JP2012525409A - テトラピロール誘導体のための新規の経口製剤 - Google Patents

Abstract

光線力学治療（ＰＤＴ）及び抗菌光線力学治療（ＡＰＤＴ）の間、経口投与のための経口製剤及び光増感剤の製造方法が提供される。経口製剤化された光増感剤は、亢進された溶解性及び透過性を示し、その結果、治療部位における光増感剤のバイオアベイラビリティが改善される。経口投与される光増感剤は、粘膜付着及び胃腸粘膜を通過する吸収のために適切に製造される。ここで提供される経口製剤は、経口ルートによる光増感剤のためのキャリアとして脂質及び公知のタンパク質を用いる。前選択された光増感剤をカプセル化するためのキャリアは、従来のリポソーム、ＰＥＧ化されたリポソーム、ナノエマルション、ナノ結晶、ナノ粒子、脂肪エマルション、脂質製剤、ハイドロゾル、ＳＭＥＤＤＳ、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、並びにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、脂肪エマルション、加熱溶融押出物、及びナノ粒子を含む。本発明における疎水性光増感剤のケースでの経口製剤は、適切な界面活性剤／可溶化剤を用いて安定化されており、その結果、胃における並びに十二指腸及び小腸で吸収されるまでの薬物の凝集を抑えることができる。経口製剤は、液剤、カプセル、錠剤、粉末、ペースト、又はゲルの形態で投与され得る。製造された薬剤は、ＰＤＴを行う前に単回又は複数回で経口投与され得る。一実施態様において、経口製剤における光増感剤としてテモポルフィン（ｍ−ＴＨＰＣ）が用いられる。多くの疎水性光増感剤のようにテモポルフィンは、経口投与に特に適している。テモポルフィン又は同様の光増感剤を代謝することができる、哺乳類の身体における酵素システムは知られていないからである。テモポルフィンは変化することなく血液システムに到達し得、消化管における製剤の吸収後も十分に活性を示す。
【選択図】図１

Description

本発明は一般的に、製剤に関する。具体的には、それは、光線力学治療（ＰＤＴ）において、抗菌光線力学治療（ＡＰＤＴ）において、及びさらに光診断の目的で用いられる、テトラピロール化合物及びそれらの誘導体の経口製剤に関する。この製剤は、経口投与されるだろう。

光増感剤は、光増感剤の吸収スペクトルに一致する特定の波長の照射により光活性化され得る化合物である。光増感剤は、光線力学治療（ＰＤＴ）において用いられる。それは、癌治療の初期段階で用いられる新しい方法であり、今では他の医学的問題の治療においても有効であることが見出されている。ＰＤＴ療法は、増殖型及び非増殖型を含む異なる種類の癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、他の炎症性疾患の治療、化粧用途等に用いられる。一般的に、光増感剤は、患者に全身投与及び局所投与され、その両方は各々メリット及びデメリットを有する。

一般的に、光増感剤は現在、局所投与又は静脈内投与により送達される。特に、静脈内投与による送達は、多くの光増感剤が水に不溶性の疎水性又は両親媒性物質であるため、治療に対して問題を引き起こす。しばしば光増感剤は、例えば光増感剤であるテモポルフィンのように、アルコール溶液（エタノール、プロピレングリコール）中で投与される。しかしながら、アルコールが含まれると投与の間痛みが引き起こされ得、可溶化剤としてのアルコールについては一般的に一定の群の患者には投与できない。そのため、疎水性光増感剤を水溶性にするという方法で、疎水性光増感剤を製剤化する努力が行われてきた。これらのアプローチは、リポソーム、ナノ粒子、量子ドット、又は無機性マテリアルをベースとしたキャリアシステムといった多くの異なるキャリアシステムを含む。この点において、特に興味深いのは、脂質、タンパク質、又は生体適合性ポリマーといった高度に生体適合性を有するマテリアルをベースとしたキャリアシステムである。本技術分野において、多数のこのようなキャリアシステムが知られている（特許文献１〜３、非特許文献１〜１０）。しかしながら、これらの水溶性キャリアシステムは、静脈内投与のために開発された。それらを経口投与する可能性については評価されてこなかった。

経口投与は、薬剤投与に対して最も簡便なルートのひとつであり、特に患者コンプライアンスに有用である。薬剤の経口投与に対して直面する大きな障壁は、生物学的バリアを含み、それにより水に難溶性の薬物分子の経口投与が困難となる。一般に、薬物のサイズ、バイオアベイラビリティ、溶解性及び安定性は、薬物が、腸粘膜及び腸上皮のような生物学的バリアを通過するのを困難にする。これらの生物学的バリアを克服するために、薬剤の開発及び製造ユニットは、より効果的なデリバリーシステムを用いた製剤化の新しい方法を見出してきた。より新しいドラッグデリバリーシステムは、脾臓及び肝臓といった非標的部位に薬物が集積するのを回避するように設計され、その結果、循環システムにおける薬物の半減期が劇的に長くなった。これは、いくつかのケースでは困難であり、また例えば癌性組織を含む肝臓である場合には望ましいことではない。

経口ドラッグデリバリーシステムの開発は、より効率的に及びより少ない副作用で患者に薬剤を送達させる必要性により発展してきた。経口ルートは、薬剤投与の最も便利なルートであることが見出されてきた。ヒトへの使用における経口及び他の治療システムは、制御された持続的な薬物放出のためのコンセプトとして認められてきた。それは、望まない薬理的効果を最小限にする一方で、所望の治療効果を維持するために必要とされる薬物の１日投与量及び投与回数を最小限にし得る。経口薬物デリバリーシステムは具体的には、身体組織への長期接触の間の生物適合性マテリアル、薬物デリバリーモジュールを開発する生物工学的方法、及び持続的な制御された薬物投与のコンディション下での薬物動態学の解明のための臨床薬理学的試験を提供するために、材料科学におけるイノベーションを必要としてきた。

経口薬物デリバリーシステム／方法は、血漿及び標的臓器において治療上最適な薬物濃度を維持し；及びその結果、頻回な単回投与の必要性を取り除く可能性を提供する。薬剤及びサプリメントとして用いられる多くの薬学的活性剤は、適切なキャリアシステムを用いて、安定化されており、分解又は酸化活性から保護されている必要がある。このような剤の有効性は、体液中のそれらの溶解性を向上させることにより、又はドラッグデリバリーシステムを用いて標的臓器に到達する前に望ましくない特性（例えば、毒性、臭気、味、及び他の性質）をマスクすることにより、改善され得る。

不安定な、不溶性の、及び味の悪い活性剤の経口投与は、薬物を安定化させ、沈殿を回避し、及び早期の分解を防ぐことのできるデリバリーシステムを必要とするだろう。それはまた、溶解性を向上させ得るシステムを必要とする。悪い味をマスクし、毒性及び副作用を低減させるシステムである。製剤ユニットは、ナノカプセル、マイクロスフェア、リポソーム、及びＰＥＧ化のようなキャリアシステムを用いることによりこれらの特性を成し遂げるように、異なる手段を用いる。これらのキャリアシステムは、生物適合性ポリマー、脂質、又はさらには天然／合成タンパク質から作られる。天然の安定的なタンパク質／脂質は、免疫原性特性がより少ないことから用いられ、加えて特定の標的化のために用いられ得る。

ドラッグデリバリーシステムは、低い溶解性及び浸透性を有し並びに消化管における酵素作用への高い感受性を有する、高分子量の薬物を投与するために広く用いられてきた。高分子の例は、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、糖等を含む。先行技術において、我々は、経口投与のためのドラッグデリバリーシステムを用いた多くのこのような例を見る。

Ｗｉｌｌｉａｍｓらの特許文献４は、種々の疾患の治療において用いられるピリジル基置換ポルフィリン化合物及びそれらの有効量を開示している。彼らはまた、他の確立された方法に従った経口ルートを含む薬物の投与方法について議論している。彼らの発明の経口投与のための組成物は、錠剤、トローチ、水性若しくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、又はエリキシルを含む。経口製剤の製造方法については議論されていない。

Ｐｒａｓａｄらの特許文献５は、ＰＤＴ療法において用いられる疎水性光増感剤をカプセル化するためのナノ粒子剤をベースとする、あるセラミックを開示している。薬物／色素を封入しているこのようなナノ粒子は、経口的に、非経口的に、又は局所的に投与され得る。そこで用いられる特定の光増感剤は、２−デビニル−２−（１−ヘキシルオキシエチル）ピロフェオホルビドである。

Ｒｏｂｉｎｓｏｎの特許文献６は、バクテリオクロリン及びバクテリオプルプリンの使用、並びのそれらの製造方法を開示している。彼の開示において、彼は、不活性希釈剤を用いた又は吸収可能な食用キャリアによるこの活性剤の経口投与を開示しており、又はそれはハード若しくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入され得、錠剤に圧縮され、あるいは食物に直接的に取り込まれ得る。この特許文献は基本的には、対称及び不斉メソジアクリレートポルフィリンからのバクテリオクロリン及びバクテリオプルプリンの合成のための新しいルート及びＰＤＴ療法におけるそれらの使用を記述している。

Ｓｕｎｇらの特許文献７は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、エリスロポエチン等のような治療上の活性剤を封入した生分解性ナノ粒子からなる経口製剤を開示している。それは経口的に送達され、効果的な傍細胞透過性を示す。この特許文献は、光増感剤について議論していないが、消化管において容易に吸収され得ない高分子量を有し、また封入されたタンパク質性薬物におけるプロテアーゼ活性を抑制するための、親水性タンパク質に対するキャリアとしてのナノ粒子に関連する。

Ｈａｒｅｌの特許文献８は、薬物、タンパク質、ビタミン、プロバイオティクス体等のような生物活性剤の経口投与のためのマイクロ粒子の使用を開示している。封入マテリアルは、油、ポリサッカライド、タンパク質、合成ポリマー、又はこれらの組み合わせより作られ得る。

Ｙｏａｖ Ｄ．Ｌｉｖｎｅｙらの特許文献９において、発明者らは、栄養物、治療上の化合物及び化粧上の化合物、並びに食物及び飲料を介したそれらの投与を含む、疎水性化合物の封入方法を記載している。特に、封入に対してミルクタンパク質であるカゼインを用いている。

国際公開ＷＯ２００６／１３３２７１号パンフレット 国際公開ＷＯ１９９７／０１０８１１号パンフレット 国際公開ＷＯ２００３／０９７０９６号パンフレット 米国特許第７，４２３，３６９号明細書 米国特許第７，３６４，７５４号明細書 米国特許第６，３７６，４８３号明細書 米国特許公開公報２００７／０２３７８２７号明細書 米国特許公開公報２００８／０４４４８１号明細書 国際公開ＷＯ２００７／１２２６１３号パンフレット

Ｆ．Ｌ．Ｐｒｉｍｏ，Ｐ．Ｐ．Ｍａｃａｒｏｆｆ，Ｚ．Ｇ．Ｍ．Ｌａｃａｖａ，Ｒ．Ｂ．Ａｚｅｖｅｄｏ，Ｐ．Ｃ．Ｍｏｒａｉｓ，Ａ．Ｃ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｈｏｔｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｌｕｉｄ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｄｉｕｍ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ：Ａ ｎｅｗ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ．Ｍａｇｎｅｔｉｓｍ Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．，２００７，３１０，２８３８−２８４０ Ａ．Ｊ．Ｇｏｍｅｓ，Ｃ．Ｎ．Ｌｕｎａｒｄｉ，Ａ．Ｃ．Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｌｏａｄｅｄ ｗｉｔｈ ｂａｃｔｅｒｉｏｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ−ａ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｐｈｏｔｏｍｅｄ． Ｌａｓｅｒ Ｓｕｒｇ．，２００７，２５，４２８−４３５ Ｅ．Ｒｉｃｃｉ−Ｊｕｎｉｏｒ，Ｊ．Ｍ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｐｈｏｔｏｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ ｏｆ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｚｉｎｃ（ＩＩ）ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｅ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．，２００６，２３，５２３−５３８ Ｅ．Ｒｉｃｃｉ−Ｊｕｎｉｏｒ，Ｊ．Ｍ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ，Ｚｉｎｃ（ＩＩ）ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ ｌｏａｄｅｄ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００６，３１０，１８７−１９５ Ｖ．Ｓａｘｅｎａ，Ｍ．Ｓａｄｏｑｉ，Ｊ．Ｓｈａｏ，Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ：Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｍｉｃｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００６，３０８，２００−２０４ Ａ．Ｖａｒｇａｓ，Ｂ．Ｐｅｇａｚ，Ｅ．Ｄｅｂｅｆｖｅ，Ｙ．Ｋｏｎａｎ−Ｋｏｕａｋｏｕ，Ｎ．Ｌａｎｇｅ，Ｊ．−Ｐ．Ｂａｌｌｉｎｉ，Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈ，Ｒ．Ｇｕｒｎｙ，Ｆ．Ｄｅｌｉｅ，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｌｏａｄｅｄ ｉｎｔｏ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｃｈｉｃｋ ｅｍｂｒｙｏｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，２８６，１３１−１４５ Ｙ．Ｎ．Ｋｏｎａｎ，Ｍ．Ｂｅｒｔｏｎ，Ｒ．Ｇｕｒｎｙ，Ｅ．Ａｌｌ，ｍａｎｎ，Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｅｓｏ−ｔｅｔｒａ（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｂｙ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｓｕｂ−２００ ｎｍ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００３，１８，２４１−２４９ Ｙ．Ｎ．Ｋｏｎａｎ，Ｒ．Ｃｅｒｎｙ，Ｊ．Ｆａｖｅｔ，Ｍ．Ｂｅｒｔｏｎ，Ｒ．Ｇｕｒｎｙ，Ｅ．Ａｌｌ，ｍａｎｎ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｒｉｌｅ ｓｕｂ−２００ ｎｍ ｍｅｓｏ−ｔｅｔｒａ（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｌｏａｄｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００３，５５，１１５−１２４ Ａ．Ｖａｒｇａｓ，Ｍ．Ｅｉｄ，Ｍ．Ｆａｎｃｈａｏｕｙ，Ｒ．Ｇｕｒｎｙ，Ｆ．Ｄｅｌｉｅ，Ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ−ｌｏａｄｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ： Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ＰＤＴ ｏｕｔｃｏｍｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００８，６９，４３−５３ Ｂ．Ｐｅｇａｚ，Ｅ．Ｄｅｂｅｆｖｅ，Ｆ．Ｂｏｒｌｅ，Ｊ．−Ｐ．Ｂａｌｌｉｎｉ，Ｈ．Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈ，Ｙ．Ｎ．Ｋｏｕａｋｏｕ−Ｋｏｎａｎ，Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｉｎｓ ｉｎ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｙｅ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｈｏｔｏｔｈｒｏｍｂｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ，Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，８０，１９−２７

一般的に、先行技術における光増感剤は、治療部位及び薬物の特性に依存して、全身的又は局所的に投与される。溶解性、分子サイズ、及び安定性は、投与のモードを決定するために用いられる一定のファクターである。本発明は、針刺しに起因する痛み、又は局所適用に起因する皮膚の染色等といった合併症を伴うことなく、経口ルートにより患者に容易に投与され得る経口製剤を提供する。本発明は、消化管により容易に吸収され得る製剤を提供することを目的とする。

本発明の目的は、経口投与のための光増感剤の適切な製剤を提供することであり、それは、標的臓器又は身体領域に、光線力学治療及び抗菌光線力学治療に必要とされる治療上の用量の薬物を送達することができる。

本発明の目的はまた、消化管において安定的である光増感剤を封入するキャリアシステムを用いた適切な経口製剤を提供することである。

本発明の他の目的は、標的部位への十分な蓄積を保証するように薬物のバイオアベイラビリティを向上させる適切な経口製剤を提供することである。

本発明のさらなる他の目的は、錠剤；カプセル；液体カプセル（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｌ）；粉末；ペースト；シロップ等の形態で投与され得る光増感剤の経口製剤を提供することである。

本発明の他の目的はまた、脂質、従来のリポソーム、ＰＥＧ化リポソーム、熱力学的に安定的なナノエマルション、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ヒドロゾル、自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）、脂肪エマルションシステム、ナノ粒子、及び他の公知の適切なキャリアを含むキャリアシステムを用いて経口製剤を提供することである。

本発明のさらなる目的は、消化管粘膜（薬物がその後吸収される）に容易に付着し得る経口製剤を提供することである。

簡潔にいうと、本発明は、光線力学治療（ＰＤＴ）及び抗菌光線力学治療（ＡＰＤＴ）の間の経口投与のための光増感剤の製造方法を開示する。経口製剤化された光増感剤は、亢進された溶解性及び透過性を示し、その結果、治療部位において光増感剤のバイオアベイラビリティが改善される。経口投与された光増感剤は、粘膜付着及び胃腸粘膜を経由する吸収のために適切に製造される。経口製剤の本発明は、経口ルートによる光増感剤のためのキャリアとして脂質及び公知のタンパク質を用いる。光増感剤を封入することで知られるキャリアは、従来のリポソーム、ＰＥＧ化されたリポソーム、ナノエマルション、ナノ結晶、ナノ粒子、脂肪エマルション、脂質製剤、ハイドロゾル、ＳＭＥＤＤＳ、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、並びにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、脂肪エマルション及びナノ粒子を含む。本発明における疎水性光増感剤のケースでの経口製剤は、適切な界面活性剤／可溶化剤を用いて安定化されており、その結果、胃における並びに十二指腸及び小腸で吸収されるまでの薬物の凝集を抑えることができる。この製剤は、液剤、カプセル、錠剤、粉末、ペースト、又はゲルの形態で経口投与され得る。したがって、製造された薬剤は、ＰＤＴを行う前に単回又は複数回で経口投与され得る。本発明の実施態様のひとつは、経口製剤における光増感剤としてテモポルフィン（ｍ−ＴＨＰＣ）を用いることである。この化合物は特に、経口投与に適している。テモポルフィンを代謝することができる、哺乳類の身体における酵素システムは知られていないからである。そのため、テモポルフィンは変化することなく血液システムに到達し得、消化管における製剤の吸収後も十分に活性を示す。

本発明の上述及び他の目的における特徴及び利益は、添付の図面と併せて以下の明細書の記載から明らかになるだろう。

光線力学治療において有用である分子のテトラピロール骨格の例を示す図である。 ＦＯＳＬＩＰＯＳの経口投与後にＨＴ２９腫瘍を有する雌のＮＭＲＩｎｕ／ｎｕマウスで測定された蛍光を示すグラフの図である。 光増感剤ＢＬＣ６０６６の構造を示す図である。

経口ルートによる投与は、最も一般的かつ好適な方法であり、それにより薬物は全身的作用をもたらす。一般に、経口投与される薬剤は通常、薬物が錠剤又はカプセルに封入されている。錠剤は、薬物それ自体とは異なるさまざまな他の物質を含み、薬物はこれらの他の物質と混合可能である必要がある。それは、製剤化のための正しい不活性成分及び賦形剤を選択するように、活性剤の化学的及び物理的特性について良く理解する必要があることを意味する。他の経口製剤の形態は、液剤（溶液、懸濁液、及びエマルション）、半固形剤（ペースト）、及び固形剤（錠剤、カプセル（ソフト及びハード）、粉末、顆粒、プレミックス等を含む。

前製造工程は、どの他の成分が調製に用いられるべきかを選択するための、薬物の物理的、化学的、及び力学的特性の評価を含む。活性剤の粒子サイズ、多型性、ｐＨ、及び溶解性といったファクターを考慮に入れる。これらのすべては、バイオアベイラビリティ及びひいては薬物の活性に影響し得るからである。薬物は、存在する薬物の量が各々の用量ユニット（例えば、各々の錠剤／カプセル）に一致することを保証する方法により、不活性添加剤と組み合わされなければならない。用量ユニットは、均一な特徴（許容可能な味、錠剤の堅さ、又はカプセルの崩壊）を有するべきである。

経口投与される光増感剤は、溶解後、生体膜を通過して全身循環への吸収を経験する。薬物の経口バイオアベイラビリティをもたらす主要なプロセスは、溶解、透過性、消化管粘膜における酵素代謝、及び肝抽出である。

光増感剤のための経口製剤の本発明において、本明細書で用いられる“光増感剤”の用語は、適切な波長を用いて光活性化され得る感光性の化合物を含む。それは、ポルフィリンのテトラピロール化合物及びそれらの誘導体化合物、クロリン（例えば、テモポルフィン、ｍ−テトラヒドロキシフェニルクロリン（ｍＴＨＰＣ）といった合成クロリンと同様にクロロフィル誘導体）、バクテリオクロリン、コロール、及びフタロシアニンを含む。又、それは、すべての場合において、互変異性体並びにそのメタレート（ｍｅｔａｌｌａｔｅｓ）及び塩を含む。本発明は、図１に示される構造を有するテトラピロール大員環を含む。

好ましくは、飽和炭素原子がピロール環のひとつの非結合炭素原子に位置するジヒドロポルフィリンといった還元されたポルフィリンを有する光増感剤である。このシリーズの親化合物は、クロリンと称され、非置換のポルフィリン環の用語で規定される、１７，１８−ジヒドロポルフィリンである。

飽和炭素原子がピロール環の２つの対角線上の反対側の非結合炭素原子に位置するテトラヒドロポルフィリンは、バクテリオクロリンである：このように還元された隣接するピロール環を有するテトラヒドロポルフィリンは、イソバクテリオクロリンと称される。

本発明のテトラピロール化合物は、限定されることなく、錠剤、カプセル、液体カプセル、粉末、液体、ゲル、又はペーストの形態のうちのひとつに製剤化される。本発明の製造方法は、前選択された光増感剤に化学的に混合可能なものの中から所定の不活性成分を用いる。

経口投与に適する投薬形態は、例えば限定されることなく、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。上記のように、光増感剤に加えて、投薬形態は、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤といった本技術分野で通常用いられる不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤のほかに、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、結晶化抑制剤、保存料、ｐＨ緩衝剤、甘味料、香味剤及び臭気マスキング剤といった補助剤を含み得る。

薬学的に許容可能であるとは、合理的なベネフィット／リスク比に相応した、過度の毒性、アレルギー反応、又は合併症を引き起こすことの無い、ヒト又は動物の組織における使用に適する不活性マテリアル、組成物、及び投薬形態を意味する。

本開示において有用である薬学的に許容可能なキャリア又はデリバリーシステムは、ドラッグデリバリーシステムの本技術分野において知られている新しいシステムと同様に従来のシステムも含む。

一般に、本発明の投薬形態は、光増感剤；及び薬学的に許容可能な賦形剤／キャリアを含み、さらに、フィラー、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、緩衝剤、吸収促進剤、及び投薬形態に依存する他のものを含む。

（錠剤の形態）
一般に、テトラピロール化合物及びその誘導体の錠剤の形態は、所定の割合の光増感剤（活性剤）、所定の割合の界面活性剤、フィラー、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、バインダー、吸収促進剤、溶液遅延剤、湿潤剤、吸収剤；緩衝剤、並びに凝集を回避するように容易な崩壊及び腸領域での錠剤の溶解を保証する少ない割合の化合物を有するだろう。界面活性剤の使用は、疎水性光増感剤を安定化させ凝集を回避する一助となる。

崩壊時間は、早急な効果及び持続放出のために修正され得る。特定のコーティングは、より高いアルカリ性のｐＨ若しくは特定の酵素作用の結果十二指腸でのみ崩壊するように、胃酸に耐性を有する錠剤を作ることができ、又は錠剤から腸への制限された拡散をもたらすことができる。錠剤はまた、味を隠すために糖で被覆され得る。いくつかの錠剤は、中に孔を有する不浸透性膜により取り巻かれた、浸透圧的に能動的なコアによりデザインされる。これよって、薬物は、錠剤が消化管を通って動く際に、一定の速度で錠剤から溶出することができる。

実施態様のひとつにおいて、ｍＴＨＰＣは、体内に入ってｉｎ ｖｉｖｏで酵素活性及び他の生物学的活性に耐性を示すと、代謝体を形成しない好ましい光増感剤として用いられる（Ｈｏｎｙ Ｃａｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ １３：ｐｇ．３５４−３５９（１９９９）、及びＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ １３：ｐｇ．１８４−１８６（１９９９）を参照）。Ｍａｒｔｉｊｎ Ｔｒｉｅｓｓｃｈｅｉｊｎらによる“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｍ−ＴＨＰＣ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｎ”（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６０：Ｐｇ．１１３−１２２（２００７））において、ｍＴＨＰＣの薬物動態及びその薬物動態学的反応は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてリポタンパク質と結合するとき関連する。試験により、リポタンパク質もコレステロール代謝も血漿中のｍＴＨＰＣの薬物動態に影響を与えないことが報告された。

本発明において、錠剤コアの例は、限定されることなく、トウモロコシでんぷん、アルファでんぷん、グリコール酸ナトリウムでんぷん、ポビドン、ジベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、粉末セルロース、アルファトウモロコシでんぷん、コロイド状無水シリカ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、インジゴカルミンアルミニウムレーキ、クロスポビドン、シリカ、コロイド状無水／コロイド状二酸化ケイ素等を含む。

適切なフィルムコーティングマテリアル／組成物は、限定されることなく、ヒプロメロース、グリセロールトリアセテート、タルク、二酸化チタン（Ｅ１７１）、酸化鉄イエロー（Ｅ１７２）、酸化鉄レッド（Ｅ１７２）、エチルセルロース、ポリビニルアルコール−一部加水分解された二酸化チタン、レシチン、キサンタンガムを含む。

（カプセルの形態）
実施態様にひとつにおいて、カプセル、ゼラチン被覆は、光増感剤製剤を封入するために用いられる。カプセルは、吸収を遅らせるために、摂取後、数時間未変化のままでいるようにデザインされ得る。それらはまた、同じ用量で早められた及び遅くされた吸収を作り出すように、早く及び遅く放出する粒子の混合物を含む。２つの主要なタイプのカプセルは、堅い殻のカプセル（乾燥した粉末化された成分に用いられる）及び柔らかい殻のカプセル（油に、及び油に溶解又は懸濁される活性成分に用いられる）である。これらのクラスのカプセルの両方は、ゼラチンと、カラギーナン並びにスターチ及びセルロースの変形形態のような植物ベースのゲル化物質と、の両方から作られる。

本発明において用いられるカプセルシェルのマテリアルは、限定されることなく、ヒプロメロース、エチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、スクロース、糖球状顆粒、タルカム、二酸化チタン、トリエチルシトレート、ポビドン、シリカ、コロイド状無水／コロイド状二酸化シリコン、ポリソルベート２０等を含む。

さらに、カプセルシェルのマテリアルは、例えば、二酸化チタン、酸化鉄イエロー、酸化鉄レッド、ゼラチン、ラウリル硫酸ナトリウム、インジゴカルミン、酸化鉄イエロー、及び食用白色インクといった薬学的に許容可能な着色剤を含み得る。さらに、カプセルシェルのマテリアルは、限定されることなく、シェラック、レシチン（大豆）、シメチコン、酸化鉄レッド、及びヒドロキシプロピルセルロースを含む薬学的に許容可能な印刷用インクを含み得る。

（液体カプセル（Ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｌ ｃａｐｓｕｌｅｓ）（ソフト及びハードカプセル））
さらに他の実施態様において、液体カプセルが用いられる；それらは吸収を促進することにより疎水性光増感剤のバイオアベイラビリティを向上させるからである。液体カプセル（Ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｌｉｎｇ）は具体的には、簡易化された製造プロセスに起因した強力な活性化合物及び細胞毒性化合物を含む製品において、並びに他の形式で低い溶解性又は乏しいバイオアベイラビリティを示す製品において、適切である。可溶化剤は、限定されることなく、ポリエチレングリコール／マクロゴール（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）（ＢＡＳＦ ＡＧ））を含む。

（液体の形態−Ｆｏｓｌｉｐｏｓ製剤）
本発明の“Ｆｏｓｌｉｐｏｓ”という用語は、サッカライドを添加されておらず、凍結乾燥されない、リポソーム小胞を形成することにより疎水性光増感剤を封入する脂質製剤を意味する。脂質は、疎水性薬物を可溶化することができ、そのため、脂質ベースのドラッグデリバリーシステムは消化管における薬物吸収及び溶解速度を改善させることが証明されてきた。

本発明において用いられるリポソーム小胞は、リン脂質からなり、好ましくは合成リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）といったホスファチジルコリン；及びジパルミトイルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、及びジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）といったホスファチジルグリセロールである。

Ｆｏｓｌｉｐｏｓは、輸送コンパートメントとしての脂質二重層に焦点をあてている。この方法において、光増感剤は膜の内側に存在し、光増感剤は効率的に作用部位に標的化される。しかし、リポソーム粒子の中の内腔部位は、治療において有利な効果を有し得る薬物を含む、他の物質を封入できるように空にしておく。凍結乾燥は、薬物について商業上の関心を引くようにする、長期の安定的な活性を有するシェルの寿命をもたらすにもかかわらず、本発明における光増感剤の液体リポソーム製剤は、従来のリポソーム製剤と異なり凍結乾燥されない。

（ＰＥＧ化されたリポソーム製剤−液体の形態）
疎水性光増感剤、典型的な２又は３以上の合成リン脂質及び少なくともひとつのＰＥＧ化リン脂質は、アルコール溶液に溶解される。溶液をその後、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で乾燥させる。混合物をその後１００ナノメートルの最終孔径を用いたホモジナイザーフィルターシステムに通過させる。再水和中、水はモノサッカライドで補われる。ろ液を収集し、バイアルに充填し、任意に凍結乾燥させる。

ＰＥＧ化されたリポソーム製剤は、合成リン脂質を用いて調製される。本発明において用いられるリン脂質は好ましくは、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ＤＰＰＧ（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール）、及びＤＳＰＥ（ＰＥＧ化ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）を含み、これらのすべては合成して作られる。

本発明の他の実施態様において、経口製剤が液体の形態において製造され得、光増感剤及びＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎの混合物が経口ルートで投与され得る。

（熱力学的に安定的なナノ及び自己乳化マイクロエマルションドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ））
他の実施態様において、ナノ及びマイクロエマルションの経口製剤が、光増感剤の経口投与に対して用いられる。エマルションは液体システムであり、それにおいて、ひとつめの液体がふたつめの非混和性液体中に分散している（乳化剤有り又は無し）（通常は液滴中）。ＳＭＥＤＤＳ（マイクロエマルションシステム）は、延長された品質保持期間を短くする疎水性薬物の熱力学的に安定なキャリアシステムである。マイクロエマルション製剤の本製剤は、非毒性、非刺激性、及び薬学的に許容可能な成分を用いて調製される。

ＳＭＥＤＤＳ（自己乳化マイクロエマルションドラッグデリバリーシステム）は、油の等方性混合物、界面活性剤、共活性剤、及び消化管で遭遇されるであろう穏やかな撹拌又は消化運動のコンディション下で水性溶媒又は消化管液にさらされるときに迅速に水中油型マイクロエマルションを形成する薬物として規定される。ＳＭＥＤＤＳの用語は、水及び有機性成分（疎水性（脂溶性）有機性成分を含む）を含む透明又は実質的に透明のコロイド性分散として従来受け入れられた意味において用いられる。ＳＭＥＤＤＳは、１又は２以上の下記の特性を有すると見なされる。それらは、それらの成分が接触するようにされたときに自発的に又は実質的に自発的に形成され、それは実質的なエネルギー供給無し（例えば、加熱、高度なせん断装置の使用、又は他の実質的な撹拌の使用無し）で行われる。それらは、熱力学的な安定性を示す。それらは、単層である。それらは実質的に透明である（すなわち、それらは光学顕微鏡の手段で観察すると透明又は乳白色である）。それらはそのままの状態では光学的に等方である。ＳＭＥＤＤＳは分散相又は微粒子（液滴）相を含み、その粒子サイズは２００ｎｍ未満であり、それゆえそれらは光学的等方性を示す。

製薬及び化粧品産業界は、ハードゼラチンカプセル、錠剤、及びプラスターの形態でのパッケージングを促進するために、水相を含まない組成物に対するさらに増大する要求を表明している。ハードゼラチンカプセルの製造に対して現在知られている組成物（具体的には上述の文献に記載されているもの）は、ニーズに合致することができない。これらの混合物に含まれる水の存在は、ハードゼラチンカプセルを用いる技術に相容れない。

本発明はこの問題を解決した。それは、具体的には薬学的又は化粧品での使用のための、経口投与可能な組成物に関し、それは、脂溶性の相、少なくともひとつの界面活性剤及び少なくともひとつの共活性剤を含む。それは、混合され及び生理液の存在において、そのままで溶解を促進し有効成分のバイオアベイラビリティを向上させるマイクロエマルションを形成する。

（一般的な製剤の調製）
マイクロエマルションを形成することのできるこの経口投与可能な組成物は、少なくとも、
有効成分、
脂肪酸エステル及びグリセリドの混合物からなる脂溶性の相、
界面活性剤（ＳＡ）、
共活性剤（ＣｏＳＡ）、
溶媒、
親水性相、
を含み、該脂溶性の相は、１６未満の親水性−脂溶性バランス（ＨＬＢ）を有する炭素数８〜１８のポリグリコライズドグリセリドの混合物からなり、この脂溶性の相は、組成物の全重量中１〜７５％含まれ；界面活性剤（ＳＡ）は、炭素数８〜１０の飽和ポリグリコライズドグリセリド及びポリグリセロールのオレイン酸エステルを含む群より選択され、この界面活性剤もまた１６未満のＨＬＢを有し；共活性剤（ＣｏＳＡ）は、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、ポリグリセロールのオレイン酸エステル、及びエチルジグリコールを含む群より選択され；ＳＡ／ＣｏＳＡ比は、０．３〜８の間であり；最終のマイクロエマルションの親水性相は、消化環境の生理液による摂取後に供給される。

本発明のひとつの他の実施態様において、自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）製剤としてのマイクロエマルションは、活性剤、好ましくはテモポルフィン（ｍＴＨＰＣ）としての可変量の光増感剤を含み得る。一方、用いられる添加剤は、以下の例に限定されることなく、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート４０、ポリエトキシル化ひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ社により販売）、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ｄ−アルファ−トコフェリル−ポリエチレングリコール−１０００−スクシネート：ＴＰＧＳ（登録商標）（Ｅｓｔｍａｎ社により販売）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシグリセリド）：Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、プロピレングリコールモノカプリレート／プロピレングリコールカプリレート：Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０、ジエチレングリコールモノエチルエーテル：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、オレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシグリセリド）／リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシグリセリド）：Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、ラウロイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシグリセリド）／ステアロイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシグリセリド）：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、グリセリルモノ−リノレート：Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）、プロピレングリコールジカプリロカプレート／中鎖トリグリセリド：Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、プロピレングリコールモノラウレート／プロピレングリコールラウレート：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、グリセリルモノ−オレート：Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、ポリグリセリルオレート：Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｃｑｕｅ（登録商標）（すべてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ ＳＡＳ社（サン＝プリースト、フランス）により販売）；モノ−、ジグリセリド：Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、プロピレングリコール中の混合されたカプリル酸／カプリン酸のジエステル：Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００、カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド：Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、ポリグリセロールオレート：Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）ＭＰＧＯ、デカグリセロール中のオレイン酸エステル：Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）ＰＧＥ−８６０、エトキシ化ココナッツグリセロールエステル：Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＯ−７、エトキシ化カプリル酸／カプリン酸グリセロールエステル：Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ−６（すべてＡＢＩＴＥＣ社により販売）、並びに他の再結晶化阻害剤、バイオアベイラビリティ促進剤、界面活性剤、乳化剤、エタノール及び水（いくつかの異なるレジメンで混合される）を含む。これらの製剤は最終的には、ソフトゼラチンカプセルに充填されて投与される。十二指腸及び小腸において、腸液との接触後のＳＭＥＤＤＳ製剤は、体内における後の吸収のために粘膜に容易に吸収されるのに適する約２００ｎｍのサイズの単相ミセルを形成するだろう。

（ナノサスペンション）
不溶性薬物を高度に可溶化させる前述の方法の代替手段は、粒子サイズを小さくすることであり、それにより表面積が増大し、その結果溶解率が増大する。しかしながら、マイクロ化のみでは、これらの種類の薬物の所望のバイオアベイラビリティを得るには十分ではない。粒子サイズがサブマイクロメーターのサイズ範囲となれば、ナノ化は薬物のより高いバイオアベイラビリティを提供することが示されてきた（Ｍｕｌｌｅｒら、１９９８、２００１）。薬物溶解率及び化合物の飽和溶解度が増大するからである。文献において薬物粒子サイズをナノメーター範囲に小さくする異なる方法が記載されており、例えば、沈殿（Ｔｒｏｔｔａら、２００１）、ジェットミル、パールミル（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ及びＣｏｎｚｅｎｔｉｎｏ、１９９５）、及び高圧ホモジネーション（Ｍｕｌｌｅｒ＆Ｋｅｃｋ、２００４）である。

水性懸濁液を乾燥粉末に変えるために、凍結乾燥及び噴霧乾燥手段を用いることができる。噴霧乾燥はたいていプロセスにおいて高温を必要とし、それは熱に不安定な薬物には適切ではない。このようなケースにおいて、凍結乾燥が最も適切な手段である。凍結乾燥のプロセスにおいて、マンニトール、トレハロース、又はスクロースといった低温保護剤を溶液に加え、システムの再構築後の粒子凝集を回避する。

（Ｏ／Ｗエマルション製剤）
本発明の他の実施態様において、経口投与される製剤の成分は、油及び脂肪化合物とｍＴＨＰＣとの混合物である。異なる濃度の大豆油、中鎖トリグリセリド、グリセロール、卵レシチン、α−トコフェロール、オレイン酸ナトリウム、及び水を含むこのようなエマルションは、栄養輸液におけるカロリー源として臨床的に用いられる。

（加熱溶融押出法製剤）
本発明の他の実施態様において、経口投与される製剤の成分は、適切な添加剤にブレンドされた生体適合性ポリマーとｍＴＨＰＣとの混合物である。これらの混合物は、均一に溶融され、シングル又はツインスクリュー押出機により押し出され、ＡＰＩの固体分散体を形成するだろう。これらの固体分散体は、湿潤性及びバイオアベイラビリティのより高いグレードに起因するＡＰＩのより高い溶解率を示し、その結果、消化管における薬物放出を向上させる。適切なポリマーは、“塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー（ａＰＭＭＡ）”、コポビドン（ＣＯＰ）、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールコポリマー（ＰＥＧ−ＰＶＡ）、オイドラギット−改良剤及び他のポリマー、並びに本発明の技術分野における当業者に公知の添加剤の群から非排他的に選択され得る。

（ナノ結晶製剤）
本発明の他の実施態様において、活性薬物化合物は、ナノ結晶製剤において経口投与され得る。極めて細かく粉砕された薬物（例えば、テモポルフィン）は、大きな表面積を有するように、界面活性剤により安定化され、最終的には噴霧乾燥され得、それにより消化管における安定的に吸収が促進される。

（粉末化製剤−リポソームでカプセル化された光増感剤）
本発明の一実施態様において、光増感剤は経口投与のためのリポソームにカプセル化される。リポソーム小胞は、経口投与される疎水性光増感剤の溶解性を向上させ得る。

リポソームは、下記の一般的な過程に従って調製された。

疎水性光増感剤及び典型的には２又は３以上の合成リン脂質をアルコール溶液に溶解させる。溶液をその後ロータリーエバポレーターを用いて真空下で乾燥させる。混合物をその後１００ナノメートルの最終孔サイズを用いるホモジナイザーフィルターシステムに通す。補水液をモノサッカライドで補う。ろ液を収集し、バイアルに充填し、任意に凍結乾燥させる。

ホスファチジルコリンといった合成リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）といった１又は２以上の合成コリンであり得る。示唆されるグリセロールは、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）及びジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）を含む。必要とされる比率においてここで用いられる所定のリン脂質は、リポソーム製剤を安定化させ、及びそれを消化管分解作用から保護し得る。

このように光増感剤を封入する製剤化されたリポソームは、乾燥粉末の形態であり、それは錠剤に変換され得、経口投与のためのハードカプセルに封入され得る。

（ドラッグキャリアシステムとしてのナノ粒子）
経口製剤はまた、光増感剤が吸収され、光増感剤が含まれ、又は光増感剤が共有結合しているナノ粒子を含む。好ましい製剤において、ナノ粒子は、本技術分野において知られたような、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）又はポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）といった生分解性マテリアルから形成される。

（キャリアシステムとしてのアルファフェトプロテイン（ＡＦＰ））
アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）は、光増感剤を腫瘍細胞に標的化するように、この製剤におけるｏｎｃｏｓｈｕｔｔｌｅとして用いられる。ＡＦＰは、ほとんどの癌がＡＦＰ受容体（ＡＦＰＲ）を発現しそれゆえ特異的な標的であるため、ｏｎｃｏｓｈｕｔｔｌｅとして用いられる。ＡＦＰは、約６００のアミノ酸を含有するポリペプチド鎖及び大きな異種の炭水化物分子からなる大きな糖タンパク質である。ＡＦＰ分子は、１５のジスルフィド結合を含む。ジスルフィド結合が三次構造を決定する一方で、炭水化物は分子に特定の結合特性をもたらす。

製剤の調製は、３つの部分に分けられ得る。
１）ＡＦＰタンパク質の除荷（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）
２）薬物物質のタンパク質への結合
３）タンパク質−薬物−複合体の分離及び保存

タンパク質が結合リン脂質物質（例えば脂肪酸）によりのみ得られる場合、これらの物質は薬物分子の後の結合を許容するようにタンパク質から遊離される必要がある。

（工程１）除荷（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）は、有機溶媒により行われ得、それはタンパク質の構造を壊さないが、リン脂質物質を分解するだろう。したがって、第一級及び第二級アルコール又はポリアルコールの水溶液が用いられ得る。除荷（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）後、ＡＦＰは限外ろ過により精製される必要がある。

（工程２）負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）工程は、薬物物質を溶解させることができインキュベーション時間後に除去される必要のある溶媒を要する。除去は、凍結乾燥又はエバポレーションにより行われる。

（工程３）非結合薬物物質は、限外ろ過により除去される必要があり、溶液は安定化される必要がある。

（キャリアシステムとしてのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）といった天然のタンパク質は、経口投与のための光増感剤をカプセル化するために本発明において用いられる。ＡＦＰのアミノ酸配列は、ウシ血清アルブミンに著しく高い相同性を有する。アルブミン様タンパク質の特性は、２つのアルファヘリカルグロビン様サブドメインにより形成された構造的に相同する３つのドメインの存在である。したがって、ＢＳＡはまた、ＰＤＴにおいて効果的なキャリアとして用いられ得る。ＢＳＡは１７のジスルフィド結合を有する大きな球状タンパク質である。ＢＳＡ製剤の調製過程は、以下の通りである。

製剤の調製は、３つの部分に分けられ得る。
１）ＢＳＡタンパク質の除荷（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）
２）薬物物質のタンパク質への結合
３）タンパク質−薬物−複合体の分離及び保存

タンパク質が結合リン脂質物質（例えば脂肪酸及び他の脂質）によりのみ得られる場合、これらの物質は薬物分子の後の結合を許容するようにタンパク質から遊離される必要がある。

（工程１）除荷（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）は、有機溶媒により行われ得、それはタンパク質の構造を壊さないが、リン脂質物質を分解するだろう。したがって、第一級及び第二級アルコール又はポリアルコールの水溶液が用いられ得る。除荷（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）後、ＢＳＡは限外ろ過により精製される必要がある。

（工程２）負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）工程は、薬物物質を溶解させることができインキュベーション時間後に除去される必要のある溶媒を要する。除去は、凍結乾燥又はエバポレーションにより行われる。

（工程３）非結合薬物物質は、限外ろ過により除去される必要があり、溶液は安定化される必要がある。

本製造方法は上述のキャリアシステム及び製剤に限定されないが、それは、ミクロスフェア、ポリマー、ミセル、ハイドロゾル、アパソーム（ａｐａｓｏｍｅｓ）、ニオソーム、及びｉＰｉｌｌｓ等の新しい技術デバイスのような経口製剤に適する他のキャリアとともに用いられ得る。

開示される経口製剤の光増感剤は、異なるタイプの、頭部及び頸部腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚癌及び他の癌（それはさらに増殖性及び非増殖性疾患を含む）といった腫瘍性コンディション、並びにＢＰＨ、異形成、バレット食道、加齢黄斑変性、血管疾患、炎症性疾患、及び細菌及びウイルス感染といった他の疾患のコンディションを治療するために経口投与される。それはさらに、皮膚再生、にきび治療、恐怖（ｓｃａｒｅ）及びしわの除去、毛髪除去、肥満低減及びセルライト治療といったＰＤＴの化粧品適用のために用いられ得る。それはまた、ウイルス、細菌、菌類、寄生原生動物、及びプリオンといった微生物感染の治療のための抗菌光線力学療法において用いられる。さらに、ＰＤＴの適用は、歯科領域の問題及びその他を含む。本発明の製剤は、上述の例のみに限定されないが、光線力学療法（ＰＤＴ）を用いて治療され得る他のヒト及び動物の疾患に拡張され得る。

一般に、本発明の光増感剤の経口製剤を用いるＰＤＴ治療方法は、経口ルートによる光増感剤の単回投与、その後の照射を含む。さらなる実施態様はまた、光増感剤の複数回の経口投与の使用、その後の単回の照射レジメン又は複数回の光照射レジメンを含む。複数回の経口投与は、疾患のコンディション及び部位に依存して、毎日、毎週、又は必要に応じて行われ得る。組織内の最適投与量は、照射前の蛍光測定により保証され得る。このような最適化された治療レジメンは、光の感受性を最小化し、同時に壊死を制限し標的組織の順次の殺傷を引き起こす間薬物の有用性を最大化する。このような最適化された複数治療レジメンはまた、体内の免疫活動を誘導する一助となり、長期間標的化された細胞に対して免疫反応を引き起こす。疾患のコンディションに依存して、上述の治療レジメンは短い間隔の後必要に応じて繰り返されてもよい。

さらにそれは、低用量で経口投与することにより診断目的で用いられ得る。本明細書において“低”という用語は、一般的に投与される効果的な治療上の用量よりも通常低い、効果的な用量を意味する。“診断”という用語は、活性剤又は疾患があること若しくは無いことを試験するのに有用であるマテリアル、及び／又は組織イメージングを亢進させる剤を意味する。本明細書において“効果的な”という用語は、所望の効果を作り出すのに有用である診断剤又は治療剤の経口投与（量）を意味する。

他の可能性のある実施態様において、本発明の経口投与のためのテトラピロール誘導体製剤は、光／照射の適用無しに、非ＰＤＴ治療剤として、又は抗癌化学療法剤として用いられる。光エネルギー無しでの薬物の作用は、光無しでの毒性に関連する。ここでの薬物は、直接的に細胞に作用する細胞毒性剤として機能する。本発明のテトラピロール経口製剤は、単回又は好ましくは複数回患者に投与される。ここで、細胞毒性作用は、使用している薬物濃度に直接的に依存し、それゆえ、医師により注意深く管理される必要がある。この適用は、癌細胞、細菌、菌類、寄生生物、及び感染性プリオンの不活性化に有用であるだろう。

（光無しでの毒性の決定）
ＨＩＧ８２、ＨＴ２９、及びＪ７７４Ａ１のような異なる細胞株における２，３−ジヒドロ−２，３−ジヒドロキシ−１５，２０−ジヘキシル−５，１０−ビス（４−カルボキシフェニル）ポルフィリン（ＢＬＣ６０６６）の光無しでの毒性作用（図３参照）は、約２４時間、２〜１０μＭの範囲のＢＬＣ６０６６の異なる漸増濃度で培養細胞をインキュベートすることにより決定された。１０μＭの濃度のＢＬＣ６０６６でインキュベートされた細胞は、ヒト細胞において明確な毒性を示し、さらに細菌の細胞に対しても光無しでの強い毒性を示した。

本発明は、下記の実施例によりさらに記述されるが、それにより限定されるものではない。

（ＦＯＳＬＩＰＯＳ−リポソームベースの、経口投与のための疎水性光増感剤の経口製剤）
Ｆｏｓｌｉｐｏｓ（ＤＰＰＣ及びＤＰＰＧを含有する、ｍＴＨＰＣの脂質ベースの製剤）
薬物用量：３００μｇ ｍＴＨＰＣ
試験は、成体雌無胸腺ＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ ＧｍｂＨ、ドイツ）を用いて行った。２２−２４ｇの体重の６−８週齢のマウスの左後部大腿部にＨＴ２９ヒト結腸直腸癌細胞の懸濁液（５％グルコース中８×１０^７細胞／ｍＬの０．１ｍＬ）を皮下注射して移植した。実験は１０日後に行われ、そのとき、腫瘍は約５−８ｍｍの表面直径及び高さ２−３ｍｍの厚さに到達していた。

Ｆｏｓｌｉｐｏｓ（３００μｇ ｍＴＨＰＣの薬物用量）を強制経口投与した。投与直後に皮膚の蛍光をファイバースペクトロメーター（Ｊｅｔｉ ＧｍｂＨ Ｊｅｎａ）により測定した。励起波長は４１５ｎｍであり、発光波長は６５２ｎｍであった。皮膚の蛍光を、投与後異なる時間ポイント（０時間，１時間，２時間，４時間，６時間，８時間，２５時間，３１時間及び４９時間）で計測した。Ｆｏｓｌｉｐｏｓ投与後２４時間から高い蛍光値が測定され得た（図２参照）。

（ＨＰＬＣ分析）
動物をＦｏｓｌｉｐｏｓ経口投与後５０時間で屠殺した（各時間ポイントで３匹のマウス）。動物の屠殺直後に、血漿、肝臓、脾臓、結腸、腫瘍、皮膚、及び骨格筋を解剖し、重量を測定し、−７０℃で保存した。すべての組織サンプルは、外科用メスでカットすることにより小片に分け、重量を測定し、凍結乾燥させた（Ｃｈｒｉｓｔ Ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｐｈａ １−４ ＬＳＣ）。残りの粉末化された組織の重量を測定し、約１０−２０ｍｇを２．０ｍＬの反応チューブに移し、１．５ｍＬのメタノール：ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）（３：５、ｖ：ｖ）を加えた。サンプルを２，４００ｒｐｍで作動するボルテックスミキサー（ＭＥＬＢ１７１９、Ｍｅｒｃｋ Ｅｕｒｏｐｕｂ）を用いて５秒間混合し、その後、少なくとも１２時間持続的な振盪下６０℃でインキュベートした。すべてのサンプルを５分間、１６，０００ｇで遠心分離した（Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ、Ｈｅｒａｅｕｓ、ドイツ）。各々の上清の１ｍＬをＨＰＬＣ分析用のＨＰＬＣバイアルに移した。

サンプルのＨＰＬＣ分析により、他の組織の測定値と比べると、腫瘍細胞においてＦｏｓｌｉｐｏｓがより高度に集積したことが示された。

添付の図面を参照して本発明の好ましい実施態様が記述されてきたが、本発明は特定の実施態様に限定されず、本技術分野における当業者により種々の変形及び修正が添付の特許請求の範囲に規定される通りの本発明の範囲及び精神から逸脱することなく達成され得ることが理解されるべきである。

（関連する出願）
本出願は、米国仮特許出願６１／１７３，４８７（出願日２００９年４月２８日）、及び米国特許出願１２／７６８，２４４（出願日２０１０年４月２７日）に基づく３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく優先権主張の利益を有する。これら両方の出願の発明の名称は“テトラピロール誘導体に対する新規の経口製剤”であり、発明者は、スザンナグラフェらである。これらの出願は、本明細書に参照により取り込まれる。

Claims (11)

1. 疎水性光増感剤のための経口製剤。
2. 酸又は酵素を含む胃消化マテリアルにより顕著に分解されず、肝臓又は腎臓に集積しない、光増感剤と、
   必要に応じた不活性成分と、
   を含有する光線薬物の経口製剤であって、
   前記経口製剤は、過形成性疾患治療及び抗菌治療において有用である、
   ことを特徴とする経口製剤。
3. 前記光増感剤は、アントラキノン誘導体又は脂肪族アミン以外の構造を有し得る、
   ことを特徴とする請求項１又は２に記載の経口製剤。
4. 前記光増感剤は、テトラピロール及びその誘導体又はフェナジン色素及びその誘導体である、
   ことを特徴とする請求項１又は２に記載の経口製剤。
5. 消化管において代謝されない生分解性ナノ粒子若しくはナノ粒子に、それ自体、吸収され、含まれ、又は共有結合された光増感剤、及び適切な添加剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の経口製剤。
6. 光増感剤、及び自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）を形成する適切なガレヌス製剤添加剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の経口製剤。
7. 光増感剤、及び適切な薬学上許容可能な界面活性剤を含み、
   光増感剤及び添加剤は、安定的なナノ結晶を形成するように本技術分野の当業者により周知の方法で調製される、
   ことを特徴とする請求項１又は２に記載の経口製剤。
8. 光増感剤を経口投与し、標的組織における集積時間を許容し、その後に標的組織における前記光増感剤を活性化するように適切なエネルギーを適用することにより、腫瘍、異形成又は他の医学的若しくは美容上のコンディションを治療する方法。
9. 同時に壊死を制限する間、光感受性を最小化し薬物の有用性を最大化し、及び免疫システムサポートといった有益な身体サポート反応を最大化する間、腫瘍異形成又は他の望ましくない組織さらには脂肪といった標的組織の順次の殺傷を引き起こす、最適化された治療レジメンよる治療方法。
10. 好ましくは全身的に少ない用量を適用し、適切な間隔で活性化し、前記活性化の後に、標的組織に身体の他部分から再供給される薬物由来の利益を得るべきである１又は２以上の活性化が起こり、適切な時間（例えば１週間）の後、前述の順番が繰り返され、このサイクルが複数回繰り返される治療方法。
11. 前記経口製剤は、Ｆｏｓｃａｎといった長時間安定型光増感剤又は抗菌光増感剤を含む、
    ことを特徴とする請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の方法。