CN1709262A

CN1709262A - 注射用头孢特仑组合物

Info

Publication number: CN1709262A
Application number: CN 200510021071
Authority: CN
Inventors: 黄文豪
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-06-07
Filing date: 2005-06-07
Publication date: 2005-12-21

Abstract

本发明将公开注射用头孢特仑组合物，它包括下述组分：作为活性成分的头孢特仑或其可药用盐和作为助溶性成分的助溶剂；所述助溶剂为碱性氨基酸，或碱金属的无机酸盐，或碱金属的有机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱土金属的有机酸盐；头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计为1∶0.05～20。由于适量助溶剂的加入，使得该头孢特仑组合物成为易溶药物，具有很好的水溶性，作为注射药物使用，可充分发挥活性头孢特仑的抗菌作用，克服现有头孢特仑酯口服剂的缺陷能用于头孢特仑酯的全部适应症。

Description

注射用头孢特仑组合物

(一)技术领域：

本发明涉及第三代头孢菌素类抗菌素头孢特仑，特别是注射用头孢特仑组合物。

(二)背景技术：

头孢特仑酯是第三代口服头孢菌素类抗菌素前体药物，其作用机理主要是口服进入胃肠道后经肠壁酯酶水解形成活性的头孢特仑(可称头孢特仑酸“Cefteram Acid”，也称头孢特仑游离酸“Cefteram Free Acid”)而发挥抗菌作用。头孢特仑酯用于敏感菌引起的急性支气管炎、肺炎、淋病性尿道炎；咽喉炎；扁桃腺等。它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的抗感染口服药物。然而，该药仍存在以下缺点：(1)目前上市的剂型为片剂及糖浆剂，但由于该药在水中溶解度小，导致这些口服制剂的生物利用度较低，其余部分被排出体外，造成很大浪费；另外由于其溶解度较小的原因，因此无法直接将其制成注射剂使用。(2)该药由于口服而导致患者服药后出现一系列不良反应，包括胃肠道功能紊乱，尤以腹泻为主，并伴有恶心、呕吐等现象。(3)头孢特仑酯生产过程中是由头孢特仑酯化反应所得，成本相对较高。但由于头孢特仑或头孢特仑的可药用盐的水溶性也很差，因此市场上也未出现头孢特仑或其可药用盐的注射用抗菌药物。

(三)发明内容：

本发明将公开一种易溶于水、可充分发挥抗菌作用的以头孢特仑或其药用盐为活性成分与助溶剂制成的注射用头孢特仑组合物。

本发明所述的注射用头孢特仑组合物，包括下述组分：作为活性成分的头孢特仑或其可药用盐和作为助溶性成分的助溶剂。其中，所述头孢特仑的可药用盐可为头孢特仑可药用碱金属盐，或头孢特仑可药用碱土金属盐，或头孢特仑与铵离子形成的盐，或头孢特仑与可药用有机碱的碱加成盐，或头孢特仑与可药用有机酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与可药用无机酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与氨基酸形成的酸加成盐；而其中的头孢特仑可药用碱金属盐可为任意的、医学上可接受的头孢特仑可药用碱金属盐，但其中的碱金属最好为医学上常用的碱金属及身体必需的微量元素，如使用头孢特仑可药用钠盐，或头孢特仑可药用钾盐，或头孢特仑可药用锂盐，以达到最好的效果；所述的头孢特仑可药用碱土金属盐也可为任意的、医学上可接受的头孢特仑可药用碱土金属盐，但其中的碱土金属最好为医学上常用的碱土金属和身体必需的微量元素，如头孢特仑可药用镁盐，或头孢特仑可药用钙盐，以达到更好的效果；所述头孢特仑与铵离子形成的盐一般采用羧酸盐，当然也可采用其它的头孢特仑与铵离子形成的盐；所述的头孢特仑与可药用有机碱的碱加成盐一般采用头孢特仑与三甲胺的碱加成盐，或头孢特仑与三乙胺的碱加成盐，或头孢特仑与吡啶的碱加成盐，或头孢特仑与二环己基胺的碱加成盐，当然也可使用头孢特仑与其它的、医学上可以接受的可药用有机碱的碱加成盐；所述头孢特仑与可药用有机酸形成的酸加成盐一般采用头孢特仑与甲酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与乙酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与马来酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与酒石酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与对甲本磺酸形成的酸加成盐，当然还可以使用头孢特仑与其它的、医学上可用的有机酸形成的酸加成盐；所述头孢特仑与可药用无机酸形成的酸加成盐一般采用头孢特仑与盐酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与硫酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与磷酸形成的酸加成盐，也可采用头孢特仑与其它的、医学上可用的无机酸形成的酸加成盐；所述头孢特仑与氨基酸形成的酸加成盐一般为头孢特仑与精氨酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与天冬氨酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与谷氨酸形成的酸加成盐，当然还可使用头孢特仑与其它的、可药用的氨基酸形成的酸加成盐。

而所述的助溶剂可采用碱性氨基酸，或碱金属的无机酸盐，或碱金属的有机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱土金属的有机酸盐。所述助溶剂中的碱性氨基酸一般为精氨酸，或组氨酸，或赖氨酸，也可使用其它的医学上可用的碱性氨基酸；所述精氨酸或组氨酸或赖氨酸可为D-异构体或L-异构体或DL-化合物，最好选用L-精氨酸；所述精氨酸或组氨酸或赖氨酸也可使用其可药用盐，如其与可药用无机酸的酸加成盐；所述精氨酸与可药用无机酸的酸加成盐可为精氨酸盐酸盐或精氨酸硫酸盐或精氨酸磷酸盐；所述赖氨酸与可药用无机酸的酸加成盐可为赖氨酸盐酸盐或赖氨酸硫酸盐；所述组氨酸与可药用无机酸的酸加成盐可为组氨酸盐酸盐或组氨酸磷酸盐，当然也可用精氨酸、赖氨酸、组氨酸与其它的、医学上接受的可药用无机酸的酸加成盐。

作为助溶剂的碱金属的无机酸盐，或碱金属的有机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱土金属的有机酸盐中的碱金属或碱土金属一般为医学上常用的碱金属或碱土金属，如锂或钠或钾，或钙或镁，当然也可使用其它的碱金属或碱土金属；其中碱金属的无机酸盐或碱土金属的无机酸盐中的无机酸盐一般为碳酸盐或碳酸氢盐，或其它的、医学上可接受的无机酸盐；其中碱金属的有机酸盐或碱土金属的有机酸盐中的有机酸盐一般为枸椽酸盐，或酒石酸盐，或琥珀酸盐，或富马酸盐，或马来酸盐，或草酸盐，也可为其它的、医学上可接受的有机酸盐。所述碱金属的无机酸盐一般选择碳酸钠，或碳酸氢钠，或碳酸钾，或碳酸氢钾，或碳酸锂，也可使用其它碱金属的无机酸盐，最好选用碳酸钠；所述碱土金属的无机酸盐一般为碳酸钙，或碳酸氢钙，或碳酸镁，或碳酸氢镁，也可使用其它碱土金属的无机酸盐；所述碱金属的有机酸盐一般选择枸椽酸的钠盐，或枸椽酸的钾盐，或枸椽酸的锂盐，或酒石酸的钠盐，或酒石酸的钾盐，或酒石酸的锂盐，或琥珀酸的钠盐，或琥珀酸的钾盐，或琥珀酸的锂盐，或富马酸的钠盐，或富马酸的钾盐，或富马酸的锂盐，或马来酸的钠盐，或马来酸的钾盐，或马来酸的锂盐，或草酸的钠盐，或草酸的钾盐，或草酸的锂盐，也可为其它碱金属的有机酸盐；所述碱土金属的有机盐酸盐为枸椽酸的钙盐，或枸椽酸的镁盐，或酒石酸的钙盐，或酒石酸的镁盐，或琥珀酸的钙盐，或琥珀酸的镁盐，或富马酸的钙盐，或富马酸的镁盐，或马来酸的钙盐，或马来酸的镁盐，或草酸的钙盐，或草酸的镁盐，当然也可为其它碱土金属的有机酸盐。作为助溶剂的碱性氨基酸、碱金属的无机酸盐、碱金属的有机酸盐、碱土金属的无机酸盐、碱土金属的有机酸盐，它们均为医药上允许使用的辅料，能与头孢特仑及其盐体生成具有足够水溶性的注射用头孢特仑组合物。头孢特仑或其盐与助溶剂的组合必需按一定重量进行配比、否则头孢特仑或其可药用盐在助溶剂中就不能完全溶解，因此经过反复研究、试验，头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计一般应为1∶0.05～20；为了达到较好的溶解效果，头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计为1∶0.1～10；为达到最佳的溶解效果，头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计最好为1∶0.2～5。本发明的组合物制剂中，还可根据实际需要，加入一种或多种注射制剂常用的添加剂或补充成分，例如pH调节剂，如氢氧化钠或盐酸；增量剂，如葡萄糖或葡聚糖；缓冲剂，如磷酸二氢钾；等渗剂，如氯化钠等，并根据生产制剂时不同的需要或原因，采用它们之间中的任意组合及医学上常用或普遍使用的配比量。本发明的注射用头孢特仑组合物溶于水配成的注射用水溶液，其PH值最好在5.5～8.5之间，因为这一范围的PH值较接近人体血液的pH值，对血管亦无刺激性。

本发明所述的注射用头孢特仑组合物是以头孢特仑或其可药用盐通过助溶剂制成的注射药用组合物。由于适量助溶剂的加入，使得该头孢特仑组合物成为易溶药物，具有很好的水溶性，作为注射药物使用，可充分发挥活性头孢特仑的抗菌作用，克服现有头孢特仑酯口服剂的缺陷。且通过薄层检查，表明供注射用的头孢特仑组合物所显主斑点与头孢特仑酯水解形成的活性游离酸的Rf值相同，说明它们的水溶液易于释放出头孢特仑游离酸，在人体内迅速而充分地发挥抗菌作用，能用于头孢特仑酯的全部适应症。本发明注射用头孢特仑组合物可为冷冻或减压干燥粉末制剂，其制作工艺非常的简单，一般是将头孢特仑或其可药用盐与助溶剂通过溶解结合或干燥物理混合制成，其成本也较低，便于工业化生产、并可用于医疗时通过将其溶于水而配成可注射用水溶液使用。

(四)具体实施方式：

实施例1：

在无菌环境下，将头孢特仑无菌粉末100克和碳酸钠无菌粉末35克用混合器作充分干燥物理混合，得到注射用头孢特仑组合物，然后分装成瓶，用胶塞封瓶口。

实施例2：

将L-精氨酸100克放入含有100克头孢特仑钠盐的水溶液反应瓶中溶解搅拌混合，加0.1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到7.4，灭菌过滤，得到注射用头孢特仑组合物，分装成瓶，干燥后用胶塞封口。

实施例3：

取头孢特仑和助溶剂按以下比例混合，并与注射用水按1∶10的重量配比检测其溶解性，结果见下表：

头孢特仑与L-精氨酸重量比	溶解性	头孢特仑与碳酸钠重量比	溶解性	头孢特仑钠盐与赖氨酸重量比	溶解性
头孢特仑与L-精氨酸重量比	溶解性	头孢特仑与碳酸钠重量比	溶解性	头孢特仑钠盐与赖氨酸重量比	溶解性	1∶0	(-)	1∶0	(-)	1∶0	(-)
1∶0.01	(-)	1∶0.01	(-)	1∶0.01	(-)	1∶0	(-)	1∶0	(-)	1∶0	(-)
1∶0.01	(-)	1∶0.01	(-)	1∶0.01	(-)	1∶0.05	(+)	1∶0.05	(+)	1∶0.05	(+)
1∶0.5	(+)	1∶0.35	(+)	1∶0.5	(+)	1∶0.05	(+)	1∶0.05	(+)	1∶0.05	(+)
1∶0.5	(+)	1∶0.35	(+)	1∶0.5	(+)	1∶1	(+)	1∶0.5	(+)	1∶1	(+)
1∶2	(+)	1∶1	(+)	1∶2	(+)	1∶1	(+)	1∶0.5	(+)	1∶1	(+)
1∶2	(+)	1∶1	(+)	1∶2	(+)	1∶5	(+)	1∶2	(+)	1∶5	(+)
1∶10	(+)	1∶5	(+)	1∶10	(+)	1∶5	(+)	1∶2	(+)	1∶5	(+)
1∶10	(+)	1∶5	(+)	1∶10	(+)	1∶20	(+)	1∶20	(+)	1∶20	(+)

(-)表示样品未能完全溶解、留有沉淀物。

(+)表示样品能够完全溶解、没留有沉淀物。

从实验结果表明本发明能提高头孢特仑在水中的溶解性。

实施例4：药效试验

实验药品：将实施例1所得的注射用头孢特仑组合物为供试品。

实验例用的细菌最低抑菌浓度(MIC)，结果见下表：

细菌	注射用头孢特仑组合物(MIC μg/ml)
细菌	注射用头孢特仑组合物(MIC μg/ml)				MIC_范围	MIC₅₀	MIC₉₀
大肠杆菌	0.031-32	0.25	1		MIC_范围	MIC₅₀	MIC₉₀
大肠杆菌	0.031-32	0.25	1	流感嗜血杆菌	≤0.01-0.05	≤0.01	0.05
肺炎克雷伯氏菌	0.063-0.5	0.125	0.5	流感嗜血杆菌	≤0.01-0.05	≤0.01	0.05
肺炎克雷伯氏菌	0.063-0.5	0.125	0.5	奇异变形杆菌	≤0.008-0.063	0.031	0.063

实验结果：

注射用头孢特仑组合物对流感嗜血杆菌和奇异变形杆菌有很好抗菌活性，对大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌有活性。实验结果与头孢特仑酯公开文献一致。

实施例5：毒性实验：

头孢特仑酯小鼠口服给药LD₅₀＞6000mg/kg，实施例2所述的头孢特仑钠盐与L-精氨酸组合物小鼠注射给药LD₅₀＞3015mg/kg、95％可信限为2850~3176mg/kg，说明注射用头孢特仑L-精氨酸组合物的毒性不大。

Claims

1、注射用头孢特仑组合物，其特征在于它包括下述组分：作为活性成分的头孢特仑或其可药用盐和作为助溶性成分的助溶剂；所述助溶剂为碱性氨基酸，或碱金属的无机酸盐，或碱金属的有机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱土金属的有机酸盐。

2、根据权利要求1所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：所述头孢特仑的可药用盐为头孢特仑可药用碱金属盐，或头孢特仑可药用碱土金属盐，或头孢特仑与铵离子形成的盐，或头孢特仑与可药用有机碱的碱加成盐，或头孢特仑与可药用有机酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与可药用无机酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与氨基酸形成的酸加成盐。

3、根据权利要求2所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：所述头孢特仑可药用碱金属盐为头孢特仑可药用钠盐，或头孢特仑可药用锂盐，或头孢特仑可药用钾盐；所述头孢特仑可药用碱土金属盐为头孢特仑可药用镁盐，或头孢特仑可药用钙盐；所述头孢特仑与铵离子形成的盐为羧酸盐；所述头孢特仑与可药用有机碱的碱加成盐为头孢特仑与三甲胺的碱加成盐，或头孢特仑与三乙胺的碱加成盐，或头孢特仑与吡啶的碱加成盐，或头孢特仑与二环己基胺的碱加成盐；所述头孢特仑与有机酸形成的酸加成盐为头孢特仑与甲酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与乙酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与马来酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与酒石酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与对甲本磺酸形成的酸加成盐；所述头孢特仑与无机酸形成的酸加成盐为头孢特仑与盐酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与硫酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与磷酸形成的酸加成盐；所述头孢特仑与氨基酸形成的酸加成盐为头孢特仑与精氨酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与天冬氨酸形成的酸加成盐，或头孢特仑与谷氨酸形成的酸加成盐。

4、根据权利要求1～3中任何一项所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：所述作为助溶剂的碱性氨基酸为精氨酸或其可药用盐，或组氨酸或其可药用盐，或赖氨酸或其可药用盐；所述碱金属的无机酸盐或碱金属的有机酸盐中的碱金属为锂，或钠，或钾；所述碱土金属的无机酸盐或碱土金属的有机酸盐中的碱土金属为钙，或镁；所述碱金属的无机酸盐或碱土金属的无机酸盐中的无机酸盐为碳酸盐，或碳酸氢盐；所述碱金属的有机酸盐或碱土金属的有机酸盐中的有机酸盐为枸椽酸盐，或酒石酸盐，或琥珀酸盐，或富马酸盐，或马来酸盐，或草酸盐。

5、根据权利要求4所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：所述碱金属的无机酸盐为碳酸钠，或碳酸氢钠，或碳酸钾，或碳酸氢钾，或碳酸锂；所述碱土金属的无机酸盐为碳酸钙，或碳酸氢钙，或碳酸镁，或碳酸氢镁；所述碱金属的有机酸盐为枸椽酸的钠盐，或枸椽酸的钾盐，或枸椽酸的锂盐，或酒石酸的钠盐，或酒石酸的钾盐，或酒石酸的锂盐，或琥珀酸的钠盐，或琥珀酸的钾盐，或琥珀酸的锂盐，或富马酸的钠盐，或富马酸的钾盐，或富马酸的锂盐，或马来酸的钠盐，或马来酸的钾盐，或马来酸的锂盐，或草酸的钠盐，或草酸的钾盐，或草酸的锂盐；所述碱土金属的有机盐酸为枸椽酸的钙盐，或枸椽酸的镁盐，或酒石酸的钙盐，或酒石酸的镁盐，或琥珀酸的钙盐，或琥珀酸的镁盐，或富马酸的钙盐，或富马酸的镁盐，或马来酸的钙盐，或马来酸的镁盐，或草酸的钙盐，或草酸的镁盐。

6、根据权利要求4所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：所述精氨酸或组氨酸或赖氨酸为D-异构体，或L-异构体，或DL-化合物；所述精氨酸的可药用盐为其与可药用无机酸的酸加成盐；所述组氨酸的可药用盐为其与可药用无机酸的酸加成盐；所述赖氨酸的可药用盐为其与可药用无机酸的酸加成盐。

7、根据权利要求6所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：所述精氨酸与可药用无机酸的酸加成盐为精氨酸盐酸盐、或精氨酸硫酸盐、或精氨酸磷酸盐；所述赖氨酸与可药用无机酸的酸加成盐为赖氨酸盐酸盐、或赖氨酸硫酸盐；所述组氨酸与可药用无机酸的酸加成盐为组氨酸盐酸盐、或组氨酸磷酸盐。

8、根据权利要求1～3中任何一项所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计为1∶0.05～20。

9、根据权利要求8所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计为1∶0.1～10。

10、根据权利要求9所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：头孢特仑或其可药用盐与助溶剂之间的配比按重量份计为1∶0.2～5。

11、根据权利要求1～3中任何一项所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：该组合物的水溶液PH值为5.5～8.5。

12、根据权利要求1～3中任何一项所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：该组合物由作为活性成分的头孢特仑或其可药用盐和作为助溶性成分的助溶剂溶解结合或干燥物理混合制成。

13、根据权利要求1～3中任何一项所述的注射用头孢特仑组合物，其特征在于：该组合物为冷冻或减压干燥粉末制剂。