种冻干保护剂比如甘露醇、海藻糖或者蔗糖加入溶液剂中以避免在系统复溶之后粒子聚集。
水包油(O/W)乳剂制剂
在本专利的另一个具体例中，口服给予的制剂是一种油脂与mTHPC的混合物。这种包括不同浓度的大豆油、中链的甘油三酯、甘油、蛋黄卵磷脂，α-生育酚、油酸钠和水的乳剂在临床上使用作为一种在静脉注射(i.v.)营养的热量来源。
热熔挤出制剂
在本发明的另一个具体例中，口服给予的制剂成分是一种生物相容的聚合物与适合的辅料和mTHPC混合的混合物。这些混合物将融熔均质化，通过单或双螺杆挤压机挤出以形成API的固态分散体。
这些固态分散体显示出较高的API的溶解度级别，由于高等级的可湿性和生物利用度，所以改善药物在GIT中的释放。适合的聚合物可以不仅仅选择来自“基础丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(aPMMA)”、共聚维酮(COP)、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物(PEG-PVA)、丙烯酸树脂-变体及其他本发明领域的专家所知的聚合物和辅料。
纳米晶体制剂
本发明的在另一个具体例中，活性药物化合物可以是以纳米晶体制剂经口给予的。极细研磨的药物，以替莫泊芬为例，将通过表面活性剂而增溶和最终的喷雾干燥以保持它们大的表面，其促进在胃肠道里稳定地再吸收。
粉末状-脂质体包封的光敏剂
本发明的具体例之一，光敏剂被包封成一种用于口服给药的脂质体。脂质体小囊泡可以改善疏水性的光敏剂的溶出度以用于口服给药。
脂质体依照下列的一般程序制备：
将疏水性的光敏剂、一般是两种或更多种合成磷脂溶于醇溶液。然后溶液使用旋转蒸发器在真空下干燥。接着混合物通过最终孔径尺寸100纳米的搅拌过滤系统。在再水化期间补充水和单糖。收集滤液，装进小瓶并可选地冻干。
合成磷脂比如磷脂酰胆碱可以是一种或多种合成胆碱，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)。建议的甘油类包括二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)。在这里使用的特定的磷脂要求其比例可以使脂质体制剂稳定并保护它避免受胃肠道降解作用。
如此配制的包封光敏剂的脂质体是干燥粉末的形式，其可被配制成片剂或者可以被包封在硬胶囊中用于口服给药。
纳米粒作为药物载体系统
口服制剂还可以包括其中吸附有光敏剂的纳米粒，其中光敏剂是被包含的或者光敏剂是被共价吸附的。在一种优选的制剂中，纳米粒由可生物降解的材料组成，比如人血清白蛋白(HSA)或者聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)，如现有技术里已知的。
甲胎蛋白(AFP)作为载体系统
甲胎蛋白(AFP)在这些制剂中被用作一种肿瘤梭(oncoshuttle)以将光敏剂靶向到肿瘤细胞。AFP被用作肿瘤梭是因为大多数肿瘤表达AFP受体(AFPR)，并且因此是靶向特异性的。AFP是一种由包含大约600个氨基酸的多肽链和大的多相碳水碳水化合物部分组成的大的糖蛋白。AFP分子包含15个二硫化物键。然而二硫化物键决定了三级结构，碳水化合物赋予分子以特定的结合性能。
制剂的制备可以被分成三部分：
1)卸载AFP-蛋白质
2)药物物质结合到蛋白质上
3)蛋白质-药物复合物的分离和保存。
由于蛋白质只结合亲脂性的物质(例如脂肪酸)，这些物质需从蛋白质中释放以允许药物分子的随后的结合。
步骤1卸载可以用任何有机溶剂来实现，其不会打乱蛋白质结构但是可能溶解亲脂性的物质。所以可以使用伯醇和仲醇或者多元醇的水溶液。在卸载以后，AFP需要用超滤进行纯化。
步骤2担载过程要求能溶解药物物质的溶剂并且需要在温育时间之后除去。去除可以用冷冻干燥或者蒸发来完成。
步骤3必须用超滤除去未结合的药物物质，并且溶液必须是稳定的。
牛血清白蛋白(BSA)作为载体系统
一种天然的蛋白质比如牛血清白蛋白(BSA)用于本发明以包封口服给药用光敏剂。AFP的氨基酸顺序与牛血清白蛋白的具有显著的同源性。白蛋白样蛋白质的特性是存在由两个α螺旋球蛋白样亚结构域形成的三级结构同源区。所以，BSA还可以在PDT中用作有效载体。BSA是含有17个二硫化物键的大的球状蛋白质。BSA制剂的制备方法如下：
制剂的制备可以被分成三部分：
1)卸载BSA-蛋白质
2)药物物质结合到蛋白质上
3)蛋白质-药物复合物的分离和保存
由于蛋白质只结合亲脂性的物质(例如脂肪酸及其他脂质)，这些物质需从蛋白质释放以允许药物物质的随后的结合。
步骤1卸载可以用任何有机溶剂来实现，其不会打乱蛋白质结构但是可能溶解亲脂性的物质。所以可以使用伯醇和仲醇或者多元醇的水溶液。在卸载以后，BSA需要用超滤进行纯化。
步骤2担载过程要求能溶解药物组分的溶剂并且需要在温育时间之后除去。去除可以用冷冻干燥或者蒸发来完成。
步骤3必须用超滤除去未结合的药物物质，并且溶液剂必须是稳定的。
本制剂方法不限于上述的载体系统和制剂，它也能使用其他的适合于口服制剂的载体，像微球、聚合物、胶束、水溶胶(hydrosoles)、apasomes、和类脂囊泡和新的技术装置像iPills等。
所公开的口服配制的光敏剂被口服给予用于治疗不同种类的癌症，比如头颈癌、前列腺癌、皮肤癌等，它还更进一步包括增殖和非增殖性疾病，及其他疾病例如BPH、发育不良、巴瑞特食道症、年龄相关性黄斑变性、血管疾病、炎性疾病、以及细菌和病毒的感染。它可以更进一步用于PDT的美容的用途，比如皮肤再生、粉刺的治疗、疤痕和皱纹的去除、毛发的脱除、除脂和脂肪团处理。它还被用在抗微生物的光动力治疗，用于治疗以下微生物引起的感染；比如病毒(viri)、细菌、真菌、原虫、寄生和朊病毒。更进一步的PDT的用途包括牙科的问题及其他。本制剂不仅仅局限于上述的例子，也可以扩展到其他的人的和动物的疾病，这些疾病可以用光动力疗法(PDT)治疗。
通常的，使用本发明的光敏剂口服给药的PDT治疗方法包括经由口服途径单次给药光敏剂后进行光照。更进一步的具体例还包括使用重复多次的口服给药光敏剂、后面跟着单一的光照方案或者重复多次光照的光照方案。重复多次的口服剂量可以是每天或者每周或者按要求给予，取决于疾病情况和位置。可以通过在照射之前测量荧光来确定组织的最理想的药物剂量。这种最优化的治疗方案使光敏感性最小化和使药物的使用最大化，而与此同时限制坏死和诱导靶组织的连续杀灭。这种最优化的重复多次的治疗方案还帮助诱导体内的免疫反应，诱发免疫反应以长期对抗靶细胞。取决于疾病情况，以上所述治疗方案可以根据需要在一个短暂间隙后重复进行。
更进一步，它还可以用于诊断目的，通过口服给药低的剂量。术语“低的”在这里表示通常比一般给药的有效的治疗剂量低的有效剂量。术语“诊断”意思指用于检验存在或者不存在活性剂或者疾病的材料，和/或提高组织成像的试剂。术语“有效”在这里意思是指诊断剂或者治疗剂能够产生预期效果的口服剂量。
在另一个合适的具体例中，本发明的四吡咯衍生物口服制剂被用作非PDT治疗剂或者作为抗癌的化疗剂而没有使用光/辐射。在缺乏光能下，药物的作用被称为暗毒性。这里的药物作为一种直接地作用于细胞上的细胞毒剂。本发明的口服配制的四吡咯以单剂量或者优选以多剂量给药到病人。这里的细胞毒性效应是直接地依赖于所用的药物浓度，由此需要经过内科医师小心地指导。本申请将对癌细胞、细菌、真菌和寄生虫和传染性的朊病毒的灭活有用。
暗毒性的测定
2，3-二氢-2，3-二羟基-15，20-二己基-5，10-双(4-羧基苯基)卟啉(BLC6066)(见图3)在不同的细胞系像HIG 82、HT29和J774A1中的暗毒性效力的测定是通过用2-10μmM范围内的不同的递增浓度的BLC6066与细胞培养物温育约24小时来进行的。温育在浓度为10μM的BLC 6066里的细胞显示对人的细胞显示确定的毒性，外加对细菌细胞有强的暗毒性。
本发明用以下实施例更进一步的说明，但是不因此受限制。
实施例1：Foslipos——口服给药的疏水性的光敏剂的、基于脂质体的口服制剂
Foslipos(mTHPC的基于脂质的制剂，包含DPPC和DPPG)
药物剂量：300μg mTHPC
研究在成年的雌性无胸腺的NMRI nu/nu小鼠上进行(HarlanWinkelmann GmbH，德国)。重量在22-24g的六到八周大的小鼠在左后腿的皮下接种HT29人结肠直肠癌的混悬剂(0.1ml的8×107个细胞/毫升，在5％葡萄糖中)。实验在10天后进行，当肿瘤达到大约5-8mm的表面直径时，并且在高度上有2-3mm的厚度时。
Foslipos(300μg mTHPC的药物剂量)灌胃给予。给药后，立即用纤维光谱仪(Jeti GmbH Jena)测定皮肤的荧光。激发波长是415nm，发射波长是652nm。在给药之后的不同时间点(0小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、25小时、31小时和49小时)测定皮肤的荧光。在口服24小时之后，可以测得Foslipos具有高的荧光值(见图2)。
高压液相色谱法(HPLC)分析
口服Foslipos后，50小时处死动物(每个时间点三只小鼠)。在杀死动物之后，立即解剖出血浆、肝、脾、结肠、肿瘤、皮和骨骼肌，称重并储存在-70℃。全部的组织样品用解剖刀切成小块，称重并冻干(Christ冷冻干燥系统Alpha 1-4 LSC)。得到的粉末状组织称重，并且将大约10-20mg移入到2.0ml的反应管并加入1.5ml的甲醇∶二甲基亚砜(DMSO)(3∶5，v∶v)。用涡旋混合器(Merck Eurolab，MELB 1719)以2,400rpm将样品混合五秒钟，然后在60℃和连续振摇下温育至少12小时。所有的样品以16,000g(Micro fuge，Heraeus，德国)离心五分钟。1ml的各上清液转移到HPLC小瓶用于HPLC分析。
样品的HPLC分析的数据显示，与其他组织读数相比，Foslipos在肿瘤细胞里有更高的累积。
结合参考附图描述本发明的最优方案，它将被理解为本发明不局限于明确的具体例，并且经过本领域技术人员在不离开本发明的范围或者精神的作为权利要求书中定义的各种的改变和改良可以在其中起效。

Claims (11)

1.疏水性光敏剂的口服制剂。
2.光-药物的口服给药药物制剂，其包含光敏剂和在必要时的惰性成份，该光敏剂不显著地被包括酸或酶在内的胃消化材料所降解并且也不在肝或者肾内累积，其中所述的制剂可用于治疗增生疾病和抗微生物治疗。
3.权利要求1或者2的口服药物制剂，其中所述的光敏剂可以是除蒽醌衍生物或者脂族胺之外的任何结构。
4.权利要求1或者2的口服药物制剂，其中所述的光敏剂是四吡咯及其衍生物或者吩嗪染料及其衍生物。
5.权利要求1或者2的口服制剂，其进一步包含光敏剂和适合的赋形剂，其中所述的光敏剂它本身被吸附到生物降解型纳米粒或者不会在肠内被代谢的纳米粒上、被包含在生物降解型纳米粒或者不会在肠内被代谢的纳米粒内、或者共价连接于生物降解型纳米粒或者不会在肠内被代谢的纳米粒。
6.权利要求1或者2的口服制剂，其进一步包含光敏剂和适合的形成自微乳化药物递送系统(SMEDDS)的草本赋形剂。
7.权利要求1或者2的口服制剂，其包含光敏剂和适合的药理学上可接受的表面活性剂，其中所述的光敏剂和赋形剂由本领域技术人员以形成稳定的纳米晶体的方式被制备。
8.治疗肿瘤、发育异常或者其他的医学的或者美容学的病况的方法，该方法如下进行：口服给予感光剂，为在靶组织内累积留出时间，接着通过施加适合的能量以激活在所述靶组织内的所述感光剂。
9.最优化的治疗方案，其使光敏感性最小化以及使药物的使用最大化，而与此同时限制坏死和诱导对靶组织比如癌发育异常或者其他的不想要的组织甚至是脂肪的连续杀死，同时使有益的身体支持反应比如免疫系统支持最大化。
10.施用小剂量、优选系统施用，和以适当的间隔激活；所述的激活之后可以是一次或多次激活，其将从身体的其余部分被再补给到靶组织的药物中得到益处，在适合的时间(例如1周)之后，以上所述顺序能重复，并且这种循环可以重复多次。
11.权利要求8、9或者10的方法，其中所述的口服制剂包括长期稳定的光敏剂，比如替莫泊芬，或者抗细菌的光敏剂。
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