CN1709860A - 苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类化合物，通过以下步骤制得：以间甲基苯甲酸甲酯或对甲基苯甲酸甲酯为原料，用N－溴代丁二酰亚胺对苄基进行溴代得到II，然后用不同的二级胺与它进行取代反应，得到胺化产物III，再用LiAlH4－Et2NH体系选择性还原苯甲酸酯得到取代苯甲醛IV，将它与5，6－二甲氧基茚酮在碱性条件下缩合制得苯亚甲基茚酮衍生物VI，再经过氢化还原双键得到苄基茚酮衍生物VII。本发明提供的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用，其生理可接受的盐在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。本发明的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类化合物具有如上结构通式。
Description
技术领域
本发明属化合物制备方法，主要涉及苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物及制备方法和用途。
背景技术
早老性痴呆(Alzheimer’s disease，AD)作为一种神经退行性疾病，已经成为当今社会中严重威胁老年人健康的重大疾病之一，因此AD治疗药物的研究也是目前新药研究的热点之一。
目前，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)在治疗AD的临床用药中疗效最为确切、应用范围最广，此类药物已上市的有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)和石杉碱甲(Huprine)等，而且尚有几十种药物处于临床前或正在作临床研究。
中国专利《苯氧基茚酮类化合物及其制备方法和用途》，申请号200410016180.9，中国专利《含氨苯氧茚酮类衍生物及制备方法和用途》，申请号200510016180.9，设计合成了苯氧茚酮类衍生物，并进行了初步的药理学试验，结果表明该类化合物具有明显的抑制乙酰胆碱酯酶活性，是有前景的乙酰胆碱酯酶抑制剂，为早老性痴呆(AD)治疗药物的研究提供了新的思路。
发明内容
在上述中国专利《苯氧基茚酮类化合物及其制备方法和用途》和《含氨苯氧茚酮类衍生物及制备方法和用途》的基础上，本发明对其中的连接链进行改变，分别用不饱和碳链(＝CH)和亚甲基(CH2)代替原先的氧原子(O)，得到新的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，并对合成的化合物进行抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性测试，结果显示，新合成的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物都拥有较强的抑制AChE活性，绝大多数化合物的IC50小于1.0μmol/L，其中两个化合物35、36的IC50分别达到34.8nmol/L和44.8nmol/L，说明它们是有前景的乙酰胆碱酯酶抑制剂，有可能成为AD的候选药物。
本发明目的是用碳原子链替代苯氧基茚酮类化合物中的氧原子，得到活性更佳的侯选化合物，为该类化合物进入临床研究提供物质基础，为早老性痴呆的治疗药物研究提供物质条件。
本发明提供的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类化合物具有如下结构通式
上述苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，当X＝CH2和＝CH时，当胺甲基在碳原子的间位取代时，N(R1R2)为二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基其中一种。
上述苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，当X＝CH2和＝CHO时，当胺甲基在碳原子的对位取代时，N(R1R2)为二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基其中一种。
上述目标化合物可通过以下步骤制得：以间甲基苯甲酸甲酯或对甲基苯甲酸甲酯(I)为原料，用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)对苄基进行溴代，得到II，然后用不同的二级胺与它进行取代反应，得到胺化产物III，再用LiAlH4-Et2NH体系选择性还原苯甲酸酯得到取代苯甲醛IV，将它与5，6-二甲氧基茚酮在碱性条件下缩合制得苯亚甲基茚酮衍生物VI，再经过氢化还原双键得到苄基茚酮衍生物VII。
上面反应式是用于制备目标化合物VI、VII的反应式。其中化合物I可直接购买，化合物V(5，6-二甲氧基-1-茚酮)可按文献方法(John K，J.Am.Chem.Soc.1953，75，1891-1894)制得。
根据上述反应式，化合物I先用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行甲基的溴代反应，得到3或4-溴甲基-苯甲酸酯(化合物II)；该反应一般在惰性溶剂中进行，如CCl4，石油醚(60-90℃)等，反应通常在60-100℃之间进行。然后将化合物II与二甲基胺、二乙基胺、吡咯烷等二级胺发生取代反应，得到相应的3或4-胺甲基-苯甲酸甲酯(化合物III)，所用溶剂一般为乙腈、氯仿、二氯甲烷等，一般在室温下反应。LiAlH4和二乙胺形成的复合试剂可以对化合物III进行选择性还原，制得相应的3或4-胺甲基-苯甲醛(化合物IV)，所用的溶剂主要是四氢呋喃(THF)、乙醚、二氧六环等，反应温度控制在0-30℃之间。碱性条件下，化合物IV与化合物V(5，6-二甲氧基-1-茚酮)发生Aldol缩合生成苯亚甲基茚酮衍生物(化合物VI)，所用溶剂主要选用甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、甲醇-水、THF-水、乙醇-水等，所用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱主要选用吡啶、三乙胺、哌啶等，无机碱如：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等，反应通常在10-100℃之间进行。然后，化合物VI用5％Pd/C进行选择性催化氢化得到目标化合物VII，所用的溶剂为THF、乙酸乙酯、二氧六环、甲醇、乙醇等，反应温度通常在10-60℃之间，所得产物经过柱层析可得纯产物。
本发明提供的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。
本发明提供的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，其生理可接受的盐在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：3-溴甲基-苯甲酸甲酯
将15.0g(0.1mol)3-甲基-苯甲酸甲酯、20.0g(0.11mol)N-溴代丁二酰亚胺和150mL CCl4投入反应瓶中，升温至回流，反应4h，冷却至室温，抽滤除去固体，并用少量CCl4洗涤，减压回收溶剂，得到21.6g淡黄色油状物，收率94.3％。
实施例2：4-溴甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例1，只是用4-甲基-苯甲酸甲酯替代3-甲基-苯甲酸甲酯，得到20.9g淡黄色固体，收率91.3％，熔点：52～54℃。
实施例3：3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯
2.29g(0.01mol)3-溴甲基-苯甲酸甲酯溶于20mL CH2Cl2中，在室温下滴加3.1mL(0.02mol)二甲胺水溶液(33％)，滴加完毕后，继续反应2h，减压回收溶剂和过量二甲胺，残留物中加入20mL 2N盐酸和15mL乙酸乙酯，分出有机层，弃去。水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到油状物1.11g，收率57.5％。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.92-7.96(m，2H，H-2and H-6)，7.49-7.51(d，1H，H-4，J＝7.2Hz)，7.37-7.39(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.90(s，3H，OCH3)，3.45(s，2H，CH2)，2.23(s，6H，2N-CH3)；IR(KBr)：3021，2949，2855，2817，1725，1589，1434，1286，749，694cm-1.
实施例4：3-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例3，只是用甲基乙基胺代替二甲胺，得到油状物1.07g，收率51.7％。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.97(s，1H，H-2)，7.90-7.91(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.51-7.53(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.36-7.39(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.90(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，2.43-2.45(q，2H，J＝6.8Hz，CH2-CH3)，2.17(s，3H，N-CH3)，1.07-1.11(t，3H，J＝6.8Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)：3025，2971，2950，2839，1725，1589，1434，1285，748，693cm-1.
实施例5：3-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例3，只是用二乙胺代替二甲胺，得到油状物1.68g，收率76.0％；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.99(s，1H，H-2)，7.90-7.92(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.55-7.57(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.36-7.40(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.60(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.55(q，4H，J＝7.6Hz，2×CH2)，1.02-1.06(t，6H，J＝7.6Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3024，2970，2873，1725，1589，1433，1284，745，692cm-1.
实施例6：3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例3，只是用吡咯烷代替二甲胺，得到油状物1.52g，收率69.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)：8.00(s，1H，H-2)，7.92-7.93(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.54-7.56(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.37-7.40(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.65(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.52(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’andH-5’)，1.77-1.80(m，4H，H-3’and H-4’)；IR(KBr)：3018，2951，2870，1723，1588，1433，1283，749，699cm-1
实施例7：3-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例3，只是用哌啶代替二甲胺，得到1.84g油状物，收率78.9％。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.97(s，1H，H-2)，7.91-7.93(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.53-7.55(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.36-7.40(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.50(s，2H，benzylic-CH2)，2.37(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.54-1.60(m，4H，H-3’and H-5’)，1.43-1.45(m，2H，H-4’)；IR(KBr)：3026，2935，2853，1725，1589，1434，1285，748，694cm-1.
实施例8：3-吗啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例3，只是用吗啉代替二甲胺，得到1.89g油状物，收率80.4％。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.99(s，1H，H-2)，7.93-7.95(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.54-7.56(d，1H，J＝7.2Hz，H-4)，7.38-7.42(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.92(s，3H，OCH3)，3.70-3.72(t，4H，J＝4.8Hz，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.44-2.46(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)：3024，2953，2853，1723，1589，1433，1282，749，695cm-1.
实施例9：4-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯
2.29g(0.01mol)4-溴甲基-苯甲酸甲酯72溶于20mL乙腈中，在室温下滴加3.1mL(0.02mol)33％二甲胺溶液，滴加完毕后，继续室温反应2h，减压回收溶剂，残留物中加入20mL 2N盐酸和15mL乙酸乙酯，分出有机层，弃去。水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，柱层析后得到0.97g油状物，收率50.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.99-8.01(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.38-7.40(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.47(s，2H，benzylic-CH2)，2.25(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)：3012，2976，2817，1723，1611，1435，1279，865cm-1.
实施例10：4-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例9，只是用甲基乙基胺代替二甲胺，得到油状物1.12g，收率54.1％；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.97-7.99(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.38-7.40(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.90(s，3H，OCH3)，3.53(s，2H，benzylic-CH2)，2.42-2.47(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.19(s，3H，N-CH3)，1.08-1.11(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)：3016，2971，2842，1725，1611，1435，1278，859cm-1.
实施例11：4-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例9，只是用二乙基胺代替二甲胺，柱层析后得到油状物1.52g，收率68.7％；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.97-7.99(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.41-7.43(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.60(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.54(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.02-1.06(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3047，2970，2873，1724，1611，1435，1278，858cm-1.
实施例12：4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例9，只是用吡咯烷代替二甲胺，柱层析后得到油状物1.31g，收率59.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.98-8.00(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.66(s，2H，benzylic-CH2)，2.49-2.52(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’and H-5’)，1.77-1.81(m，4H，H-3’and H-4’)；IR(KBr)：3027，2954，2783，1723，1612，1435，1278，855cm-1.
实施例13：4-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例9，只是用哌啶代替二甲胺，柱层析后得到油状物1.79g，收率76.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.97-7.99(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.39-7.41(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.51(s，2H，benzylic-CH2)，2.37(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.55-1.60(m，4H，H-3’and H-5’)，1.43-1.45(m，2H，H-4’)；IR(KBr)：3031，2935，2853，1724，1612，1435，1279，866cm-1.
实施例14：4-吗啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯
操作过程同实施例9，只是用吗啉代替二甲胺，柱层析后得到油状物1.84g，收率78.5％；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.98-8.00(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.41-7.43(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.91(s，3H，OCH3)，3.70-3.73(m，4H，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.55(s，2H，benzylic-CH2)，2.44-2.46(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)：3026，2953，2853，1722，1612，1435，1279，868cm-1.
实施例15：3-二甲胺基甲基-苯甲醛
将78mg(2.0mmol)LiAlH4(97％)和0.41mL(4.0mmol)二乙胺加到10mL无水乙醚中，冰浴下加入0.39g(2.0mmol)3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，继续反应1h，加入10mL冰水，抽滤除去固体，水层用乙醚(10mL×3)提取，合并乙醚层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，残留物经柱层析后得到油状物150mg，收率46.0％。1H-NMR(δ，CDCl3)：10.02(s，1H，CHO)，7.83(s，1H，H-2)，7.78-7.80(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.59-7.61(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.47-7.51(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.50(s，2H，CH2)，2.26(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)：3021，2942，2855，2818，2725，1697，1589，1457，797，691cm-1..
实施例16：3-甲乙胺基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用3-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物159mg，收率44.9％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.02(s，1H，CHO)，7.84(s，1H，H-2)，7.77-7.79(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.61-7.62(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.47-7.51(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.56(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.50(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，2.20(s，3H，N-CH3)，1.10-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3020，2970，2924，2848，2726，1699，1604，1588，1450，784，690cm-1.
实施例17：3-二乙胺基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用3-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物201mg，收率52.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.02(s，1H，CHO)，7.86(s，1H，H-2)，7.75-7.77(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.62-7.64(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.45-7.49(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.63(s，2H，benzylic-CH2)，2.51-2.56(q，4H，J＝6.8Hz，2×CH2)，1.03-1.06(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3024，2970，2934，2724，1703，1604，1588，1449，785，689cm-1.
实施例18：3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛
将78mg(2.0mmol)LiAlH4(97％)和0.41mL(4.0mmol)二乙胺加到10mL无水THF中，冰浴下加入0.44g(2.0mmol)3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯，继续反应1h，然后加入5mL冰水，抽滤除去固体，回收溶剂，残留物用乙醚(10mL×3)提取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，残留物经柱层析后得到油状物180mg，收率47.6％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.02(s，1H，CHO)，7.86(s，1H，H-2)，7.77-7.79(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.62-7.64(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.46-7.50(t，1H，J＝7.2Hz，H-5)，3.69(s，2H，benzylic-CH2)，2.51-2.54(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’and H-5’)，1.79-1.82(m，4H，H-3’andH-4’)；IR(KBr)：3026，2962，2927，2732，1699，1605，1588，1460，783，692cm-1.
实施例19：3-哌啶-1-基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例18，只是用3-哌啶基-1-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物178mg，收率43.9％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.02(s，1H，CHO)，7.83(s，1H，H-2)，7.76-7.78(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.61-7.63(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.46-7.49(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.39(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.56-1.61(m，4H，H-3’and H-5’)，1.44-1.45(m，2H，H-4’)；IR(KBr)：3031，2935，2852，2723，1699，1604，1588，1450，801，691cm-1.
实施例20：3-吗啉-4-基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例18，只是用3-吗啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物193mg，收率47.0％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.03(s，1H，CHO)，7.87(s，1H，H-2)，7.78-7.80(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.62-7.64(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.48-7.52(t，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.71-3.73(m，4H，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.57(s，2H，benzylic-CH2)，2.46(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)：3024，2956，2853，2734，1699，1604，1588，1455，783，691cm-1.
实施例21：4-二甲胺基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用4-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物145mg，收率44.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.03(s，1H，CHO)，7.84-7.86(d，2H，J＝7.6Hz，H-2 and H-6)，7.48-7.50(d，2H，J＝7.6Hz，H-3and H-5)，3.50(s，2H，benzylic-CH2)，2.26(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)：3006，2943，2849，2731，1700，1607，1577，1456，817cm-1.
实施例22：4-甲乙胺基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用4-甲乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物169mg，收率47.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.00(s，1H，CHO)，7.83-7.85(d，2H，J＝7.6Hz，H-2and H-6)，7.50-7.52(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.57(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.50(q，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.21(s，3H，N-CH3)，1.10-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)；IR(KBr)：3031，2969，2926，2847，2735，1700，1607，1577，1456，835cm-1.
实施例23：4-二乙胺基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用4-二乙胺基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物211mg，收率55.4％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.00(s，1H，CHO)，7.82-7.84(d，2H，J＝8.0Hz，H-2and H-6)，7.52-7.54(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.64(s，2H，benzylic-CH2)，2.51-2.56(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.03-1.07(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3014，2969，2934，2730，1701，1607，1577，1454，831cm-1.
实施例24：4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到油状物204mg，收率54.1％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.00(s，1H，CHO)，7.83-7.85(d，2H，J＝7.6Hz，H-2and H-6)，7.51-7.52(d，2H，J＝7.6Hz，H-3and H-5)，3.70(s，2H，benzylic-CH2)，2.52-2.55(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2’and H-5’)，1.79-1.81(m，4H，H-3’and H-4’)；IR(KBr)：3024，2964，2875，2733，1699，1607，1577，1461，825cm-1.
实施例25：4-哌啶-1-基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用4-哌啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，经柱层析后得到油状物198mg，收率48.8％；1H-NMR(δ，CDCl3)：10.00(s，1H，CHO)，7.82-7.84(d，2H，J＝7.2Hz，H-2andH-6)，7.49-7.51(d，2H，J＝7.2Hz，H-3and H-5)，3.55(s，2H，benzylic-CH2)，2.39(m，4H，piperidine-CH2，H-2’and H-6’)，1.57-1.60(m，4H，H-3’and H-5’)，1.44(m，2H，H-4’)；IR(KBr)：3024，2935，2852，2732，1702，1607，1577，863cm-1.
实施例26：4-吗啉-4-基甲基-苯甲醛
操作过程同实施例15，只是用4-吗啉-4-基甲基-苯甲酸甲酯代替3-二甲胺基甲基-苯甲酸甲酯，得到白色固体228mg，熔点42～44℃：收率55.6％。1H-NMR(δ，CDCl3)：10.01(s，1H，CHO)，7.84-7.86(d，2H，J＝8.0Hz，H-2andH-6)，7.51-7.53(d，2H，J＝8.0Hz，H-3and H-5)，3.72-3.74(m，4H，morpholine-CH2，H-2’and H-6’)，3.58(s，2H，benzylic-CH2)，2.46-2.48(m，4H，H-3’and H-5’)；IR(KBr)：3026，2963，2927，2734，1689，1605，1575，1453，861cm-1.
实施例27：5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
将0.16g(1.0mmol)3-二甲胺基甲基-苯甲醛、0.21g(1.1mmol)5，6-二甲氧基茚酮、10mL甲醇和84mg(1.5mmol)KOH投入反应瓶中，室温反应3h，减压回收溶剂，残留物中加入20mL 2N盐酸和20mL乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶5∶1，得到0.27g淡黄色固体，收率80.1％，熔点：96～98℃。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.56-7.59(m，3H，H-7，H-2’andH-4’)，7.41-7.43(t，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.34-7.37(m，2H，H-6’and C＝CH)，7.00(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H，benzylic-CH2)，2.28(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)：3066，2940，2816，1687，1630，1605，1588，1501，1233，806，695cm-1.
实施例28：5，6-二甲氧基-2-(3-甲乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例27，只是用3-甲乙胺基甲基-苯甲醛代替3-二甲胺基甲基-苯甲醛，得到0.28g淡黄色固体，收率79.8％，熔点：75～77℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.61(s，2H，H-7and H-2’)，7.55-7.57(d，1H，J＝7.6Hz，H-4’)，7.39-7.43(t，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.35-7.37(m，2H，H-6’andC＝CH)，7.00(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.57(s，2H，benzylic-CH2)，2.48-2.53(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.24(s，3H，N-CH3)，1.12-1.15(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)：3068，2968，2835，1689，1631，1606，1588，1501，1304，1217，805，695cm-1.
实施例29：5，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
将0.19g(1.0mmol)3-二乙胺基甲基-苯甲醛、0.21g(1.1mmol)5，6-二甲氧基茚酮、9mL乙醇和1mL水以及60mg(1.5mmol)NaOH投入反应瓶中，室温反应4小时，减压回收溶剂，残留物中加入20mL 2N盐酸和20mL乙酸乙酯，分出有机层，弃去；水层用浓氨水调节pH至10，乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶5∶1，得到0.29g淡黄色固体，收率79.4％，熔点：78～80℃。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.64(s，1H，H-7)，7.61(s，1H，H-2’)，7.53-7.55(d，1H，J＝6.8Hz H-4’)，7.36-7.41(m，3H，H-5’，H-6’and C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.63(s，2H，benzylic-CH2)，2.53-2.56(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.06-1.10(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3071，2967，2932，1681，1630，1605，1588，1501，1305，1233，804，691cm-1.
实施例30：5，6-二甲氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例29，只是用3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.30g淡黄色固体，收率82.6％，熔点：112～113℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.61(s，2H，H-7and H-2’)，7.55-7.57(d，1H，J＝7.2Hz，H-4’)，7.36-7.43(m，3H，H-5’，H-6’and C＝CH)，7.00(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.99(s，2H，H-3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.69(s，2H，benzylic-CH2)，2.56(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.82(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)：3064，2960，2825，1689，1630，1601，1585，1234，809，688cm-1.
实施例31：5，6-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例29，只是用3-哌啶-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.32g淡黄色固体，收率84.9％，熔点：127～129℃：1H-NMR(δ，CDCl3)：7.61(s，2H，H-7and H-2’)，7.54-7.56(d，1H，J＝6.8Hz，H-4’)，7.35-7.41(m，3H，H-5’，H-6’and C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.52(s，2H，benzylic-CH2)，2.41(m，4H，piepridine-CH2，H-2”and H-6”)，1.57-1.61(m，4H，H-3”and H-5”)，1.45-1.46(m，2H，H-4”)；IR(KBr)：3068，2934，2851，1686，1628，1601，1584，1234，809，687cm-1.
实施例32：5，6-二甲氧基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例29，只是用3-吗啉-4-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.31g淡黄色固体，收率81.8％，熔点：157～159℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.63(s，1H，H-7)，7.61(s，1H，H-2’)，7.57-7.59(d，1H，J＝7.6Hz，H-4’)，7.39-7.43(t，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.36-7.38(m，2H，H-6’and C＝CH)，7.01(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.73-3.76(m，4H，morpholine-CH2，H-2”and H-6”)，3.56(s，2H，benzylic-CH2)，2.49(m，4H，H-3”and H-5”)；IR(KBr)：3056，2979，2940，1687，1629，1601，1584，1509，1469，1234，810，690cm-1.
实施例33：5，6-二甲氧基-2-(4-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例27，只是用4-二甲胺基甲基-苯甲醛代替3-二甲胺基甲基-苯甲醛，得到0.27g淡黄色固体，收率80.1％，熔点：135～137℃，1H-NMR(δ，CDCl3)：7.60-7.63(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.39-7.41(d，2H，J＝7.6Hz，H-3’and H-5’)，7.36(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.47(s，2H，benzylic-CH2)，2.27(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)：3058，2924，2805，1690，1629，1605，1586，824cm-1.
实施例34：5，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例27，只是用4-甲乙胺基甲基-苯甲醛代替3-二甲胺基甲基-苯甲醛，得到0.29g淡黄色固体，收率82.6％，熔点：105～107℃。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.58-7.62(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’and H-5’)，7.34(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.96(s，2H，H-3)，3.95(s，3H，OCH3，3.53(s，2H，benzylic-CH2)，2.45-2.50(q，4H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.22(s，3H，N-CH3)，1.10-1.14(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)：3063，2969，2836，1683，1629，1606，1590，1501，837cm-1.
实施例35：5，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例29，只是用4-二乙胺基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.28g淡黄色固体，收率76.7％，熔点：116～118℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.60-7.62(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.42-7.44(d，2H，J＝7.6Hz，H-3’and H-5’)，7.36(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.61(s，2H，benzylic-CH2)，2.52-2.57(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2，)，1.05-1.08(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3061，2967，2932，1690，1629，1606，1500，1223，832cm-1.
实施例36：5，6-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例29，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.28g淡黄色固体，收率77.1％，熔点：138～140℃。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.60-7.63(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.42-7.44(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’and H-5’)，7.35(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.66(s，2H，benzylic-CH2)，2.54(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.81(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr，cm-1)：3066，2969，2928，1682，1628，1606，1590，1224，826cm-1.
实施例37：5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例29，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.31g淡黄色固体，收率82.2％，熔点：124～126℃。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.59-7.61(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.40-7.42(d，2H，J＝7.6Hz，H-3’and H-5’)，7.34(s，1H，C＝CH)，6.98(s，1H，H-4)，4.00(s，3H，OCH3)，3.95(s，5H，H-3and OCH3)，3.52(s，2H，benzylic-CH2)，2.38-2.41(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.57-1.61(m，4H，H-3”and H-5”)，1.44(m，2HH-4”)；IR(KBr)：3064，2969，2933，2852，1689，1633，1606，1589，1222，863cm-1.
实施例38：5，6-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例29，只是用4-吗啉-4-基甲基-苯甲醛代替3-二乙胺基甲基-苯甲醛，得到0.32g淡黄色固体，收率84.4％，熔点：150～152℃。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.60-7.63(m，3H，H-7，H-2’and H-6’)，7.41-7.43(d，2H，J＝7.2Hz，H-3’and H-5’)，7.36(s，1H，C＝CH)，6.99(s，1H，H-4)，4.01(s，3H，OCH3)，3.97(s，2H，H-3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.72-3.74(m，4H，morpholine-CH2，H-2”andH-6”)，3.54(s，2H，benzylic-CH2)，2.47(m，4H，H-3”and H-5”)；IR(KBr)：3070，2955，2859，1688，1629，1607，1590，1499，866cm-1.
实施例39：5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮
将0.17g(0.5mmol)5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮、10mL THF和8.5mg 5％Pd/C投入反应瓶中，抽真空通氢3次，室温下，常压氢化反应6小时，抽滤除去催化剂，减压回收溶剂，残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶5∶1，得到92mg白色固体，收率54.1％，熔点：76～78℃，1H-NMR(δ，CDCl3)：7.19-7.25(m，3H，H-7，H-2’and H-5’)，7.14-7.16(d，2H，H-4’and H-6’，J＝8.0Hz)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.35-3.45(m，3H，N-CH2-Ph and Ph-CH2-a)，3.03-3.09(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.6Hz H-3a)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.79(d，1H，J＝16.4Hz，H-3e)，2.62-2.68(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.23(s，6H，2N-CH3)；IR(KBr)：3073，2927，2852，1681，1606，1591，1501，1455，780，706cm-1.
实施例40：5，6-二甲氧基-2-(3-甲乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-甲乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮，得到103mg白色固体，收率58.4％，熔点：68～69℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.22-7.24(d，1H，J＝7.6Hz，H-4’)，7.20-7.21(m，2H，H-7and H-2’)，7.12-7.17(m，2H，H-6’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.57(m，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.39(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.96-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.62-2.68(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.42-2.48(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.18(s，3H，N-CH3)，1.09-1.12(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)：3056，2970，2931，2837，1681，1591，1502，1443，774，706cm-1.
实施例41：5，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚，得到106mg白色固体，收率57.8％，熔点：75～77℃，1H-NMR(δ，CDCl3)：7.17-7.25(m，4H，H-7，H-2’，H-4’and H-5’)，7.18-7.20(d，1H，J＝7.6Hz，H-6’)，6.80(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.55(s，2H，N-CH2-Ph)，3.35-3.39(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2a)，3.03-3.09(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2e)，2.48-2.53(q，4H，J＝6.8Hz，2×CH2)，1.02-1.05(t，6H，J＝6.8Hz，2×CH3)；13C-NMR(δ，CDCl3)：206.5，155.4，149.3，148.9，140.0，139.5，129.3，129.2，128.2，127.2，126.8，107.3，104.3，57.4，56.1，56.0，49.0，46.6，37.2，31.8，11.6；ESI-MS：368(M+1)；IR(KBr)：3023，2967，2930，2871，1680，1605，1590，1502，1477，763，704cm-1.
实施例42：5，6-二甲氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮，得到114mg类白色固体，收率62.5％，熔点：79～81℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.19-7.24(m，4H，H-7，H-2’，H-4’and H-5’)，7.13-7.15(d，1H，J＝7.6Hz，H-6’)，6.80(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.60-3.69(m，2H，N-CH2-Ph)，3.33-3.37(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.65-2.71(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.54(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.80(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)：3075，2968，2927，1681，1606，1591，1502，1472，778，704cm-1.
实施例43：5，6-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮，得到123mg类白色固体，收率64.4％，熔点：81～83℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.16-7.23(m，4H，H-7，H-2’，H-4’and H-5’)，7.11-7.13(d，1H，J＝7.6Hz，H-6’)，6.80(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝3.2Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.0Hz，J2＝7.2Hz，H-3a，)，2.97-3.02(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.4Hz，H-3e)，2.63-2.69(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.35(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.56-1.57(m，4H，H-3”and H-5”)，1.42-1.43(m，2H，H-4”)；IR(KB r1)：3073，2927，2853，1682，1605，1591，1502，1472，1455，773，702cm-1.
实施例44：5，6-二甲氧基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮，得到108mg类白色固体，收率56.4％，熔点：108～109℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.23-7.25(d，1H，J＝7.2Hz，H-4’)，7.18-7.20(m，2H，H-7，H-2’)，7.13-7.18(m，2H，H-5’and H-6’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.69-3.72(m，4H，morpholine-CH2，H-2”and H-6”)，3.45-3.51(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.39(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-aO)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.4Hz，H-3e)，2.64-2.70(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，OPh-CH2-e)，2.42(m，4H，H-3”and H-5”)；IR(KBr)：3021，2928，2858，1681，1594，1504，1477，779，707cm-1.
实施例45：5，6-二甲氧基-2-(4-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮，得到101mg类白色固体，收率59.6％，熔点：99～101℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.18-7.25(m，5H，H-7，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.41(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.01(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.25(s，6H，2×N-CH3)；IR(KBr)：3073，2928，2853，1681，1605，1592，1502，1472，1454，805cm-1.
实施例46：5，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮，得到115mg类白色固体，收率65.2％，熔点：92～94℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.18-7.26(m，5H，H-7，H-2’，H-3’，H-5’and H-6’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.50(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.75-2.79(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝2.4Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.44-2.49(q，2H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)，2.20(s，3H，N-CH3)，1.09-1.13(t，3H，J＝7.2Hz，CH2-CH3)；IR(KBr)：3072，2963，2926，2853，1682，1606，1592，1501，1455，820cm-1.
实施例47：5，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮，得到106mg类白色固体，收率58.1％，熔点：98～100℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.24-7.26(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.17-7.20(m，3H，H-7，H-3’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.54(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.75-2.79(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.60-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.49-2.55(q，4H，J＝7.2Hz，2×CH2)，1.02-1.06(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH3)；IR(KBr)：3073，2931，2874，1683，1606，1593，1505，1474，821cm-1.
实施例48：5，6-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮，得到115mg类白色固体，收率63.0％，熔点：122～124℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.26-7.29(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.18-7.20(m，3H，H-7，H-3’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.65(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.95-3.00(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.0Hz，Ph-CH2-e)，2.58(m，4H，pyrrolidine-CH2，H-2”and H-5”)，1.82(m，4H，H-3”and H-4”)；IR(KBr)：3072，2926，2852，1682，1605，1592，1502，1471，1454，863cm-1.
实施例49：5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯亚甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮，得到115mg类白色固体，收率60.4％，熔点：92～94℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：7.22-7.26(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’and H-6’)，7.17-7.20(m，3H，H-7，H-3’and H-5’)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.65(s，2H，N-CH2-Ph)，3.34-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.03-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.2Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.75-2.80(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝2.8Hz，H-3e)，2.59-2.65(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.4Hz，Ph-CH2-e)，2.36(m，4H，piperidine-CH2，H-2”and H-6”)，1.54-1.58(m，4H，H-3”and H-5”)，1.42-1.44(m，2H，H-4”)；IR(KBr)：3072，2936，2853，1681，1605，1591，1502，1472，1454，866cm-1.
实施例50：5，6-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-1-茚酮
操作过程同实施例39，只是用5，6-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-1-茚酮代替5，6-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲基-苯甲基)-1-茚酮，得到125mg类白色固体，收率65.3％，熔点：118～120℃；
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.18-7.25(m，5H，H-2’，H-3’，H-5’，H-6’and H-7)，6.81(s，1H，H-4)，3.94(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.70-3.72(m，4H，morpholine-CH2，H-2”and H-6”)，3.48(s，2H，N-CH2-Ph)，3.33-3.38(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2=4.0Hz，Ph-CH2-a)，3.04-3.10(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝7.6Hz，H-3a)，2.96-3.00(m，1H，H-2)，2.74-2.79(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝3.2Hz，H-3e)，2.61-2.67(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝10.4Hz Ph-CH2-e)，2.44(m，4H，H-3”andH-5”)；IR(KBr，)：3070，2994，2925，2857，1682，1605，1592，1501，1471，1455，866cm-1.
实施例51：体外抑制乙酰胆碱酯酶活性的测定：
乙酰胆碱酯酶酶源采用大鼠大脑皮层，以石杉碱甲为阳性对照，采用Ellman方法(Ellman，G.L.Courtney，K.D.Andres，V.Featherstone，R.M.A new and rapidcolormetric determination of acetylcholinesterase activity.Biochem Pharmacol.1961，7，88-95.)，实验结果(为三次测试的平均值)参见表1。
表1 苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类化合物的抑制乙酰胆碱酯酶活性数据
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (8)
1.苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，其特征是，结构通式为：
2.根据权利要求1所述的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，其特征是：当X＝CH2和＝CH时，当胺甲基在碳原子的间位取代时，N(R1R2)为二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基其中一种。
3.根据权利要求1所述的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，其特征是：当X＝CH2和＝CH时，当胺甲基在碳原子的对位取代时，N(R1R2)为二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基其中一种。
4.根据权利要求1所述的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物的制备方法，其特征是由以下步骤实现：
以化合物I间甲基苯甲酸甲酯或对甲基苯甲酸甲酯为原料，用N-溴代丁二酰亚胺对苄位的甲基进行溴代，得到化合物II，然后用不同的二级胺进行取代反应，得到胺化产物III，再用氢化锂铝-二乙胺的复合试剂选择性还原苯甲酸酯得到取代苯甲醛IV，将它与5，6-二甲氧基茚酮在碱性条件下缩合制得苯亚甲基茚酮衍生物VI，最后经过催化氢化还原双键得到苄基茚酮衍生物VII。
5.根据权利要求4所述的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物的制备方法，其特征是：用N-溴代丁二酰亚胺对3-甲基-苯甲酸甲酯I的苄位甲基进行溴代，制得3-溴甲基-苯甲酸甲酯II，然后与二甲基胺、甲基乙基胺、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉发生取代反应制得3-胺甲基苯甲酸甲酯III，再用氢化锂铝-二乙胺的复合试剂选择性还原制得中间体3-胺甲基-苯甲醛IV，在碱性试剂的作用下，将中间体IV与5，6-二甲氧基-1-茚酮V进行缩合反应制得3-胺甲基取代的苯亚甲基茚酮衍生物VI，最后用5％Pd/C氢化还原双键得到3-胺甲基取代的苄基茚酮衍生物VII。
6.根据权利要求4所述的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物的制备方法，其特征是：用N-溴代丁二酰亚胺对4-甲基-苯甲酸甲酯I的苄位甲基进行溴代，制得4-溴甲基-苯甲酸甲酯II，然后与二甲基胺、甲基乙基胺、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉发生取代反应制得4-胺甲基苯甲酸甲酯III，再用氢化锂铝-二乙胺的复合试剂选择性还原制得中间体4-胺甲基-苯甲醛IV，在碱性试剂的作用下，将中间体IV与5，6-二甲氧基-1-茚酮V进行缩合反应制得4-胺甲基取代的苯亚甲基茚酮衍生物VI，最后用5％Pd/C氢化还原双键得到4-胺甲基取代的苄基茚酮衍生物VII。
7.根据权利要求1-6任一所述的苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。
8.根据权利要求1-6任一所述苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类衍生物，其特征是：其生理可接受的盐在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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