CN1720943A - 一种治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物 - Google Patents

Abstract

本发明属中药领域，涉及一种治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的中药药物复合物。本发明以中医化痰祛瘀理论为依据，选用王不留行子(或三棱，或莪术)、白芥子(或象贝，或皂角刺)、车前子(或瞿麦，或扁蓄)、威灵仙(或萆解，或徐长卿)、冬葵子(或虎杖，或牛膝)、生大黄(或决明子，或制大黄)制成。经动物实验和临床研究显示具有降低血尿酸、改善肾功能、降低血脂、提高SOD活力、清除氧自由基等作用。临床应用成本低、安全可靠、疗效优良。

Description

一种治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物

技术领域

本发明属中药领域，具体涉及一种治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的中药药物复合物。

背景技术

高尿酸血症(hyperuricemia)是指细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态，一般认为血尿酸盐≥417μmol/L时应考虑高尿酸血症。尿酸盐沉积于肾脏而引起肾脏病变称尿酸性肾病。据研究报道，高尿酸血症与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。随着人民生活水平的进一步提高，饮食结构的改善，高尿酸血症和尿酸性肾病在我国的发病率日益增多，且发病年龄提前。已日益成为一种类似糖尿病的危害人类健康的严重的代谢性疾病。

西医临床针对该病的治疗方法主要是降低血尿酸水平，主要是别嘌呤醇来抑制尿酸生成，同时采取一些对症治疗。近年来，由于中药具有成本低、副作用小，特别是中药治疗的整体调理作用等特点，得到广大患者的接受，并引起业界学者的高度重视。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗高尿酸血症和尿酸性肾病，使用方便、成本低廉、疗效好的中药药物复合物。

中医对高尿酸血症、尿酸性肾病的记载分散于多种病证中，如痛风、鹤膝风、历节、热淋、石淋、尿血、腰痛、痹证、水肿等病。《丹溪心法·痛风》说“昼静而夜发，发时彻骨酸痛，…痛有常处，其痛处，赤肿灼热或浑身壮热”。《济生方》有言“腰者肾之府，转摇不能，肾将惫矣…因嗜欲过度，劳伤肾经，肾脏既虚，喜怒忧思，风寒湿毒，得以伤之，遂致腰痛”。《景岳全书》叙述其病机为“瘀浊凝涩，血气为邪所闭，…入腑则病浅易治，入脏则病深难治”。近代中医认为本病的大多数患者形体肥胖、年过中年，故其脏气日渐衰退，若再饮食不节、嗜食膏梁厚味或饮酒过度，久之必致脏腑功能受损，特别是脾肾功能受损，脾失健运则升清降浊无权，肾失气化则分清泌浊失司，人体水液不能正常运化从而聚湿生痰，痰湿内阻，血行不畅，则易于导致瘀血内生，痰瘀互阻，日久滞留血脉，肆逆为患，入脏则“穷必及肾”，致肾气不足，肾络痹阻。由此可见，痰瘀为患在高尿酸血症和尿酸性肾病的发病过程中占有非常重要的地位。

本发明针对高尿酸血症痰瘀交阻的病机，确立了活血通络，利湿祛痰的治则，制成本药物复合物，其主要适应症是高尿酸血症及尿酸性肾病。中医学归属“痛风，淋证，腰痛”。采用中药材车前子利水祛痰，冬葵子、王不留行子祛瘀通经为主，配伍白芥子化痰散结，生大黄活血祛瘀，再加威灵仙祛风湿、通经络，诸药合用则痰瘀得除。

本发明中药复方其中：王不留行子药理研究含王不留行皂甙，有抗家兔动脉粥样硬化的作用。可治疗泌尿系感染、乳少、乳汁不通、痈肿疔毒。白芥子药理研究含白芥子甙、脂肪油、芥子碱、芥子酶等，有抗真菌、化痰作用。车前子含粘液质、琥珀酸、腺嘌呤、胆碱和脂肪油等。有利尿、镇咳、祛痰等功效。冬葵子药理研究含中性多糖MVS-I和2个酸性多糖MVS-IIIA和IVA。有较好的抗菌作用，用于治疗泌尿系感染等。威灵仙药理研究含有白头翁素、白头翁内酯等有降压、抗利尿、降血糖、抑菌等作用。大黄药理研究含有化合物130多种，其中蒽醌类为其重要的代表性成分。主要作用有抗感染、改善脂代谢、保护肾功能、止血、利胆、抗肿瘤等作用。

本发明药物复合物由下述重量配比的中药原料制成组成是(每付中药)：王不留行子5-30克，白芥子5-30克，车前子5-30克〔包煎〕，冬葵子5-30克，威灵仙5-30克，生大黄5-20克〔后下〕。

本发明药物复合物还可采用三棱5-30克或莪术5-30克替代王不留行子祛瘀通经；采用象贝5-30克或皂角刺5-30克替代白芥子化痰散结；采用瞿麦5-30克或扁蓄5-30克替代车前子利水祛痰；采用萆解5-30克或徐长卿5-30克替代威灵仙祛风湿、通经络；采用虎杖5-30克或牛膝5-30克替代冬葵子祛瘀通经；采用决明子5-30克或制大黄5-30克替代生大黄活血祛瘀。

通过下述方法煎制：以陶制沙锅，搪瓷烧锅为佳。煎前用冷水浸泡30分钟，水量略高出药物一寸，二汁则用水相应减少。用文火久煎，头汁煎25分钟，二汁煎15-20分钟。头、二汁混合，分2-3次服用，每次100ml-150ml，小儿减半。药中车前子需用沙布包煎，生大黄需头煎完成前10分钟放入。

本发明药物复合物经临床试用和动物实验证实具有降低血尿酸、改善肾功能、降低血脂、提高SOD活力、清除氧自由基等作用。

具体实施方式

实施例1 动物实验

1.材料：动物选用清洁级雄性SD大鼠61只，体重150-180g，上海西普尔-必凯实验动物有限公司产品，由上海中医药大学附属曙光医院实验动物中心提供。酵母干粉，英国OXOID公司产品，由上海化学试剂公司枫林路店提供。沙丁鱼，罐头食品，烘干后碾碎使用。腺嘌呤，上海丽珠东风生物技术有限公司产品，由上海化学试剂公司枫林路店提供。上海中医药大学附属曙光医院实验动物中心为标准的清洁级实验动物中心。

2.分组和造模：动物购置后，适应环境一周，依不同配方的酵母干粉组合饲料，随机分为七组，每组8只，另设一个正常对照组，为5只，共八组：第I、II、III组为酵母组，饲料配方为15g酵母/kg体重/日，其中第I组为造模组(不予药物治疗)，第II组为中药治疗组(造模成功后予中药复方灌胃)，第III组为中药预防组(造模第一天即予中药复方灌胃)；第IV、V组为酵母加腺嘌呤组，饲料配方为10酵母、100mg腺嘌呤/kg体重/日，其中第IV组为西药治疗组(造模成功后予别嘌呤醇灌胃)，第V组为中药治疗组(造模成功后予中药复方灌胃)；第VI、VII组酵母加腺嘌呤加沙丁鱼组，饲料配方为10g酵母、80mg腺嘌呤、5g沙丁鱼/kg体重/日，其中第VI组为西药治疗组(造模成功后予别嘌呤醇灌胃)，第VII组为中药治疗组(造模成功后予中药复方灌胃)；第VIII组为正常组，食用普通市售粉饲料。根据以上分组、配方，参考大鼠的体重变化(大鼠每十日称体重一次)，将酵母、腺嘌呤、沙丁鱼与市售粉饲料搅拌均匀后以喂养大鼠。动物自由饮水、摄食，自然照明，室温喂养。

3.治疗

1)本发明复合物：由上海中医药大学附属曙光医院中药房提供。别嘌呤醇，由上海中医药大学附属曙光医院西药房提供。动物用药按成人体重用药量的20倍计算，对不同组别的大鼠分别给予相应的中西药灌胃。

2)治疗方法：各组动物在进食酵母干粉组合饲料后第21天尾部取血，测定血尿酸、肌酐、尿素氮，根据其测定值确定模型成功，并依照血尿酸值进行分组，以避免各组间在实验开始前有组间差异，中药预防组除外。然后各组分别予以本发明中药复方及西药别嘌呤醇治疗。动物第51天断头取血，取血后自然凝固，37℃水浴30分钟，高速离心5分钟，取上清液检测各项指标，并于断头后取一侧肾脏作病理检查。

4.观测指标和方法：

1)肾功能和血脂的测定：血肌酐、尿素氮、尿酸、甘油三脂和胆固醇用常规生化测定方法检测。

2)尿视黄醇结合蛋白(RBP)、β2微球蛋白(β2-MG)的测定：尿β2-MG用同位素放免测定方法。尿RBP的测定选用上海亚都生物技术经营部提供的尿RBP含量测定试剂盒，采用ELISA法，用酶标仪测定，按试剂盒说明进行操作。

3)血清超氧化物歧化酶(SOD)测定：选用南京聚力生物医学工程研究所提供的SOD测定试剂盒，按试剂盒说明进行操作，用分光光度计测定。

4)大鼠的肾脏病理检测：用HE、PAS染色，观察肾小球、肾小管和间质的病理变化。

5.统计处理：所有测定结果用x±s表示，采用组间t检验。

结果表明：造模20天后各造模组的尿酸、肌酐、尿素氮都显著高于正常组(P＜0.05)，说明尿酸性肾病造模成功；本发明复合物预防组各指标显著低于造模组(P＜0.05)，说明本发明复合物具有预防作用。酵母加腺嘌呤组与酵母加腺嘌呤加沙丁鱼组的尿素氮值均显著大于酵母组(P＜0.05)。表1是各组造模效果比较。

表1

	尿酸	肌酐	尿素氮
				酵母组第I组第II组第III组	320.39±74.94*344.83±85.05*232.30±61.01△	144.86±32.79*122.40±24.46*102.40±24.40△	11.30±2.66*11.63±4.38*7.68±1.31△
酵母加腺嘌呤组第IV组	423.67±133.94*	117.14±29.84*	16.86±3.86*△

第V组	444.86±156.80*	163.50±70.83*	17.63±3.34*△
				酵母加腺加沙组第VI组第VII组正常组	463.67±157.53*485.72±112.06*195.98±34.85	187.83±81.80*126.71±30.05*70.83±24.70	17.20±1.33*△17.36±0.91*△7.03±0.47

注：与正常组比较，^*P＜0.05；与造模组比较，△P＜0.05。

造模组在继续造模后尿酸显著增高(P＜0.05)，伴随着尿酸的上升，肌酐、尿素氮也表现为显著增高(P＜0.05)。而中药治疗组经中药治疗后尿酸、肌酐、尿素氮显著低于治疗前(P＜0.01)，并呈现持续下降趋势；中药预防组继续降低尿酸，改善肾功能。说明本中药复合物不但有治疗作用，还有预防作用。

表2是酵母组治疗各期血尿酸、肾功能的变化。

表2

	尿酸	肌酐	尿素氮
				第21天造模组中药治疗组中药预防组	320.39±74.94344.83±85.05232.30±61.01	144.86±32.79122.40±24.46105.25±36.60	11.30±2.6611.63±4.387.68±1.31
第51天造模组中药治疗组中药预防组	446.63±98.46△200.92±56.50*207.50±127.62	195.71±41.12△74.40±35.54△102.40±24.40	15.30±0.58*5.00±0.86*6.83±0.50

注：第21天和第51天自身对照，^*P＜O.01，△P＜0.05。

应用酵母加腺嘌呤造模后中西药治疗研究结果显示，中药治疗可达到与西药一样的降尿酸作用，但西药治疗组的尿素氮治疗后与治疗前无差别(P＞0.05)，中药治疗组的肌酐、尿素氮治疗后显著低于治疗前(P＜0.01)，说明本中药复合物在降低血尿酸的同时能很好地改善肾功能。表3是酵母加腺嘌呤组治疗前后血尿酸、肾功能的变化。

表3

		中药治疗组	西药治疗组
				尿酸	治疗前	444.86±156.80	423.67±133.94
治疗后	210.00±21.36*	216.56±36.40*
			肌酐		治疗前	163.50±70.83	117.14±29.84
治疗后	47.83±9.24*	80.60±20.88△
				尿素氮	治疗前	17.63±3.34	16.86±3.86
治疗后	7.58±1.07*	15.58±2.65

注：治疗前后自身对照，^*P＜0.01，△P＜0.05。

应用酵母加腺嘌呤加沙丁鱼造模后中西药治疗研究结果显示，本发明药物对于酵母加腺嘌呤加沙丁鱼诱发的继发性尿酸性肾病有同样的降低血尿酸、改善肾功能的作用。

表4是酵母加腺嘌呤加沙丁鱼组治疗前后血尿酸、肾功能的变化。

表4

		中药治疗组	西药治疗组
				尿酸	治疗前	485.72±112.06	463.67±157.53
治疗后	238.40±44.14*	181.62±46.43*
			肌酐		治疗前	126.71±30.05	187.83±81.80
治疗后	74.83±22.09△	91.17±19.71△
				尿素氮	治疗前	17.36±0.91	17.20±1.33
治疗后	5.97±0.34*	21.00±5.20

注：治疗前后自身对照，^*P＜0.01，△P＜0.05。

应用酵母造模的造模组的血甘油三脂和胆固醇均显著高于正常组(P＜0,05)，说明尿酸性肾病存在着血脂的异常增高。本发明中药治疗组的血脂显著低于正常组(P＜0.05)，表明本发明中药具有降血脂的作用。尿RBP与β2-MG是肾小管功能的敏感指标，造模组的尿β2-MG与RBP显著高于正常组(P＜0.05)，说明尿酸性肾病以肾小管病变为主。本发明中药治疗组的尿RBP与β2-MG显著低于造模组(P＜0.05)说明其能通过降低尿酸来改善肾小管功能。造模组的SOD显著低于币常组(P＜0.05)，说明尿酸性肾病有抗氧化能力下降，氧自由基损害机体的情况。中药治疗后SOD显著高于造模组(P＜0.05)，说明本发明药物降低血尿酸、改善肾功能可能与其增强机体抗氧化能力有关。表5是酵母组治疗后血脂、肾小管功能及SOD的变化。

表5

分组	造模组	中药治疗组	中药预防组	正常组
					甘油三脂	0.69±0.07*	0.52±0.06△	0.51±0.15△	0.53±0.13
胆固醇	2.20±0.37*	1.51±0.28△	1.42±0.42△	1.49±0.55
					尿RBP	0.36±0.04*	0.29±0.03△	0.25±0.03△	0.26±0.02
尿β2-MG	68.96±9.22*	42.76±11.17△	48.07±3.97△	42.67±8.71
					SOD	130.12±27.55*	222.77±28.77△	189.45±4.95△	179.41±8.20

注：与正常组对照，^*P＜0.05；与造模组比较，△P＜0.05。

应用酵母加腺嘌呤、酵母加腺嘌呤加沙丁鱼所制作的尿酸性肾病模型中，西药治疗组的血甘油三脂和胆固醇显著高于正常组(P＜0.05)，说明西药对于本模型的血脂增高无治疗效果，而本发明中药能明显地降低血甘油三脂和胆固醇。本中药治疗组SOD显著高于西药治疗组(P＜0.05)，说明本中药药物不仅能清除氧自由基，而且可以增加SOD的活性。在观察反应肾小管功能的尿RBP指标中，本中药组仍呈下降趋势。表6是酵母加腺嘌呤组治疗后血脂、肾小管功能及SOD的变化。表7是酵母加腺嘌呤加沙丁鱼组治疗后血脂、肾小管功能及SOD的变化。

表6

分组	中药治疗组	西药治疗组	正常组
				甘油三脂	0.52±0.18△	0.74±0.06*	0.53±0.13
胆固醇	1.36±0.23△	2.19±0.26*	1.49±0.55
				尿RBP	0.25±0.04	0.27±0.04	0.26±0.02
SOD	239.51±39.88△	180.19±36.53	179.41±8.20

注：与正常组对照，^*P＜0.05。与西药治疗组比较，△P＜0.05。

表7

分组	中药治疗组	西药治疗组	正常组
				甘油三脂	0.51±0.13△	0.71±0.09*	0.53±0.13
胆固醇	1.72±0.13△	2.31±0.25*	1.49±0.55
				尿RBP	0.27±0.03	0.29±0.04	0.26±0.02
SOD	233.65±34.24△	185.50±48.09	179.41±8.20

注：与正常组对照，^*P＜0.05。与西药治疗组比较，△P＜0.05。

造模各组中西药治疗前后的肾脏病理变化：

酵母造模组：HE染色10×4光镜下可见病变部位较多，大部分的肾小管和间质均被累及。HE染色10×10光镜下见局灶性间质纤维化，伴大量淋巴和单核细胞的浸润，部分肾单位萎缩，另有部分肾小管呈囊性扩张，上皮萎缩。至10×20倍镜视野见间质细胞萎缩，有胶原纤维充填，伴肾小管的萎缩，部分肾小球体积缩小，与肾小囊壁粘连，肾小囊腔消失，一部分扩张的肾小管呈现矮小低平的上皮细胞，肾间质中有尿酸盐结晶沉积，引起灶性的异物巨细胞反应。PAS染色10×20光镜下远端肾小管中见蛋白管型，部分肾小管管腔内见矩形或无定型尿酸结晶。

西药治疗组：HE染色10×4光镜视野仅见散在的病变，大部分病变已恢复。至10×10倍镜见病变的部位肾小管轻度扩张，上皮轻度萎缩，程度远较造模组为轻，肾小球的病变已基本恢复，未见有尿酸盐结晶，但仍有炎症细胞的浸润。

本中药治疗组：HE染色10×4光镜视野可见的病变极少，已基本恢复正常。10×10倍镜下除可见少数肾小管扩张外，余未见明显异常。

实施例2 临床研究

1.临床资料：根掘诊断标准，将确诊为原发性慢性尿酸性肾病的门诊与住院患者60例随机分为两组。治疗组30例，男23例，女7例，年龄23～65岁，平均年龄56.8±3.5岁；对照组30例，男26例，女4例，年龄31～65岁，平均年龄55.2±2.4岁。两组年龄、性别无显著差异，具有可比性。

2.诊断标准：参照全国中医肾病专题研讨会海南会议拟定的标准。

3.辨证分型：参照全国中医肾病专题研讨会海南会议拟定的标准。

以正虚为本，邪实为标。正虚分脾肾气虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、气阴两虚四型。

4.治疗方法：两组患者均采取低嘌呤饮食，并禁酒，蛋白质摄入量控制在每日每公斤体重0.8～1.0克，鼓励多饮水，必要时口服碳酸氢钠，使尿pH保持在6～6.5之间，其他对症处理相同。治疗组给予本中药复方加减，同时口服别嘌呤醇每日1次，每次100mg，对照组给予别嘌呤醇每日2次，每次100mg。

两组均以4周为1个疗程，观察3个疗程。

以本发明中药为基本方。脾肾气虚型加党参15克，白术10克，米仁30克；脾肾阳虚型加熟附片10克，肉苁蓉10克，巴戟肉10克；肝肾阴虚型加生地15克，山萸肉10克，白芍10克；气阴两虚型加太子参30克，生地15克，龟板15克；偏湿热者加苍术10克，黄柏10克；偏寒湿者加桂枝3克，川芎10克。

5.观察指标

临床症状：观察患者关节肿痛，神疲乏力，腰膝酸痛，头晕耳鸣，畏寒肢冷等症状。

实验室指标：肾功能包括血清尿酸(SUA)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；血脂：胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白(HDL)。

6.统计处理：组间比较用t检验，组内治疗前后比较亦用t检验。

结果：

疗效评定标准，参照全国中医肾病专题研讨会海南会议拟定的标准：

显效：症状、体征基本消失，关节功能基本恢复正常，血尿酸浓度恢复正常，尿毒症期时血肌酐下降≥25％。

有效：症状、体征显著减轻，血尿酸、肾功能好转，但未达到正常标准。

无效：症状、体征无改善或加重，实验室指标无变化或升高。

结果表明：两组治疗前后血尿酸均有显著降低，且治疗组显著低于对照组P＜0.05，肌酐、尿素氮治疗组变化显著P＜0.05，对照组则无明显变化。治疗后组间比较，治疗组优于对照组，说明本中药药物有显著降低血尿酸和改善肾功能的作用。

治疗前后TC、TG、HDL变化显著P＜0.05，对照组治疗前后无显著性差异，治疗后组间比较治疗组优于对照组P＜0.05，说明本中药药物可明显改善血脂代谢作用。

表8是症状变化结果。

表9是血清尿酸和肾功能变化。

表10是血脂变化。

表11是疗效统计。

表8

症状	组别	n	消失	减轻	无变化	好转率％
							关节肿痛	治疗组	21	17	4	0	100
对照组	20	14	3	3	85
						神疲乏力		治疗组	28	13	10	5	42.1
对照组	26	3	6	16	34.6
							腰膝酸痛	治疗组	27	11	9	7	34.1
对照组	26	1	5	19	23.1
						头晕耳鸣		治疗组	8	3	3	2	75.0
对照组	6	0	1	5	16.7
							畏寒肢冷	治疗组	8	4	4	0	100
对照组	9	0	2	7	22.2

表9

组别	n		尿酸(μmol/L)	肌酐(μmol/L)	尿素氮(mmol/L)
						治疗组	30	治疗前	625.7±10.6	234.4±16.2	11.86±3.04
治疗后	402±12.4*	138.4±20.1*	9.81±3.46*
				对照组	30			治疗前	613.1±12.3	236.8±9.2	11.26±6.57
治疗后	432.9±16.3*△	241.7±11.4△	12.70±5.19△

注：组内治疗前后比较^*P＜0.05，两组间治疗后比较△P＜0.05。

表10

组别	n		TC(mmol/L)	TG(mmol/L)	HDL(mmol/L)
						治疗组	30	治疗前	5.85±1.01	2.32±1.02	0.89±0.42
治疗后	4.94±0.66*	1.73±0.53*△	1.18±0.76*
				对照组	30			治疗前	5.91±0.77	2.40±0.99	0.83±0.67
治疗后	5.89±0.54△	2.51±0.84△	0.86±0.39△

注：治疗组治疗前后比较^*P＜0.05，两组间治疗后比较△P＜0.05。

表11

	显效	有效	无效	总有效率％
					治疗组	36.7(11)	56.7(17)	6.67(2)	93.3
对照组	13.3(4)	50.0(15)	36.7(11)	63.3

注：治疗组疗效优于对照组P＜0.01，()内为例数。

Claims (9)

1、一种治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是由以下重量配比的原料制成(每付中药)：王不留行子5-30克，白芥子5-30克，车前子5-30克，冬葵子5-30克，威灵仙5-30克，生大黄5-20克。

2、按权利要求1所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还由以下重量配比的替代原料制成(每付中药)：三棱5-30克，象贝5-30克，瞿麦5-30克，虎杖5-30克，萆解5-30克，决明子5-30克。

3、按权利要求1所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还由以下重量配比的替代原料制成(每付中药)：莪术5-30克，皂角刺5-30克，扁蓄5-30克，徐长卿5-30克，牛膝5-30克，制大黄5-30克。

4、按权利要求1或2或3所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还含中药：党参15克，白术10克，米仁30克。

5、按权利要求1或2或3所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还含中药：熟附片10克，肉苁蓉10克，巴戟肉10克。

6、按权利要求1或2或3所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还含中药：生地15克，山萸肉10克，白芍10克。

7、按权利要求1或2或3所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还加中药：太子参30克，生地15克，龟板15克。

8、按权利要求1或2或3所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还含中药：苍术10克，黄柏10克。

9、按权利要求1或2或3所述的治疗高尿酸血症及尿酸性肾病的药物复合物，其特征是还含中药：桂枝3克，川芎10克。