CN1738639A - Hcv联合疗法 - Google Patents
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Abstract
与埃兹蛋白的Hepreceptor的结构域A或B的片段具有至少80%一致性的肽,与干扰素联合使用,作为联合制剂,用于在病毒性肝炎的治疗中同时、分别或者相继使用。
Description
发明领域
本发明涉及HCV联合疗法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是主要的全球性卫生保健问题。世界卫生组织估计有1亿7千万人已经被感染,尽管他们中很少人表现出症状,原因是丙肝的潜伏期很长。在这些人中,10-20%可能会遭受肝病的侵袭,例如肝硬化或者肝癌。根据美国国家卫生研究所统计,HCV每年使1万美国人致死,并且是每年1万7千名等待肝移植的肝病患者的致病原因。每年还有300到400万例新的HCV感染。这些感染者中,大约70%会出现肝脏疾病,并且1-5%会出现肝癌。对于HCV还没有疫苗。
现有的HCV治疗是以α2干扰素或者与聚乙二醇偶联的α2干扰素(被称为聚乙烯二醇化干扰素或peg干扰素)为基础的。现有的治疗方法伴随着严重的副反应,而治疗效果不佳。治疗的疗程通常包括在12个月内,每周三次注射3百万单位重组α干扰素。在一些研究中,只有不到一半的干扰素治疗的患者得到治疗效果。
使用抗病毒药物利巴韦林与干扰素治疗联合以提高疗效。如果患者感染的是基因型2或基因型3HCV,则联合治疗提高了从治疗中受益的患者的比例。但是感染在美国最常见的基因型HCV-1B的患者只有40%对联合疗法有反应。
众所周知现有的干扰素治疗引起严重的类似流感的症状,且干扰素和利巴韦林一同导致的副反应一般比只用干扰素的副反应要严重。使用α干扰素进行长期治疗还会伴随产生其他副反应,而这些副反应在治疗过程中会加剧。在治疗过程中大多数患者抱怨虚弱、易怒、失眠、头痛和肌肉痛以及关节痛。干扰素治疗常见的并发症包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和脱发。更为罕见的情况有,患者出现以下情况中的一种或多种:甲状腺机能减退、毛细血管的病理性损伤、红斑狼疮、皮肤结节病和疱状损伤、抑郁症、精神病,还有严重的多器官中毒反应。
US5773573A描述了HEP1(Gepon)。GB2354241A描述了Erzin(埃兹蛋白)的调控/未折叠肽。这些肽是免疫增强剂,可以用于治疗病毒疾病。
发明概述
本发明基于发现当HEP1(Gepon)或者埃兹蛋白(Ezrin)的调控/未折叠肽与干扰素(例如α-干扰素或peg干扰素)联合使用时,会降低干扰素疗法的副反应,提高干扰素的效力。本发明提供了一个实例,重组α-干扰素与免疫调节剂HEP1(Gepon)的成功联合治疗,降低了干扰素的副反应,提高了抗病毒治疗的效果。
根据本发明的一个方面,包含肽和干扰素的产品是一种联合制剂,用于在病毒性肝炎的治疗中同时、分别或者相继使用,其中肽包含的序列与埃兹蛋白的Hepreceptor中的A或B结构域的片段有至少80%的一致性,且其中肽与Hepreceptor结合的亲和力至少与HEP1相当。
根据本发明的另一个方面,该肽用于生产用于治疗患有病毒性肝炎并且正在进行干扰素治疗的患者的药物。
发明详述
优选地,用于本发明中的肽具有5到50个氨基酸。该肽是或者包含埃兹蛋白的一个片段,或者与其十分接近。因此,它可以是例如TEKKRRETVEREKE(SEQ ID NO:1);参见例如US5773573A(其内容在这里引用作为参考)。SEQ ID NO:1对应的是埃兹蛋白的324到337号氨基酸。可以使用任何与该序列或者与埃兹蛋白的任何片段有至少80%,优选90%同一性(或者100%同一性)的肽,且该肽至少具有基本上相同的活性。来自Hepreceptor的A和B结构域的适宜的埃兹蛋白片段,在GB2354241A中和2001年5月17日提交的美国专利申请:09/856070中有所描述,这里引用它们的内容作为参考(特别参见权利要求6、9和19)。
在本发明中使用的活性药剂是已知的,或者可以通过已知方法进行制备。特别地,合成α干扰素以及合成肽,如HEP1,即具有氨基酸序列TEKKRRETVEREKE的肽或者埃兹蛋白的调控/非折叠肽的方法是本领域内的技术人员已知的。
各种活性药剂可以先后给服(两种顺序均可)或者同时给服,例如在同一个组合物中。它们可以同时配制或者分别配制,优选适于口服或者注射给药的形式。
本发明中使用的制剂、联合方式以及活性组分的剂量是已知的,或者可以由本领域的技术人员根据通常的因素确定。例如,每天1到5次,每周最高35次,口服1到10毫克或者注射0.1到1毫克HEP1或埃兹蛋白的调控/未折叠肽,适于与标准的干扰素疗法治疗方案联合。
以下的实施例详细阐述了本发明。″HEP1″是具有SEQ ID NO:1的肽。
实施例
具有慢性HCV感染(通过HCV血清RNA PCR进行测定)和肝病(通过天冬氨酸和丙氨酸转氨酶水平的升高测定)的11个患者,每天两次注射重组α2干扰素,同时口服2毫克HEP1(Gepon)/5毫升水溶液(治疗组)进行治疗。10个具有慢性HCV感染的患者仅使用重组α2干扰素进行治疗(对照组)。
结果是,与对照组相比,治疗组中对HCV病毒负载量的抑制至少有20倍的提高,并且转氨酶水平降低到健康人的水平(对照组的血液中仍然有显著升高的转氨酶水平)。此外在治疗组中,干扰素副反应出现意外且显著的降低,特别是疼痛、关节痛、嘴中恶味、虚弱等方面。
数据在下面的表格中表示(每一个数据点的全组平均值)。
治疗组:HEP1(Gepon)+干扰素11个患者 | 对照组:只用干扰素10个患者 | |||||||
之前 | 一个月 | 二个月 | 三个月 | 之前 | 一个月 | 二个月 | 三个月 | |
症状 | ||||||||
%患者组 | ||||||||
虚弱 | 55 | 27 | 18 | 27 | 50 | 50 | 70 | 80 |
疼痛 | 82 | 36 | 18 | 18 | 70 | 80 | 70 | 70 |
苦味 | 64 | 27 | 9 | 9 | 80 | 70 | 80 | 80 |
关节痛 | 27 | 36 | 18 | 18 | 0 | 0 | 20 | 90 |
病毒学+生物化学 | ||||||||
HCV-RNA负载量的对数 | 3.55 | 1.36 | 3.5 | 2.2 | ||||
丙氨酸转氨酶Trans | 133.36 | 84.55 | 68.55 | 53.09 | 194.7 | 90.7 | 62.4 | 71.5 |
天冬氨酸转氨酶Trans | 108.82 | 62.09 | 50.27 | 43.36 | 97.1 | 72.2 | 53.7 | 63 |
免疫学 | ||||||||
白细胞 | 7.13 | 6.15 | 5.55 | 4.73 | 6.09 | 4.7 | 4.11 | 4.51 |
淋巴细胞 | 27.73 | 33.36 | 33 | 32.82 | 26.3 | 29.1 | 31 | 37.5 |
单核细胞 | 8.27 | 6.82 | 7.09 | 6.45 | 5.4 | 5.1 | 6.4 | 4.7 |
研究详情
年龄在18到55岁患有慢性丙型肝炎的21个患者(12男,9女)参加了在莫斯科市第一传染病临床医院肠胃病学中心进行的研究。根据在患者的血液中至少6个月中HCV特异性抗体的存在对慢性丙肝进行诊断。外周血中HCV RNA的存在由PCR(聚合酶链式反应)确定,参加试验的所有患者的HCV感染均处于复制期。根据临床数据以及血液生化研究的结果,可以充分确定大多数患者具有中度活性的慢性丙型肝炎。
所有参与本研究的患者都给予每周三次,每次3百万单位剂量的重组α干扰素(reaferon)治疗。除了背景干扰素疗法以外,3个月内11个患者每天口服2毫克Gepon(制剂用5毫升水溶解,在口内含2-3分钟,然后吞下)进行治疗。患者分为两组,即治疗组(11个用干扰素抗病毒疗法和Gepon联合治疗的患者)和对照组(10个只用干扰素抗病毒疗法的患者)。
按照本研究方案进行的治疗持续3个月。接下来,用干扰素进行治疗直至1年,即使是在Gepon的治疗已经导致HCV RNA从血液中消失的情况下。在本研究进行期间,所有的患者访问指定医生不少于4次,即在开始治疗之前,以及开始治疗1、2和3个月之后。同时,除了临床检查以外,还对血液进行临床和生化分析,用半定量PCR实验对HCV RNA病毒负载量进行评价。开始治疗后3个月对治疗有效性进行最终评价。有效性的标准是症状的普遍程度、肝酶Al-AT,As-AT,γGT活性改善(或正常化)的频率、血液临床指标改善的频率以及HCV RNAPCR分析(病毒复制)的结果。使用称为′Statgraphics′的计算机程序对治疗的结果进行统计处理。
患者的初始临床状态(治疗前)
在开始治疗之前,治疗组和对照组的患者在肝胆系统肝炎疾病的存在和特有症状的表现方面是相似的。21个患者中有16个(76%)称有右肋下部位的疼痛。15个患者(71%)感觉嘴发苦。在11个患者(52%)中明显出现快速衰弱,这是一般性生长衰弱综合征(generalasthenovegetative syndrome)的迹象。
在检查时只发现一个受试者出现皮肤和巩膜的黄疸。患者中出现肝肿大和脾肿大者分别为20人(95%)和17人(81%)。21个患者中有20个出现肝实质的扩散变化。一个患者具有反应性胰腺炎。在某些情况下观察到胆囊的病理,包括9个患者中出现胆囊壁增厚,6个患者中出现胆管扭曲变形,且1个患者中形成胆结石。
在治疗过程中的临床表现动态
在治疗过程中,对消化不良现象(右肋下方区域疼痛、嘴发苦)、生长衰弱综合征(虚弱、易怒)以及关节痛的出现和临床表现进行了评价。在对照组中,一般性虚弱的抱怨频率从50%增加到80%,易怒从0增加到100%,关节痛从0增加到90%。在干扰素治疗过程中患者健康出现的相应恶化可以用由所有干扰素制剂导致的广为所知的副反应来解释。
在治疗组中,一般性虚弱的抱怨频率从54%降低到18%(p<0.05),关节痛从27%降低到18%(p<0.1)。在治疗的第一个月中54%的患者出现易怒,在接下来的治疗月份中,该指标降低到18%(p<0.05)。这些结果表明了在HCV患者中Gepon对干扰素治疗的副反应和不良反应具有正面影响。
在治疗开始前,两组中大多数患者都有与肝病有关的症状。70-80%的患者有右肋下方区域疼痛,并且感觉嘴苦。在对照组中,在仅使用干扰素治疗的三个月过程中,抱怨右肋下方区域疼痛和感觉嘴苦的频率没有改变。在治疗组中,抱怨右肋下方区域疼痛和感觉嘴苦的频率从80%降低到18%(p<0.05)。与治疗前的患者数目相比,治疗2-3个月后,治疗组中只有9%的人感觉嘴发苦,而对照组中64%的人感觉嘴苦(p<0.05)。
慢性肝炎的典型特征是:治疗前医生注意到90-100%的患者有肝肿大现象,70-90%的患者有脾肿大现象。在两个组的患者中,治疗对于减少肝肿大和脾肿大是同样有效的。三个月治疗期之后,肝肿大和脾肿的频率大降低了30-40%。
血液中丙肝病毒水平的动态
在研究的所有21个患者中,进行半定量PCR对血液中HCV RNA的水平进行估计,发现在研究开始时HCV RNA滴度范围在从1000到10000。在对照组中,三个月治疗之后,10个患者中的7个(70%)其HCRRNA滴度确实地低于治疗前的水平。10个患者中有两人(20%)已经不能检测到HCV RNA。平均的,在对照组中HCV RNA的滴度降低了1.3个log单位。对照组中有三人(30%)对于干扰素的治疗没有反应,这三个患者中有一个人的病毒水平在干扰素治疗的过程中提高了10倍。
在治疗组中,病毒复制的抑制比对照组中的有效得多。所有的患者都对联合治疗产生了正面反应,且11个患者中有10个患者(91%)血液中HCV RNA浓度有确实地降低。治疗组中HCV RNA的平均滴度降低了2.2个log单位,或者158倍,这是对照组中病毒负载量降低的几乎20倍。治疗组11个患者中的4个(36%)已经不能检测到HCV RNA。治疗组中没有一个患者出现病毒负载量的增加。
血液生化指标
参与研究的患者具有慢性丙型肝炎,并且其血液中丙氨酸和天冬氨酸转氨酶的水平有中度的升高,这表明肝细胞的破坏型炎症。在两个组中,一个月治疗后,血液中丙氨酸和天冬氨酸转氨酶的水平有显著降低,并且在下一个月继续下降。对照组中,二者的水平在第三个月中又重新有所升高。而在治疗组中,明显的趋势显示丙氨酸和天冬氨酸转氨酶的水平稳定且持续更长久地降低。两组患者中普通胆红素的平均值都高于正常水平的高限。在治疗过程中,血液中普通胆红素的水平下降了15-20%到达正常值。
血液学指标
使用重组干扰素进行长时间治疗的副反应表现在多个血液指标的改变上。在对照组中,观察到血红蛋白水平显著下降,血小板数目特别是成熟中性粒细胞的含量显著下降,同时淋巴细胞、嗜酸性细胞和巨噬细胞/单核细胞的含量增加。在治疗组中,Gepon与干扰素联合使用阻止了大部分病理改变的出现,在3个月的治疗过程中,中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞和巨噬细胞/单核细胞的含量保持在正常值。
序列表
<110>Regent Research L.L.P.
<120>HCV联合疗法
<130>REP07419WO
<150>GB0301879.3
<151>2003-01-27
<160>1
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>片段
<400>1
Thr Glu Lys Lys Arg Arg Glu Thr Val Glu Arg Glu Lys Glu
1 5 10
Claims (4)
1.包含肽和干扰素的产品,其中肽包含的序列与埃兹蛋白的Hepreceptor中的A或B结构域的片段有至少80%的一致性,且其中肽与Hepreceptor结合的亲和力至少与HEP1相当,该产品作为联合制剂用于在病毒性肝炎的治疗中同时、分别或者相继使用。
2.根据权利要求1的产品,其中肽包含TEKKRRETVEREKE或者其活性片段。
3.根据权利要求1或权利要求2的产品,其中病毒性肝炎是丙型肝炎。
4.权利要求1或者2所定义的肽的用途,用于生产用于治疗患有病毒性肝炎并且正在进行干扰素治疗的患者的药物。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |