CN1711277A - 9－去氧－9－二氢－9A－氮杂－9A－高红霉素A和5－0－去氧糖胺基－9－去氧－9－二氢－9A－氮杂－9a－高红霉内酯A的9a－N－[N′－(苯磺酰基)氨甲酰基γ－氨基丙基]和9a－N－[N′－(β－氰乙基)－N′－(苯磺酰基)氨甲酰基－γ－氨基丙基]取代衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及9－去氧－9－二氢－9a－氮杂－9a－高红霉素A和5－O－去氧糖胺基－9－去氧－9－二氢－9a－氮杂－9a－高红霉内酯A的9a－N－[N′－(苯磺酰基)氨甲酰基－γ－氨基丙基]和9a－N－[N′－(β－氰乙基)－N′－(苯磺酰基)氨甲酰基－γ－氨基丙基]取代衍生物，即新的通式1的半合成氮杂类大环内酯抗菌素，其中R代表氢或克拉定糖基；R1代表氢或β－氰乙基且R2代表氢或氟、氯和甲基；涉及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐；涉及药物组合物的制备方法以及所述药物组合物用于房间、医用设备的消毒和保护墙壁和木料的用途。
Description
技术领域
国际专利分类(Int.Cl.)C07H 17/08，A61K31/71
技术问题
本发明涉及9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯(homoerithronolide)A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]取代衍生物，即新的具有抗菌活性的通式I的半合成氮杂类大环内酯抗菌素：
其中R代表氢或克拉定糖基；R1代表氢或β-氰乙基且R2代表氢或氟、氯和甲基；涉及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐；涉及药物组合物的制备方法以及这些药物组合物用于房间、医用设备的灭菌；和保护墙壁和木制材料的用途。
现有技术
红霉素A是一种大环内酯类抗菌素，其结构特征为一个14元的内酯环在C-9位上有一个羰基。它是由McGuire在1952年发现的(Antibiot.Chemother.，2(1952)281)，并且40多年来一直被认为在治疗由革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌引起的疾病中是安全和有效的抗微生物剂。但是在酸性介质中，其易转化成脱水红霉素A，即一种螺缩酮结构的不活跃的C-6/C-12代谢物(P.Kurath等人，Experientia27(1971)362)。众所周知，在C-6和/或C-12位的C-9酮或羟基的化学转换成功地抑制了红霉素A的糖苷配基环的螺环化作用。通过肟化C-9酮(S.Dokié等人，Tetrahedron Lett.1967：1945)和接下来将得到的9(E)-肟修饰为9-[O-(2-甲氧基乙氧基)-甲基肟]红霉素A(罗红霉素)(G.S.Ambrieres，Fr专利2473525，1981)或9(S)红霉素胺(R.S.Egan等人，J.Org.Chem，39(1974)2492)或其更复杂的噁嗪衍生物，9-去氧代-11-脱氧-9，11-{亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基亚乙基)氧基}-9(S)-红霉素A(地红霉素)(P.Lugar等人，J.Crist.Mol.Struct.9(1979)329)，合成新的半合成的大环内酯，其基本特征为除了在酸性介质中更稳定外，与其母体抗菌素红霉素A相比，药代动力学更好，半衰期更长。第三种修饰C-9酮的方式是通过将9(E)-肟发生贝克曼(Beckmann)重排并还原由此形成的亚氨醚(G.Kobrehel等人US4328334，1982)，获得11-氮杂-10-去氧-10-二氢红霉素A(9-去氧-9a-氮杂-高红霉素A)，将14元酮内酯环扩环为15元氮杂内酯环。根据Eschweiler-Clark方法，通过对9a-氨基的还原甲基化(G.Kobrehel等人，BE 892397，1982)或通过将氨基转化成相应的氮氧化物进行氨基预保护，然后进行烷基化和还原(G.M.Bright，US4474768，1984)，合成一类氮杂大环内酯抗菌素的原型，N-甲基-11-氮杂-10-去氧-10-二氢红霉素A(9-去氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A，阿齐霉素)。除了具有包括革兰氏阴性菌和胞内微生物的广抗微生物谱外，阿齐霉素还具有转运到应用部位的特异性机制，长的生物半衰期和短的治疗期的特征。在EP 0316128 A中(Bright G.M.等人)公开了新的9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基的衍生物。在US 4492688，1985(Bright G.M.)中公开了它的合成和相应的环醚的抗菌活性。进一步公开了新的9-去氧-9a-氮杂-11-去氧-9a-高红霉素A的9a，11-环氨基甲酸酯及其O-甲基衍生物的合成及活性谱(G.Kobrehel等人J.Antibiot.46(1993)1239-1245)。
通过9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应(N.Kujund
ié等，Croat.专利931480，1993)可以制备具有一定抗茵活性的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨甲酰基)和9a-N-(N′硫代氨甲酰基)衍生物。
根据公知的和确立的现有技术，迄今为止还没有公开9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物，它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐、其制备方法以及药物制剂的制备方法和用途。
已发现并且其亦为本发明的目的，9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物，即新的半合成氮杂类大环内酯抗菌素、它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐可通过9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-(γ-氨基丙基)或9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]衍生物与苯基磺酰基异氰酸酯反应，并且任选地通过由此制得的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物与无机或有机酸反应制得。
技术方案
我们发现通式1的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-(N′-苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物，其中R代表氢或克拉定糖基；R1代表氢或β-氰乙基且R2代表氢或氟，氯和甲基，
可通过通式2的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-(γ-氨基丙基)和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]衍生物，
其中R代表氢或克拉定糖基；R1代表氢或β-氰乙基，与通式3的取代的苯基磺酰基异氰酸酯，
其中R2代表氢或氟，氯和甲基，在0-110℃温度下在甲苯，二甲苯或其它非质子溶剂中进行反应制得。
本发明的另一目的，药学可接受的酸加成盐是通过9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物与至少一种等摩尔量的适宜的无机或有机酸，例如盐酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸，月桂基磺酸，硬脂酸，棕榈酸，琥珀酸，乙基琥珀酸，乳糖酸，草酸，水杨酸等类似酸在对反应呈惰性的溶剂中进行反应制得的。酸加成盐可通过蒸发溶剂或在自发沉淀后采用过滤的方法或通过添加非极性共溶剂沉淀的方法进行分离。
通式1的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐在体外具有抗菌活性。最小抑菌浓度(MIC)被定义为显示90％生长抑制的浓度，通过国家委员会的临床实验标准(NCCLS，M7-A2协议)的肉汤稀释的方法测定的。测试物质的终浓度为64-0.125mg/l。所有化合物的MIC水平是通过革兰氏阳性菌株(金黄色葡萄球菌(S.aureus)，肺炎链球菌(S.pneumoniae)和酿脓链球菌(S.pygenes))以及革兰氏阴性菌株(大肠杆菌(E.coli)，流感嗜血菌(H.influenzae)，粪肠球菌(E.faecalis)，粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis))敏感以及抗性测试板测定的。实施例1-7以及15-21的测试物质对于S.pyogenes(MIC 0.125-4.0mg/l)的敏感菌株以及肺炎链球菌(MIC0.125-8.0mg/l)的敏感菌株是有活性的。对于金黄色葡萄球菌的敏感菌株的MIC值为1-16mg/l。实施例1-7以及15-21的物质对大多数测试的革兰氏阴性菌具有强的抗菌活性；对粘膜炎莫拉氏菌的MIC值为0.25-16mg/l，大肠杆菌为8-16mg/l，粪肠球菌为2-8mg/l。
实施例1-7以及15-21的物质用MIC(mg/l)表示的结果表明它们具有潜在的消毒剂的作用，例如房间和医疗设备，以及工业用微生物制剂，如用于保护墙壁和木料涂层。
本发明的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物的制备方法用以下的实施例来说明，它们不以任何方式来限定本发明的范围。
实施例1
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(对甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
在0-5℃温度下，将1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高红霉素A和0.26g(1.3mmol)对甲苯磺酰基异氰酸酯的混合物在30ml的干燥甲苯中搅拌1.0小时以完成反应。将粗产品的结晶产品过滤，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇＝7∶3进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(对甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝989。
实施例2
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高红霉素A和0.28g(1.3mmol)4-氯苯磺酰基异氰酸酯的混合物在20ml的干燥甲苯中制得粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇＝1∶1进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1009。
实施例3
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.01g(1.28mmol)9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高红霉素A和0.23g(1.91mmol)苯基磺酰基异氰酸酯的混合物在20ml的干燥甲苯中制得粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇＝1∶1进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝975。
实施例4
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(邻甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高红霉素A和0.26g(1.3mmol)邻甲苯磺酰基异氰酸酯的混合物在20ml的干燥甲苯制得粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇＝1∶1进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(邻甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝989。
实施例5
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-高红霉素A和0.28g(1.3mmol)2-氯苯磺酰基异氰酸酯的混合物在20ml的干燥甲苯制得粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇＝7∶3进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1009。
实施例6
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氟苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A和0.28g(1.3mmol)4-氟苯磺酰基异氰酸酯的混合物在20ml的干燥甲苯制得粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇＝7∶3在硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氟苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝993。
实施例7
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(12.6mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A与120ml盐酸(10％)的悬浮液在室温下搅拌24小时，加入5N氢氧化钠溶液将pH值调节到9.5-10，用二氯甲烷进行提取(3×40ml)。合并的有机层用水洗涤(2×50ml)。用无水硫酸钠干燥，减压进行蒸发至干，得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇＝7∶3进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝653。
实施例8
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(对甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.26mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.34g(1.72mmol)对甲苯磺酰基异氰酸酯在20ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(对甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝831。
实施例9
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.36g(1.765mmol)4-氯苯磺酰基异氰酸酯在20ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝851。
实施例10
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氟苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.35g(1.73mmol)4-氟苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(4-氟苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝835。
实施例11
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.30g(1.65mmol)苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝817。
实施例12
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(邻甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.33g(1.65mmol)邻甲苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(邻甲苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝831。
实施例13
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.33g(1.65mmol)2-氯苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2-氯苯磺酰基)-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝851。
实施例14
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将10.0g(15.7mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A和1.0ml(18.0mmol)丙烯腈在200ml甲醇中于沸点温度下加热，蒸发至干，得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝877。
实施例15
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(对甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A和0.25g(1.25mmol)对甲苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(对甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1042。
实施例16
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(邻甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A和0.25g(1.25mmol)邻甲苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(邻甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1042。
实施例17
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A和0.27g(1.25mmol)4-氯苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5在硅胶拄上进行色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1051。
实施例18
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A和0.27g(1.25mmol)2-氯苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1051。
实施例19
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A和0.23g(1.25mmol)苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1028。
实施例20
9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
将1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A和0.25g(1.25mmol)4-氟苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A纯品。
MS(ES+)m/z＝1014。
实施例21
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将10.0g(15.7mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.8ml(15.7mmol)丙烯腈在200ml甲醇中于沸点温度下加热，蒸发至干，得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝688。
实施例22
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(对甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.31g(1.55mmol)对甲苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(对甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝883。
实施例23
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.36g(1.65mmol)4-氯苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝889。
实施例24
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.36g(1.65mmol)2-氯苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝889。
实施例25
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(邻甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.31g(1.55mmol)邻甲苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(邻甲苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝884。
实施例26
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.36g(1.65mmol)苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝870。
实施例27
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A
将1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A和0.36g(1.65mmol)4-氟苯磺酰基异氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗产品，通过使用溶剂系统二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5进行硅胶柱色谱分离，获得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A纯品。
MS(ES+)m/z＝888。
Claims (28)
1、9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]的取代衍生物，即新的具有抗菌活性的通式1的半合成氮杂类大环内酯抗菌素：
其中R为氢或克拉定糖基；R1为氢或β-氰乙基且R2为氢或氟、氯和甲基，
以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐。
2、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，且R1与R2相同，表示氢。
3、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为氢，R2为4-氯。
4、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为氢，且R2为2-氯。
5、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为氢，且R2为4-氟。
6、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为氢，且R2为4-甲基。
7、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为氢，且R2为2-甲基。
8、根据权利要求1的物质，其特征在于R、R1和R2相同，表示氢。
9、根据权利要求1的物质，其特征在于R和R1相同，表示氢，且R2为4-氯。
10、根据权利要求1的物质，其特征在于R和R1相同，表示氢，且R2为2-氯。
11、根据权利要求1的物质，其特征在于R和R1相同，表示氢，且R2为4-氟。
12、根据权利要求1的物质，其特征在于R和R1相同，表示氢，且R2为4-甲基。
13、根据权利要求1的物质，其特征在于R和R1相同，表示氢，且R2为2-甲基。
14、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为β-氰乙基，且R2为氢。
15、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为β-氰乙基，且R2为4-氯。
16、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为β-氰乙基，且R2为2-氯。
17、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为β-氰乙基，且R2为4-氟。
18、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为β-氰乙基，且R2为4-甲基。
19、根据权利要求1的物质，其特征在于R为克拉定糖基，R1为β-氰乙基，且R2为2-甲基。
20、根据权利要求1的物质，其特征在于R和R2相同，表示氢，且R1为β-氰乙基。
21、根据权利要求1的物质，其特征在于R为氢，R1为β-氰乙基，且R2为4-氯。
22、根据权利要求1的物质，其特征在于R为氢，R1为β-氰乙基，且R2为2-氯。
23、根据权利要求1的物质，其特征在于R为氢，R1为β-氰乙基，且R2为4-氟。
24、根据权利要求1的物质，其特征在于R为氢，R1为β-氰乙基，且R2为4-甲基。
25、根据权利要求1的物质，其特征在于R为氢，R1为β-氰乙基，且R2为2-甲基。
26、通式1的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物的制备方法，
其中R为氢或克拉定糖基；R1为氢或β-氰乙基且R2为氢或氟，氯和甲基，其特征在于通过通式2的9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A与5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉内酯A的9a-N-(γ-氨基丙基)和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]衍生物，
其中R代表氢或克拉定糖基；且R1代表氢或β-氰乙基，
与通式3的取代的苯基磺酰基异氰酸酯，
其中R2代表氢、氯、氟和甲基，在0-110℃温度下在甲苯、二甲苯或其它非质子溶剂中进行反应，然后，如果合适，与无机或有机酸反应。
27、药物组合物，其含有有效抗菌量的权利要求1的物质和药学可接受的载体。
28、根据权利要求1-25任一项的物质用于制备用于房间和医用设备消毒以及用于保护墙壁和木料涂层的组合物的用途。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |