CN1720995A - 呼吸系统疾病的治疗 - Google Patents
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Abstract
一种用于肺递送的药物组合物含有溴环扁吡酯,并采用控释制剂的形式,其中在用药时,所述溴环扁吡酯发挥药效的时间大于12小时。
Description
本申请是申请日为2001年4月9日、发明名称为“呼吸系统疾病的治疗”的中国发明专利申请No.01807558.4的分案申请。
发明领域
本发明涉及呼吸系统疾病的治疗。
背景技术
多年来已知溴环扁吡酯被用作一种有效的抗毒蕈碱剂。其被用于几种适应征中并通过多种不同的途径进行递送。其目前被用作一种可注射的产品,经预处理而在麻醉过程中减少分泌物,并且还可以被用作治疗胃溃疡的口服产品。有关其在气道疾病方面的用途的最早报导之一是在1984年,其中证明了其具有很强的支气管扩张作用。自此,许多研究证实了其潜在的功效。
Schroeckenstein等.在变态反应临床免疫学杂志(J.AllergyClin.Immunol),1988;82(1):115-119中记载了含有溴环扁吡酯的气雾剂用于治疗哮喘的用途。计量的溴环扁吡酯气雾剂的单次用药可以获得12小时的支气管扩张效果。
Leckie等,Exp.Opin.Invest.Drugs,2000;9(1):3-23,是对慢性阻塞性肺病(COPD)治疗的综述。溴环扁吡酯被提到作为一种可能的治疗药物。然而,没有涉及该药物的活性水平或其发挥治疗作用的持续时间。
Skorodin在Arch Intern.Med,1993;153:814-828中记载了溴环扁吡酯在用于治疗哮喘和COPD的气雾剂中的用途。该文献阐明了,一般来讲,季铵抗胆碱能化合物具有4至12小时的持续作用时间。建议以6至12小时的间隔服用0.2至1.0mg的溴环扁吡酯。
Walker等在Chest,1987;91(1):49-51中也记载了吸入溴环扁吡酯治疗哮喘的效果。再次证明有效治疗的持续时间高达12小时,尽管长至8小时似乎最为有效。
WO-A-97/39758记载了用于治疗呼吸系统炎症的含有抗氧化剂四丁酚醛的药物组合物。第23页记载了溴环扁吡酯作为附加组分被加入到溶液中。没有提及溴环扁吡酯的作用时间,并且所建议的有效用药剂量(200-1000μg)类似于上述现有技术中记载的剂量。
针对该技术背景,惊奇地发现还没有开发或注册过用于治疗气道疾病的溴环扁吡酯制剂。这存在着许多可能原因,可能包括对全身暴露以及药物与蕈毒碱受体结合而不是在气道中结合的恐惧。这可能导致在已经倾向患有这些并发症的患者人群中既产生中枢副作用也产生外周副作用。这种并发症可能是心血管方面的、眼睛方面的、粘膜方面的或者头晕或昏厥倾向。
本发明的概述
本发明的一个目的是研制一种用于治疗呼吸系统疾病,特别是COPD的吸入制剂,所述制剂是作用时间长的有效支气管扩张药物。该药物通过吸入途径的药效学和药物动力学效应可以在一种适当的制剂中进行调控以确保所述产品能够优选在每天用药一次的情况下产生效力。
根据本发明的一个方面,通过肺递送的药物组合物含有一种发挥药效时间小于12小时的抗毒蕈碱剂,并采用控制制剂形式,其中通过给药,所述制剂使得所述抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。溴环扁吡酯是优选的药物。
由于该组合物能够延长发挥疗效的时间,所以与传统的抗毒蕈碱剂治疗相比,患者可以较长时间地获得症状的缓解。而且,患者只需每天一次的治疗方案,这通常能够避免错过治疗的发生,从而预计具有更好的依从性。另外,以一种控释制剂的形式提供所述抗毒蕈碱剂能够确保达到一个较低的初始活性峰,从而降低了与抗胆碱能活性有关的副作用,例如口干。
根据本发明的第二个方面,一种颗粒组合物含有分散的微粒,每个微粒含有包埋在疏水性基质材料内的抗毒蕈碱剂。
以这种方式配制抗毒蕈碱剂可以控释治疗剂,从而实现发挥药效时间大于12小时。
根据本发明的第三个方面,抗毒蕈碱剂被用于制备一种适于吸入的用于治疗气道疾病的药物,该药物配制成一个单位剂量能使得所述抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。
根据本发明的第四个方面,一种干粉吸入器含有一个单位剂量的控释制剂形式的抗毒蕈碱剂,所述控释制剂形式允许抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。
在上述各个方面中,所述制剂被优化成适于吸收和停留在气道中从而维持效力而同时全身药物浓度在对蕈毒碱副作用敏感的患者中不引起明显副作用。
附图说明
附图用来说明本发明,其中:
图1表示控释制剂形式的溴环扁吡酯随时间释放的浓度。
本发明的描述
本发明涉及所有发挥药效时间通常小于12小时的抗毒蕈碱剂。溴环扁吡酯是优选的,下列描述涉及溴环扁吡酯制剂。
通过本发明,溴环扁吡酯可被用于治疗气道疾病,特别是COPD,哮喘或囊性纤维化。这可能普遍有效。而且,特别是如果患有这种病症的患者经常发生并发症或正在进行其它治疗,本发明可用于治疗某些特定患者人群,例如那些易产生心血管、眼睛或粘膜并发症的患者。
术语“药效”是指药物减轻气道疾病症状的能力。这可以是FEV1水平的测定值,当与未进行治疗的情况下获得的测定值相比时,在有药物存在的条件下该测定值升高。
可以利用传统的制剂技术来获得控释组合物。重要的是该组合物的作用时间应当大于12小时,优选大于15小时或18小时并最优选大于20小时。这可以通过以下所示的本领域技术人员已知的技术来测定。
溴环扁吡酯的控释制剂要采用一种适合于吸入递送的形式。适于吸入递送的装置和制剂对于技术人员来说是已知的。所述组合物可以被制成在液体推进剂中的气雾剂进行药物递送,例如,在加压计量吸入器(PMDI)中使用。适于在PMDI中使用的推进剂对于技术人员来说是已知的,包括CFC-12、HFA-134a、HFA227、HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和异丁烷)。
在本发明的一个优选的技术方案中,所述组合物是一种利用干粉吸入器(DPI)进行递送的干粉形式。干粉吸入器是已知的。用于吸入器的干粉通常其质均气体动力学直径(mass medium aerodynamicdiameter)小于30μm,优选小于20μm和更优选小于10μm。气体动力学直径范围为5至0.5μm的微粒通常沉积在呼吸性细支气管中,而气体动力学直径范围为2至0.05μm的更小颗粒很可能沉积在肺泡中。
控释制剂形式的溴环扁吡酯意味着需要的剂量更小,结果与每个包装剂量数目相似而每天需要两个或三个剂量的包装相比,提供了具有延长溴环扁吡酯治疗天数的治疗包装的吸入器。
在本发明的一个优选技术方案中,溴环扁吡酯与一种疏水性基质材料一起被配制成一种适于吸入的微粒。所述微粒可以在上述的范围内。任何药用疏水物质都可以被用来配制所述的微粒,而且合适的物质对于技术人员来说是显而易见的。优选的疏水物质包括固态脂肪酸如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山酸或它们的衍生物(如酯和盐)。这种物质的具体例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和其它天然的和合成的肺表面活性剂的实例。特别优选的物质包括金属硬脂酸盐,特别是被批准用于通过肺进行递送的硬脂酸镁。
疏水性物质在用药时不会马上溶解,但会随时间崩解而释放出溴环扁吡酯成分。
所述微粒还可与附加的赋形剂一起配制以有助于递送和释放。例如,对于干粉制剂,所述微粒可以与附加的大载体颗粒一起配制,所述载体颗粒有助于从干粉吸入器向肺内的流动。大载体颗粒是已知的,包括质均气体动力学直径大于90μm的乳糖颗粒。或者,可以将所述疏水微粒分散在载体材料中。例如,可以将所述疏水微粒分散于一种多糖基质之中,而总的组合物被配制成直接递送到肺部的微粒。所述多糖用作为阻止溴环扁吡酯成分立刻释放的另一道屏障。这可进一步有助于控释过程。合适的载体材料对于技术人员是显而易见的并且包括任何药用不溶性或可溶性物质,包括多糖在内。合适多糖的实例是黄原胶。
所述组合物还可含有作为独立成分即作为独立微粒或与微粒中的溴环扁吡酯联合的附加治疗剂。在另一个技术方案中,一种治疗组合物含有本发明的微粒和由溴环扁吡酯组成的微粒即不含任何疏水基质材料的微粒。这提供了一种具有快速作用成分和控释成分的组合物,可以有效、快速地缓解患者的症状,并且延长了持续作用的时间。快速作用的溴环扁吡酯能以附加微粒的形式来提供,或者可以与疏水微粒一起被分散在颗粒中。例如,可以配制其中分散有疏水微粒和快速作用溴环扁吡酯的多糖颗粒。
控释制剂可以通过本领域技术人员已知的方法来进行检测。可以利用检测制剂在水中释放溴环扁吡酯的方法。在水中溶解10分钟以上,优选20分钟以上以及最优选30分钟以上,控释制剂通常释放50%的溴环扁吡酯。用药期间,所述控释制剂可以释放溴环扁吡酯12小时以上,优选15小时,更优选20小时。
任何用于治疗呼吸系统疾病的合适的药学有效药物也可以与本发明的溴环扁吡酯组合物共同用药。例如,β2-激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗(formetoral)可以被配制成与所述溴环扁吡酯组合物共同用药。其它的抗毒蕈碱化合物也可以进行共同用药。例如可以施用异丙托品(ipratropium)(如异丙托溴铵)或噻托品(tiotropium)。抗毒蕈碱化合物的异构体、盐形式或抗衡离子制剂全部落在本发明的保护范围内。这些物质可以是天然的形式或控释制剂的形式。优选天然形式。
其它治疗剂包括类固醇也可以进行共同用药。合适的类固醇的实例包括倍氯米松、二丙酸盐和氟替卡松。其它合适的治疗剂包括粘液溶解药、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi),白三烯、抗生素、抗肿瘤药、肽、疫苗、镇咳药、烟碱、PDE4抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂和色甘酸钠。
联合治疗能够提供对FEV-1和肺活量的最大效应。由于溴环扁吡酯活性较迟启动而可能存在较少的禁忌症,所以其它药物与缓释溴环扁吡酯的共同用药还可以产生比与常规溴环扁吡酯制剂一起共同用药更少的副作用。
由于溴环扁吡酯具有两个立体形成中心,因而其以四种异构形式存在。可以递送各个单独的异构体以使所述药物的效力最佳化,并且可以降低全身与引起全身副作用的异构体的接触。
可以使用活性异构体的制剂,其中异构体的比例是1∶1或小于1∶1。或者,所述活性异构体制剂是非消旋的,或所述制剂确保活性异构体以不同的速率进行递送。
溴环扁吡酯的盐形式或抗衡离子制剂落在本发明的保护范围内,例如格隆溴铵。
理想的是应当使用一种制剂以使与全身接触有关的峰值血浆浓度比以前低,例如由于控释从而产生基本恒定的血浆浓度。
本发明的组合物可以通过传统的制剂技术来生产。具体地讲,喷雾干燥可以被用来生产含有溴环扁吡酯的微粒,其中溴环扁吡酯分散或悬浮在提供控释性能的物质中。
研磨过程,例如喷射研磨,也可以被用来配制所述的治疗组合物。利用常规技术可以实现通过研磨来制备细颗粒。术语“研磨”在本文用来指任何对活性物质颗粒施用足够的力从而将所述颗粒破碎或研磨成细颗粒的机械方法。多种研磨装置和条件都适用于本发明组合物的生产。选择合适的研磨条件、研磨强度和持续时间以提供所需大小的力对于技术人员来说是力所能及的。球研磨是优选的方法。或者,可以使用一种高压均化器,在该均化器中使含有颗粒的液体在产生高剪切和湍流条件的高压下通过一个阀门。作用在颗粒上的剪切力冲击所述颗粒和机械表面或其它颗粒之间,而由于所述液体的加速运动产生的空化作用有助于所述颗粒的破碎。合适的均化器包括EmulsiFlex高压均化器、NiroSoavi高压均化器和Microfluidics Microfluidiser。所述研磨方法可以被用来提供具有上述质均气体动力学直径的微粒。如上所述与一种疏水物质一起研磨溴环扁吡酯是优选的。
如果需要,通过研磨步骤产生的微粒接着与一种附加的赋形剂一起被配制成其中分散有疏水微粒的颗粒。这可以通过喷雾干燥方法,例如共-喷雾-干燥来实现。在该技术方案中,将所述疏水微粒悬浮在一种溶剂中并用附加赋形剂的溶液或悬浮液来进行共-喷雾-干燥。所述的喷雾干燥方法将产生其中分散有疏水微粒的具有所需大小的微粒。优选的附加赋形剂包括多糖。还可以使用其它的药学有效赋形剂。
活性剂的用药量可以通过诸如疾病性质和严重程度、患者的状况和药物本身的效力这样的常规因素来确定。这些因素可以容易地由技术人员来确定。所述控释制剂被用来在延长的时间内维持支气管扩张作用并提高FEV水平。初次用药和随后的用药后,FEV1水平可以维持在高于治疗开始前的水平上。理想的是提供足量的活性药物从而一个单位剂量能够使得溴环扁吡酯发挥药效的时间大于12小时,优选大于15或18小时,更优选大于20小时。这期间溴环扁吡酯的释放量足以有效地减轻(支气管扩张作用)呼吸系统疾病。通过技术人员已知的技术,包括呼吸量测定法可以进行支气管扩张的测定。可用这种方法来测定用药过程中的FEV1。理想的是在用药期间获得大于10%,优选大于20%以及最优选大于30%预计正常值的FEV1。一个单位剂量中溴环扁吡酯的含量可以类似于现有技术中记载的含量,例如0.02-5mg,优选小于2mg,最优选小于或大约1mg。也可以提供更大或更小的剂量,例如小于100μg。对于所述微粒,溴环扁吡酯可以以例如大于20重量%,优选大于40重量%以及更优选大于60重量%的含量存在。
本发明的组合物可以被用来治疗气道疾病,包括哮喘、囊性纤维化、COPD或伴有COPD的肺癌(参见同时待审的申请GB-A-0027798.8)。
下列实施例对本发明进行了说明。
实施例
将质量比为75∶25的被粉碎的溴环扁吡酯与硬脂酸镁的混合物(总质量约1g)置于球形研磨机中100g的直径2mm不锈钢球上。该研磨机的容积约为58.8ml。加入5ml的环己烷以润湿所述混合物。将所述研磨机密封并固定在Retsch S100离心机中。然后以500rpm离心共240分钟。每60分钟从所述研磨机中取出少量湿粉样品(约5-10mg)。用所述样品进行溶解试验前,将所述样品在37℃的烘箱中进行真空干燥。
使用约1mg被粉碎的溴环扁吡酯和约1mg经球研磨60分钟后取样的溴环扁吡酯/硬脂酸镁混合物进行溶解试验。在溶解试验中使用195ml的贮水器。该贮水器注满水并且设置了一个加样入口和一个取样出口。将约50mm直径和约3mm厚的一个烧结盘置于所述贮水器顶部的开口中,并与水接触。将已知质量(约1mg)的待测样品加到所述烧结盘上并开始计时。在不同的时间,从所述贮水器取出约1ml的样品并立刻补上1ml的水从而维持系统体积不变。利用Cecil AquariusCE7200紫外分光光度计在200nm的波长下分析所述样品。利用预先制作的校正曲线计算样品的浓度并绘制浓度对时间的曲线图。为了确定所述系统的基线扩散特征,将1ml含有1mg溴环扁吡酯的溶液加入所述系统中并按照上述方式进行取样。结果如图1所示。
图1表明仅含溴环扁吡酯的样品将溴环扁吡酯快速释放到所述贮水器中,其中在5分钟的第一个时间点的浓度大于10mg/l。与此相比,溴环扁吡酯/硬脂酸镁组合物表现出延迟释放的特性,其中在5分钟时的浓度约为3.7mg/l。40分钟后才达到最大浓度,而仅有溴环扁吡酯的样品仅用10分钟就达到了最大浓度。
Claims (31)
1.一种用于肺递送的组合物,含有一种发挥药效的时间小于12小时的抗毒蕈碱剂,所述组合物采用控释制剂的形式使得所述抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。
2.如权利要求1的组合物,其中所述抗毒蕈碱剂是溴环扁吡酯。
3.如权利要求1或2所述的组合物,含有分散的微粒,每个微粒含有包埋在疏水性基质材料内的抗毒蕈碱剂。
4.如权利要求3所述的组合物,其中所述疏水基质含有硬脂酸镁。
5.如权利要求3或4所述的组合物,其中所述微粒的直径是0.1μm至10μm。
6.如权利要求3至5中任一项所述的组合物,其中所述微粒被分散或悬浮在载体材料的颗粒之中。
7.如权利要求6的组合物,其中所述载体材料是一种多糖。
8.如上述任一项权利要求所述的组合物,还含有β2-激动剂。
9.如权利要求1至7中任一项所述的组合物,还含有一种附加的抗毒蕈碱剂。
10.如权利要求9所述的组合物,其中所述附加的抗毒蕈碱剂是异丙托品或噻托品。
11.如上述任一项权利要求所述的组合物,还含有由溴环扁吡酯组成的微粒。
12.如权利要求1至7中任一项所述的组合物,还含有一种选自类固醇、粘液溶解药、MMPi、白三烯、抗生素、抗肿瘤药、肽、疫苗、镇咳药、烟碱、色甘酸钠、PDE4抑制剂和弹性蛋白酶抑制剂的治疗剂。
13.如上述任一项权利要求所述的组合物,其中所述控释制剂使得所述抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于15小时。
14.如上述任一项权利要求所述的组合物,其中所述抗毒蕈碱剂的含量小于5mg。
15.如权利要求14所述的组合物,其中所述抗毒蕈碱剂的含量小于1mg。
16.如权利要求1或2中所述的抗毒蕈碱剂用于制备适于吸入的用于治疗气道疾病的药物的用途,其中一个单位剂量的所述药物能使抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。
17.如权利要求16所述的用途,其中所述药物含有权利要求1至15中任一项所述的组合物。
18.如权利要求16或17所述的用途,其中所述疾病是哮喘。
19.如权利要求16或17所述的用途,其中所述疾病是囊性纤维化。
20.如权利要求16或17所述的用途,其中所述疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
21.如权利要求16或17所述的用途,其中所述疾病是伴有COPD的肺癌。
22.一种用于治疗肺部疾病的方法,包括施用控释制剂形式的抗毒蕈碱剂,从而在用药时FEV1水平升高并且在长达24小时的后续用药期间不回到治疗前的水平。
23.一种干粉吸入器,含有一个单位剂量的如权利要求1至15中任一项所述的组合物。
24.一种干粉吸入器,含有一个单位剂量的如权利要求1或2所定义的抗毒蕈碱剂,或采用控释制剂形式使得抗毒蕈碱剂发挥药效的时间大于12小时。
25.制备控释制剂形式的抗毒蕈碱剂的方法,包括将抗毒蕈碱剂溶解或悬浮在疏水物质中,并干燥所述物质从而形成适合于肺递送的微粒。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述抗毒蕈碱剂是溴环扁吡酯。
27.如权利要求25或26所述的方法,其中将所述抗毒蕈碱剂和疏水物质通过喷雾干燥进行混合并干燥。
28.如权利要求25或26所述的方法,其中将所述抗毒蕈碱剂和疏水物质通过研磨进行混合并干燥。
29.如权利要求25至28中任一项所述的方法,其中所述疏水物质含有硬脂酸镁。
30.如权利要求25至29中任一项所述的方法,其中将所述微粒进一步悬浮在载体物质中,然后进行干燥从而形成适用于肺递送的微粒。
31.如权利要求30所述的方法,其中所述载体物质是一种多糖。
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