CN1739653A - 疏肝解郁的中药制剂及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种疏肝解郁的中药制剂及其制备方法和质量控制方法，它是主要组成成分为柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、牡丹皮、栀子的丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊。本发明的制备方法是：栀子加水煎煮，煎液滤过，浓缩，加乙醇，静置滤过；牡丹皮蒸取丹皮酚，药渣、柴胡分别用乙醇加热回流提取，当归、白芍、白术、茯苓分别用乙醇为溶剂进行渗漉；将以上药液合并，回收乙醇，浓缩成稠膏；甘草浸提，提取液滤过，浓缩，加浓氨溶液，搅匀，静置，滤过，浓缩成稠膏，取上述稠膏混匀，加适量辅料，喷加丹皮酚乙醇溶液，制成浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊。其质量控制方法是鉴别和含量测定方法。本发明的优点是服用、携带方便，生物利用度高，有利于提高药效。

Description

疏肝解郁的中药制剂及其制备方法和质量控制方法

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法和质量控制方法，尤其涉及一种疏肝解郁的中药制剂及其制备方法和质量控制方法。

背景技术：

中药制剂中的浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊作为一种药物剂型，根据我国药品管理的相关法规，改变剂型作为新药研究管理。本品现有剂型为片，已列入国家药品部颁标准。通过丹栀逍遥的专利检索，中国专利CN1634179A公开了一种从丹栀逍遥散中提取的复合物及其应用，未见有丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊的相关报道。

现有丹栀逍遥片已列入部颁中药成方制剂(第十九册)，其工艺技术特点是取栀子加水煎煮，煎液，滤过，滤液浓缩后加乙醇搅匀，静置，滤过；牡丹皮蒸取丹皮酚后，药渣、柴胡用不同浓度的乙醇提取；当归、白芍、白术、茯苓分别用乙醇为溶剂进行渗漉。将以上药液回收乙醇，并浓缩；甘草用沸水浸提滤过，浓缩至适量，加适量浓氨溶液，浓缩；取上述浓缩膏混匀，加适量辅料，喷加丹皮酚的溶液，混匀，压制成片，即得。

现有的丹栀逍遥片具有崩解时限长，显效慢，服用量大，生物利用度低等缺点。

发明内容：

本发明的目的是提供一种疏肝解郁的中药制剂及其制备方法和质量控制方法，克服现有技术的上述弊端，提高产品的质量、疗效、生物利用度，更好地满足医疗的需要。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的。

一种疏肝解郁的中药制剂，它是主要组成成分为柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、牡丹皮、栀子的丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊。

其制备方法是：

(1)药物组成成分及其重量百分比如下：

柴胡、当归、白芍、白术、茯苓各10～20％，甘草、牡丹皮、栀子各5～10％；药物组成成分最佳重量百分比为：

柴胡、当归、白芍、白术、茯苓各15.38％，甘草、牡丹皮、栀子各7.70％；

(2)栀子加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.30(20～40℃)，加乙醇使含醇量为40～60％，搅匀，静置，滤过，滤液备用；

(3)牡丹皮蒸取丹皮酚后，丹皮酚的乙醇溶液备用；药渣用80～95％乙醇、柴胡用50～70％乙醇加热回流提取1～3次，提取液备用；

(4)当归用60～80％乙醇、白芍和白术用60～90％乙醇、茯苓用40～70％乙醇为溶剂进行渗漉，渗漉液备用；

(5)合并(2)、(3)、(4)所得药液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.40(20～40℃)的稠膏，备用；

(6)甘草用沸水浸提1～3次，合并提取液，滤过，浓缩至适量，加适量浓氨溶液，搅匀，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.40(20～40℃)的稠膏，备用；

(7)合并(5)、(6)所得的稠膏，混匀，得混合稠膏，备用；

(8)取(7)所得的混合稠膏，加适量辅料，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混匀，得混合药物，备用；

(9)取(7)所得的混合稠膏，加入适量辅料后，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混匀，制丸，低温干燥，即得浓缩丸；

辅料为下列一种或多种组合或其它适宜的辅料，按任意比例混用：水、饴糖、蜂蜜、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、糖浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、轻质氧化镁、滑石粉、微粉硅胶、氢氧化铝、硼酸或氯化钠、糊精、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇。

(10)将硬脂酸或单硬脂酸甘油酯或虫蜡或蜂蜡或聚乙二醇(PEG4000或PEG6000)或硬脂酸钠或甘油明胶或聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)或Poloxamer188或其它适宜的辅料的一种或多种，按任意比例混用，加热至全部熔融后加入(8)所得的混合药物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在70～100℃，在保温条件下由滴丸机滴入液体冷却剂(液体石蜡或甲基硅油或植物油或水或乙醇)中，冷凝固化成丸，将成型的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥，包衣或不包衣，即得滴丸。

(11)取(7)所得的混合稠膏，加入适量的辅料，混合均匀，制粒，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，包衣或不包衣，制成直径小于2.5mm的微丸；或将制得的微丸，装入胶囊，即得微丸胶囊；

微丸或微丸胶囊辅料为下列一种或多种组合或其它适宜的辅料，按任意比例混用：乙基纤维素(EC)、聚丙烯聚硅氧烷、蜡类、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、虫胶、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙酸纤维素、丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪胶乳、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)胶乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散体、丙二醇、甘油、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、乳糖、果糖、蔗糖。

一种疏肝解郁的中药制剂的质量控制方法，它是丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊的质量控制方法：

鉴别，(1)取本品5～20g，加水5～30ml微热溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇提取1～5次，20ml/次，弃去乙醚液，再以水饱和的正丁醇液提取2～4次，20ml/次，合并正丁醇液，加入等体积的氨试液，摇匀，分取正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取柴胡对照药材2～4g，加甲醇5～30ml，置水浴回流1h，放冷，滤过，滤液作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取以上两种溶液各5～10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-乙醇-水(6～10∶1～5∶0.5～2)为展开剂，展开，晾干，喷以1～5％对二氨基苯甲醛的5～15％硫酸溶液，加热至斑点显色清晰，在供试品色谱中，与对照药材相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本品5～15g，加乙醚40～60ml，回流提取20～40分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.5～2ml正己烷溶解，作为供试品溶液；另取茯苓对照药材1～3g，同法操作，制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两溶液10～30μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-醋酸乙酯(6～10∶0.5～3∶0.05～2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，有相同颜色的荧光斑点；

含量测定，照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(20～40∶60～80∶0.1～1)为流动相；检测波长210～250nm；理论塔板数按芍药苷峰计算应不少于3000；

对照品溶液的制备，精密称取芍药苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.01～0.05mg的溶液，作为对照品溶液；

供试品溶液的制备，取本药品0.2～0.8g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇20～50ml，称定重量，超声处理10～40分钟，放冷至室温，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，离心，静置，取上清液，滤过，用微孔滤膜滤过，取滤液作为供试品溶液；

测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10ul，注入液相色谱仪中，进行测定。

具体实施方案：

本发明结合具体实施例进一步说明，可供参考，并不限制本发明的范围：

一种疏肝解郁的中药制剂，它是主要组成成分为柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、牡丹皮、栀子的丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊。

本发明一种疏肝解郁的中药制剂主要能疏肝健脾、解郁清热、养血调经。用于肝郁脾弱、血虚发热、两胁作痛、头晕目眩、月经不调等症。

本发明的一种疏肝解郁的中药制剂浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊制备方法是：

(1)药物组成成分及重量用量如下：

柴胡、当归、白芍、白术、茯苓各180g，甘草、牡丹皮、栀子各90g；

(2)取栀子加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(25～30℃)，加乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，滤过，滤液备用；

(3)牡丹皮蒸取丹皮酚后，丹皮酚的乙醇溶液备用；药渣用90％乙醇、柴胡用60％乙醇加热回流提取二次，提取液备用；

(4)当归用70％乙醇、白芍和白术用80％乙醇、茯苓用60％乙醇为溶剂进行渗漉，渗漉液备用；

(5)合并(2)、(3)、(4)所得药液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30～1.35(25～30℃)的稠膏，备用；

(6)甘草用沸水浸提二次，合并提取液，滤过，浓缩至适量，加适量浓氨溶液，搅匀，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(25～30℃)的稠膏，备用；

(7)合并(5)、(6)所得的稠膏，混匀，得混合稠膏，备用；

(8)取(7)所得混合稠膏，加适量辅料，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混匀，得混合药物，备用；

(9)一种疏肝解郁的中药制剂浓缩丸是丹栀逍遥浓缩丸，其制备方法是：取(7)所得混合稠膏，加入炼蜜适量，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混匀，制丸，低温干燥，即得。

(10)一种疏肝解郁的中药制剂滴丸是丹栀逍遥滴丸，其制备方法是取聚乙二醇PEG6000 400g、硬脂酸80g、Poloxamer188 50g，待聚乙二醇PEG6000、硬脂酸、Poloxamer188加热至全部熔融后加入上述(8)所得的混合药物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在80℃，在保温条件由滴入液体石蜡中，冷凝成丸，将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，低温干燥，即得滴丸。

(11)一种疏肝解郁的中药制剂微丸是丹栀逍遥微丸，其制备方法是取(7)所得的混合稠膏，与110g微晶纤维素混合均匀，5％PVP醇液为粘合剂，首先制备60目的颗粒作母核，再以5％PVP醇液为粘合剂，加混合药粉放大制成40目的微丸，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混匀，即制得微丸；

(12)一种疏肝解郁的中药制剂微丸胶囊是丹栀逍遥微丸胶囊，其制备方法是取(7)所得的混合稠膏，与110g微晶纤维素混合均匀，5％PVP醇液为粘合剂，首先制备60目的颗粒作母核，再以5％PVP醇液为粘合剂，加混合药粉放大制成40目的微丸，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，装入胶囊，即得微丸胶囊。

一种疏肝解郁的中药制剂的质量控制方法，它是丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊的质量控制方法：

鉴别(1)柴胡的薄层鉴别：本品10g，加水25ml微热溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇提取3次，20ml/次，弃去乙醚液，再以水饱和的正丁醇液提取3次，20ml/次，合并正丁醇液，加入等体积的氨试液，摇匀，分取正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为样品溶液；取柴胡对照药材1.5g，加甲醇20ml，置水浴回流1h，放冷，滤过，滤液作为对照药材溶液。取以上两种对照溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-乙醇-水(8∶2∶1)为展开剂，上行展开，晾干，喷以2％对二氨基苯甲醛的10％硫酸溶液，加热至斑点显色清晰，在供试品色谱中，与对照药材相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)为茯苓的薄层鉴别：取本品内容物10g，加乙醚50ml，回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加1ml正己烷溶解，作为供试品溶液。另取茯苓对照药材2g，同法操作，制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两溶液20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-醋酸乙酯(8.5∶1.5∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，有相同颜色的荧光斑点；

含量测定，照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(30∶70∶0.5)为流动相；检测波长230nm；理论塔板数按芍药苷峰计算应不少于3000；

对照品溶液的制备，精密称取芍药苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.02mg的溶液，作为对照品溶液；

供试品溶液的制备，取本药品0.6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷至室温，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，离心，静置，取上清液，滤过，用微孔滤膜滤过，取滤液作为供试品溶液；

测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪中，进行测定。

本发明的优点是：

服用、携带方便，生物利用度高，有利于提高药效。

Claims (4)

1、一种疏肝解郁的中药制剂，其特征在于它是主要组成成分为柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、牡丹皮、栀子的丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊。

2、一种疏肝解郁的中药制剂的制备方法，它是丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊的制备方法，其特征在于：

(1)药物组成成分及其重量百分比如下：

柴胡、当归、白芍、白术、茯苓各10～20％，甘草、牡丹皮、栀子各5～10％；

(2)取栀子加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.30(20～40℃)，加乙醇使含醇量为40～60％，搅匀，静置，滤过，滤液备用；

(3)牡丹皮蒸取丹皮酚后，丹皮酚的乙醇溶液备用；药渣用80～95％乙醇、柴胡用50～70％乙醇加热回流提取1～3次，提取液备用；

(4)当归用60～80％乙醇、白芍和白术用60～90％乙醇、茯苓用40～70％乙醇为容剂进行渗漉，渗漉液备用；

(5)合并(2)、(3)、(4)所得药液，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.20～1.40(20～40℃)的稠膏，备用；

(6)甘草用沸水浸提1～3次，合并提取液，滤过，浓缩至适量，加适量浓氨溶液，搅匀，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.40(20～40℃)的稠膏，备用；

(7)合并(5)、(6)所得的稠膏，混匀，得混合稠膏，备用；

(8)取(7)所得的混合稠膏，加适量辅料，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混匀，得混合药物，制成浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊；

其浓缩丸的制备方法是：取(7)所得的混合稠膏，加入适量辅料，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，混匀，制丸，低温干燥，即得浓缩丸；

辅料为下列一种或多种组合或其它适宜的辅料，按任意比例混用：水、饴糖、蜂蜜、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、糖浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、轻质氧化镁、滑石粉、微粉硅胶、氢氧化铝、硼酸或氯化钠、糊精、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇；

其滴丸的制备方法是：将硬脂酸或单硬脂酸甘油酯或虫蜡或蜂蜡或聚乙二醇(PEG4000或PEG6000)或硬脂酸钠或甘油明胶或聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)或Poloxamer188或其它适宜的辅料的一种或多种，按任意比例混用，加热至全部熔融后加入(8)所得的混合药物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在70～100℃，在保温条件下由滴丸机滴入液体冷却剂(液体石蜡或甲基硅油或植物油或水或乙醇)中，冷凝固化成丸，将成型的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥，包衣或不包衣，即得滴丸；

其微丸或微丸胶囊的制备方法是：取(7)所得的混合稠膏，加入适量的辅料，混合均匀，制粒，喷加(3)所得丹皮酚的乙醇溶液，包衣或不包衣，制成直径小于2.5mm的微丸，或将制得的微丸；装入胶囊，即得微丸胶囊；

微丸或微丸胶囊辅料为下列一种或多种组合或其它适宜的辅料，按任意比例混用：乙基纤维素(EC)、聚丙烯聚硅氧烷、蜡类、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、虫胶、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙酸纤维素、丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪胶乳、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)胶乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散体、丙二醇、甘油、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、乳糖、果糖、蔗糖。

3、一种疏肝解郁的中药制剂的质量控制方法，它是丹栀逍遥浓缩丸或滴丸或微丸或微丸胶囊的质量控制方法，其特征在于：

鉴别，(1)取本品5～20g，加水5～30ml微热溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇提取1～5次，20ml/次，弃去乙醚液，再以水饱和的正丁醇液提取2～4次，20ml/次，合并正丁醇液，加入等体积的氨试液，摇匀，分取正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取柴胡对照药材2～4g，加甲醇5～30ml，置水浴回流1h，放冷，滤过，滤液作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取以上两种溶液各5～10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-乙醇-水(6～10∶1～5∶0.5～2)为展开剂，展开，晾干，喷以1～5％对二氨基苯甲醛的5～15％硫酸溶液，加热至斑点显色清晰，在供试品色谱中，与对照药材相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本品5～15g，加乙醚40～60ml，回流提取20～40分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.5～2ml正己烷溶解，作为供试品溶液；另取茯苓对照药材1～3g，同法操作，制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两溶液10～30μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-醋酸乙酯(6～10∶0.5～3∶0.05～2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，有相同颜色的荧光斑点；

含量测定，照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(20～40∶60～80∶0.1～1)为流动相；检测波长210～250nm；理论塔板数按芍药苷峰计算应不少于3000；

对照品溶液的制备，精密称取芍药苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.01～0.05mg的溶液，作为对照品溶液；

供试品溶液的制备，取本药品0.2～0.8g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇20～50ml，称定重量，超声处理10～40分钟，放冷至室温，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，离心，静置，取上清液，滤过，用微孔滤膜滤过，取滤液作为供试品溶液；

测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10ul，注入液相色谱仪中，进行测定。

4、根据权利要求2所述的一种疏肝解郁的中药制剂的制备方法，其特征在于其主要组成成分的最佳重量百分比为：

柴胡、当归、白芍、白术、茯苓各15.38％，甘草、牡丹皮、栀子各7.70％。