CN1705507B - 利用可压缩流体生产粉末状活性成分制剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明记载了一种粉末状活性成分制剂，其由至少一种在室温下呈固态的活性成分，至少一种分散剂B)，聚乙烯醇以及任选的添加剂C)组成，其中各个活性成分颗粒都被聚乙烯醇构成的层所包裹，并且以非晶态存在，而且其直径为纳米级。此外，本发明还记载了一种在使用有可压缩流体的情况下制备这种新型制剂的方法，及其在使用所含活性成分方面的应用以及还记载了一种用以实施该制备方法的装置。

Description

利用可压缩流体生产粉末状活性成分制剂的方法

技术领域

本方法是用以在使用CO₂的条件下制备精细分散的活性成分颗粒和用于从高粘度油制备乳液的新型分散方法。

背景技术

该方法是对记载在案卷号为10151392.5的德国专利申请中的熔体分散方法作出的进一步改进和发展。在进行熔体分散时，要将固体悬浮体加热到高于悬浮体的熔点以上，接着进行细分散的乳液化处理，然后快速冷却，从而形成精细分散的无定形分散体。

在利用可压缩流体生产分散体的过程中，可以在较低温度下进行熔融和乳化，同时保护产品。这种效果的原因可能就在于，可压缩流体本身能溶于活性成分中，降低熔融温度和熔体的粘度。

因此，对于那些对温度敏感且其中不能用于传统熔融分散体的材料而言，使用CO₂方法是一种可以考虑的替代方案。

另外，通过使用CO₂还能将高粘度的油进行精细分散地乳化。可能的原因在于可压缩流体适于用作油的溶剂，从而降低较高的粘度。

文献(例如，Chem.Eng.Proc.2000，39，19-28，Chem.Ing.Tech.1997，69，298-311)中公开了多种利用可压缩流体来制备精细颗粒的方法。

实际上各组方法都是不同的，其中

1.超临界流体起到抗溶剂的作用，并且通过沉淀/结晶而从物质溶液中制得颗粒(Gas Anti Solvent，Precipitation with a compressed Fluid Antisolvent，Solutionenhanced Dispersion of Solids)，

2.溶剂是超临界流体，并且在容器中降低压力时形成颗粒(RESS)，

3.超临界流体溶于材料熔体或悬浮体中，并且在容器中材料流体混合物释放压力时形成精细分散的颗粒(Particle Generation from Gas SaturatedSolution，Continous Powder Coating Spraying Process，Concentrated PowderForm)。

这些方法的作用方式可归结为以下这些现象，比如压缩或超临界流体的溶剂性，熔点的下降，粘度下降，分散系数和物质转变系数的升高等。由于多数情况下都会同时存在几种现象的组合，因此这些方法也就不再能清晰地划分出类别来。Marr和Gamse(Chem.Eng.Proc.2000，39，19-28)对于超临界流体在工业生产过程中的使用做了概述。Bungert等人也研究了利用压缩气体来制备微小颗粒的方法(Chem.Ing.Tech.1997，69，298-311)。

在PGSS法(EP744992A1)中，固体在可压缩液体的气压下熔融，该液体能溶解于固体，并经由一个喷嘴将其减压到喷淋塔中。微粉化过程是通过溶于熔体中的可压缩流体的爆炸作用而完成的。活性成分颗粒的尺寸大小在10μm级。

在Mura的方法(EP661091A1)中，首先逐个将固体熔化，然后分散到超临界流体中去。微粉化过程同样是通过减压到喷淋塔中去而完成的。

在Odell的方法(US05487965)中，首先在液体载体中制得固体颗粒的悬浮体。然后将该悬浮体分散在超临界流体中，并且接着将其减压以微粒化。

发明内容

现已发现了一种新型粉末状活性成分制剂，其由以下这些组分组成：

-至少一种在室温下呈固态的活性成分A)，

-至少一种分散剂B)，

-壳体材料E)以及

-适当时的添加剂C)，

其中各个活性成分颗粒都被壳体材料E)，特别是聚乙烯醇构成的层所包裹，并且特别优选是以非晶态存在，而且其平均直径最大为1μm。

此外还发现，通过以下步骤就能制得符合本发明的粉末状活性成分制剂，

a)将至少一种在室温下呈固态的活性成分A)，至少一种分散剂B)以及适当时的添加剂C)，特别是在室温下悬浮于水相中，

b)将至少一种可压缩流体D)以超临界状态在有压力作用下添加到所形成的悬浮体中，

c)加热在b)中形成的混合物，使得其中所含有的固体成分液化，

d)混合均匀生成的悬浮体，然后添加壳体材料E)，特别是聚乙烯醇的水溶液，该水溶液适当时混有其它壳体材料E)以及视需要的添加剂C)，

e)对分散体进行瞬间减压，特别优选是同时地进行干燥，优选是喷雾干燥或冷冻干燥，特别优选是喷雾干燥。

最后还发现，本发明的粉末状活性成分制剂能非常好地适于其中包含的活性成分的应用。

在本发明术语非晶态指的是在利用DSC进行分析时辨别不到相转变，或是在X射线衍射检测中表明基本上没有结晶结构。

在本发明范畴内，合适的流体D)是那些特别优选自具有1至6个C原子的烃，特别是甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，戊烷，正己烷，异己烷，二氧化碳，氟利昂，氮气，稀有气体，气态氧化物，例如N₂O，CO₂，氨，具有1至4个C原子的醇，特别是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，卤代烃或上述这些物质的混合物。

最为惊人的是，与先前已知的结构最为相似，通过熔体分散得到但在其中各个颗粒并不是被封装的制剂相比，本发明的粉末状活性成分制剂要稳定得多。本发明制剂的稳定性是非常出乎意料的，因为由此本来认为聚乙烯醇层能溶于水，并且接着活性成分A)会发生重结晶。然而与所料想的相反，这种作用并没有出现。

本发明的粉末状活性成分制剂的特征还在于有着一系列优点。例如与相应的先前已知的制剂相比，其活性成分含量非常高。这也就意味着，只需少量的制剂就足以用于理想量的活性成分。此外，优点还在于，本发明的粉末状活性成分制剂在使用前能毫无问题地重新进行分散，并且活性成分的生物利用率也能维持在生产后所能达到的较高水平上。最后，比较有益的是，在制备制剂时活性成分A)的热应力低于记载在DE10151392.5中的方法中的热应力。

可考虑用作包含在本发明的粉末状制剂中的活性成分A)的是各种在室温(25℃)下呈固态的药物活性成分，农用化学活性成分，维生素，类胡萝卜素和香料。

可用的类胡萝卜素的例子是那些已知且易得的天然或合成的具代表性的化合物，比如胡萝卜素、番茄红素、胭脂素、玉米黄质、隐黄质(Ctryptoxanthin)、Citranaxanthin、叶黄素、角黄素、虾青素、β-Apo-4’-胡萝卜素醛(Carotinal)、β-Apo-8’-胡萝卜素醛、β-Apo-12’-胡萝卜素、β-Apo-8’-胡萝卜酸以及这组物质中含羟基或羧基的化合物的酯，例如低级烷基酯；优选为甲酯和乙酯。特别优选是工业上可得到的那些具代表性的化合物，如β-胡萝卜素、角黄素、β-Apo-8’-胡萝卜素醛、β-Apo-8’-胡萝卜酸酯。

同样还可使用的是类维生素A，例如全反式维生素A酸，13-顺维生素A酸和这些酸的酯和酰胺。可使用的这类化合物记载在D.L.Newton，W.R.Henderson和M.B.Sporn in Cancer Research 40，3413-3425中。

值得一提的药物活性成分A)的例子是布洛芬、克霉唑、氟康唑、茚虫威、乙酰水杨酸和Ciprofloxazin。

所谓农用化学活性成分A)在本文中是指所有能用于植物处理的且其熔点高于20℃的常用物质。优选值得一提的是杀真菌剂、杀细菌剂、杀虫剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀软体动物剂、除草剂和植物生长调节剂。

杀真菌剂的例子有：

2-苯胺基-4-甲基-6-环丙基嘧啶；2’，6’-二溴-2-甲基-4’-三氟甲氧基-4’-三氟甲基-1，3-塞唑-5-甲酰替苯胺；2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺；(E)-2-甲肟基-N-甲基2-(2-苯氧基苯基)乙酰胺；8-羟基喹啉硫酸酯；甲基(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯；甲基(E)-甲肟基[α-(邻甲苯氧基)邻甲苯基]醋酸酯；2-苯基苯酚(OPP)，氨丙膦酸，敌菌灵，戊环唑，苯霜灵，麦锈灵，苯菌灵，乐杀螨，联苯，双苯三唑醇，灭瘟素，糠菌素、磺嘧菌灵，粉病定，多硫化钙，敌菌丹，克菌丹，多菌灵，萎锈灵，灭螨猛(Quinomethionat)，地茂散，氯化苦，百菌清，乙菌利，硫杂灵，清菌脲、环唑醇、酯菌胺、氯环丙酰胺、双氯酚、苄氯三唑醇，抑菌灵，哒菌清，氟噁菌、氯菌胺、喹唑菌酮、氟硅唑、磺菌胺、氯硝胺，乙霉威，噁醚唑，甲菌定，烯酰吗啉，烯唑醇，敌螨普，二苯胺，双硫氧吡啶，灭菌灵，二硫二氰蒽醌，多果定，敌菌酮，氧唑菌，乙菌定，氯唑灵，异嘧菌醇、腈苯唑、呋菌胺、种衣酯、拌种咯，薯瘟锡，毒菌锡，福美铁，嘧菌腙，氟啶胺，氟酰胺，粉唑醇，灭菌丹，乙磷铝，四氯苯肽，麦穗宁，呋氨丙灵、拌种胺、Fenhexamid，

双胍盐，

六氯苯，己唑醇，恶霉灵，

烯菌灵，酰胺唑，双胍辛醋酸盐，异稻瘟腈(IBP)、异丙定、富士一号，Iprovalicarb，

春雷霉素，

锰铜混剂，代森锰锌，代森锰，嘧菌胺，丙氧灭锈胺，甲霜灵，环戊唑菌、磺菌威、甲呋菌胺、代森联、噻菌胺、腈菌唑、

福美镍、异丙消、氟苯嘧啶醇，

甲呋酰胺，恶霜灵，Oxamocarb，氧化萎锈灵，

稻瘟酯，戊菌唑，戊菌隆，双氯苯磷，多马霉素，粉病灵，多氧霉素，噻菌灵，丙氯灵，杀菌利，百维灵，丙环唑，甲基代森锌，定菌磷，啶斑肟，二甲嘧菌胺，咯喹酮，

五氯硝基苯(PCNB)，喹氧灵，

戊唑醇，叶枯酞，四氯硝基苯，氟醚唑，涕必灵，噻菌腈，甲基托布津，福美双，甲基立枯磷，对甲抑菌灵，三唑酮，菌唑醇，唑菌嗪，杨菌胺，三环唑，氟菌唑，嗪氨灵，戊又唑菌，Trifloxystrobin，

有效霉素，烯菌酮，

代森锌，福美锌，

2-[2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-硫酮，和

3-(1-[2(4-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶-6-基氧基)-苯基]-1-(甲氧基亚胺基)-甲基)-5，6-二氢-1，4，2-二恶嗪，和

2(2-[6(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基氧基]苯基)-2-甲肟基-N-甲基乙酰胺。

可提及的杀菌剂的实例：

溴硝丙二醇，双氯酚，氯定，异噻菌酮，呋喃甲酸，土霉素，噻菌灵，叶枯酞。

杀虫剂，杀螨剂，杀线虫剂的实例可提及：

阿维菌素、乙酰甲胺磷、氟丙菊酯、棉铃威、涕灭威、甲体氯氰菊酯、阿米曲拉、齐墩螨素、AZ 60541、艾扎丁，谷硫磷A、谷硫磷M、三唑锡，4-溴-2（4-氯苯基)-1-(乙氧基甲基)-5-（三氟甲基)-1H-吡咯-3-腈、恶虫威、丙硫克百威、杀虫磺、β-氟氯氰菊酯，联苯菊酯，BPMC，Brofenprox，溴硫磷A、合杀威、噻嗪酮、丁酮威、丁基哒螨灵(Butylpyridaben)、硫线磷，甲萘威、克百威、三硫磷、丁硫克百威、杀螟丹、Chloethocarb、氯氧磷(Chlorotoxyfos)，定虫隆，氯甲磷、N-[(6-氯-3-吡啶基)-甲基]N’-氰基-N-甲基-ethanimidamide，毒死蜱，毒死蜱M，顺式-灭虫菊、Clocythrin、四螨嗪、杀螟腈、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、三环锡、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、内吸磷M、内吸磷S、甲基内吸磷、丁醚脲、二嗪磷、除线磷、敌敌畏、Dicliphos、百治磷、乙硫磷、氟脲杀、乐果、二甲基亚硝胺、敌杀磷、Emamectin、高氰戊菊酯、苯虫威、醚菊酯、灭克磷，克线磷、喹螨醚、杀螨锡、丁苯威、苯硫威，双氧威、甲氰菊酯、Fenpyrad、唑螨酯、杀灭菊酯、锐劲特、氟啶蜱、氟螨脲、氟氰戊菊酯、氟虫脲、氟丙苄醚、氟胺氰菊酯、地虫磷、安果、噻唑酮磷、Fubfenprox、呋线威、HCH、庚虫磷、氟铃脲、噻螨酮、吡虫啉、异稻瘟净、氯唑磷、丙胺磷、异丙威、异恶唑磷、齐墩螨素，氯氟氰菊酯、氟丙氧脲、灭蚜磷、速灭磷、甲亚砜磷、四聚乙醛、虫螨畏、甲胺磷、杀扑磷、灭虫威、灭多虫、速灭威、米尔螨素、久效磷、Moxidectin、二溴磷、NC184、硝胺烯啶、草氨酰、异砜灵、氯菊酯、伏杀磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、猛杀威、丙虫磷、残杀威、丙硫磷、发果、拒嗪酮、吡唑硫磷、打杀磷、反灭虫菊、除虫菊、哒螨酮、嘧胺苯醚、蚊蝇醚、喹噁磷、杀抗松、硫线磷、灭虫硅醚、硫特普、双苯酰肼、吡螨胺、嘧丙磷、伏隆虫、七氟菊酯、双硫磷、叔丁威、杀虫畏、噻虫啉(Thiacloprid)、Thiafenox、Thiamethoxam、硫双威、特氨叉威、甲基乙拌磷、敌贝特、四溴菊酯、四氟菊酯、苯赛螨、Triazuron、敌百虫、杀虫隆、混杀威、蚜灭多、XMC、杀灭威、Zetamethrin。

杀软体动物剂的实例可提及蜗牛敌和灭虫威。

除草剂的实例可提及：

酰苯胺类，如吡氟草胺和敌稗；芳基羧酸类，如二氯吡啶甲酸、麦草畏和毒莠定；芳基氧基链烷羧酸类，如2，4-D、2，4-DB、2，4-DP、氟草烟、MCPA、MCPP和定草酯；芳氧基苯氧基链烷羧酸酯类，如氯甲草、Fenoxaprop-ethyl、Haloxyfop-methyl和喹禾灵；吖嗪酮类，如杀草敏和达草灭；氨基甲酸酯类，如氯苯胺灵、异苯敌草、苯敌草和苯胺灵；氯乙酰苯胺类，如草不绿、Metazachlor、Pretilachlor和毒草胺；二硝基苯胺类，如黄草消、胺消草和Trifluralin；二苯基醚类，如氟锁草醚，治草醚、乙羧氟草醚、氟黄胺草醚、氟硝磺酰胺、乳氟禾草灵和氟硝草醚；脲类，如绿麦隆、敌草隆、伏草隆、异丙隆、利谷隆和噻唑隆；羟胺类，如枯达杀、烯草酮、噻草酮、稀禾定和肟草酮；咪唑啉酮类，如咪草烟、咪草酯、灭草烟和灭草喹；腈类，如溴苯腈、敌草腈和碘苯腈；氧基乙酰胺类，如苯噻草胺；磺酰基脲类，如磺氨黄隆、苄嘧黄隆、氯嘧黄隆、绿黄隆，醚黄隆、甲黄隆、烟嘧黄隆、氟嘧黄隆、吡嘧黄隆、噻黄隆、醚苯黄隆和苯黄隆；硫醇氨基甲酸酯，如苏达灭、草灭特、燕麦敌、EPTC、禾草畏、草达灭、苄草丹和野麦畏；三嗪类，如莠去津、草净津、西玛津、西草净、去草净和特丁净；三嗪酮类，如六嗪同、苯嗪草和赛可津；其它类，如杀草强、呋草黄、噻草平、环庚草醚、异恶草酮、二氯皮考啉酸、苯敌快、氟硫草定、乙呋草黄、氟咯草酮、草铵膦、草甘膦、异恶草胺、达草止、二氯喹啉酸、喹草酸、草硫膦和灭草环。此外，可提及4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-二氢-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-甲酰胺和苯甲酸-2-((((4，5-二氢-4-甲基-5-氧代-3-丙氧基-1H-1，2，4-三唑1-基)羰基)氨基)磺酰基)甲基酯。

可提及的植物生长调节剂的实例是氯化氯胆碱和乙烯利。

在本发明范畴内，可考虑用作分散剂B)的是所有常规的能用于这类制剂中并且具有理想表面活性的非离子、阴离子、阳离子和两性离子物质。属于这类物质的有脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、脂族胺、烷基酚或烷基芳基酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的反应产物，以及它们的硫酸酯，磷酸单酯和磷酸二酯，另外还有环氧乙烷和环氧丙烷的反应产物，还有烷基磺酸酯，烷基硫酸酯，芳基硫酸酯，四烷基铵卤化物，三烷基芳基铵卤化物和烷基胺磺酸盐。分散剂B)可以单独或以混合物形式使用。优选的是蓖麻油与环氧乙烷以1∶20至1∶60的摩尔比反应的反应产物，C_6-20的醇与环氧乙烷以1∶5至1∶50的摩尔比反应的反应产物，脂族胺与环氧乙烷以1∶2至1∶20的摩尔比反应的反应产物，1摩尔酚与2至3摩尔苯乙烯和10至50摩尔环氧乙烷的反应产物，C_8-12的烷基酚与环氧乙烷以1∶5至1∶30的摩尔比反应的反应产物，烷基葡糖苷，C_8-16烷基苯的磺酸盐如钙盐、单乙醇铵盐、二乙醇铵盐和三乙醇铵盐。

非离子分散剂B)的例子是已知的商品名为PE10100和

F68(BASF公司)和

4913(Uniqema公司)的产品。此外还可考虑三苯乙烯基苯基乙氧基化物。阴离子分散剂B)的例子是市场上可购得的商品名为Baykanol SL(＝磺化二甲苯醚与甲醛的缩合产物)的Bayer AG公司的产品，以及磷酸酯化或硫酸酯化的三苯乙烯基酚乙氧基化物，其中特别值得一提的是

FLK和4D384(Rhodia公司)。

此外，作为分散剂B)的例子的还有环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，三苯乙烯基酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的反应产物，比如含有平均24个环氧乙烷基团的三苯乙烯基酚乙氧基化物、含有平均54个环氧乙烷基团的三苯乙烯基酚乙氧基化物或是含有平均6个环氧乙烷基团和8个环氧丙烷基团的三苯乙烯基酚乙氧基化物丙氧基化物，此外还有磷酸酯化或硫酸酯化的三苯乙烯基酚乙氧基化物，如磷酸酯化的且含有平均16个环氧乙烷基团的三苯乙烯基酚乙氧基化物、硫酸酯化的且含有平均16个环氧乙烷基团的三苯乙烯基酚乙氧基化物或是磷酸酯化且含有平均16个环氧乙烷基的三苯乙烯基酚乙氧基化物的铵盐，此外还有类脂，比如磷脂甘醇酸钠或卵磷脂，和Liguin磺酸盐。另外还可考虑具有润湿剂性能的物质。优选值得一提的是烷基酚乙氧基化物，二烷基磺基丁二酸酯如二异辛基磺基丁二酸钠，月桂醚硫酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。

在本发明范畴内，壳体材料E)优选是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖类，更优选是葡萄糖、低聚糖特别优选是二糖，极其优选蔗糖，或多糖。

在这种情况下，术语“聚乙烯醇”既指水溶性的乙烯醇聚合产品又指醋酸乙烯酯的水溶性且部分皂化的聚合物。优选是平均分子量(数均)为10000至200000的聚乙烯醇。

作为例子可提及Clariant公司商品名为

3-83的产品。另外还优选

一种部分皂化的且平均分子量(数均)为13000至130000、醋酸酯基团含量在1至28％之间的聚醋酸乙烯酯。

对于3-83，其中的数值具有以下含义：3表示4％的水溶液在20℃时以mPa.s计的粘度值，而83则表示了以mol％计的皂化度。

在本情况下特别优选使用的是通过部分皂化聚醋酸乙烯酯而得到的聚乙烯醇，且其水解度为72至99mol％，粘度为2至40mPa.s，特别优选粘度在3至18mPa.s之间，且该值是在4％的水溶液中于20℃时测得的。其中既可以考虑单独使用这种部分皂化的聚醋酸乙烯酯也可以考虑使用其混合物。

可被包含在本发明制剂中的添加剂C)可以是渗透促进剂、消泡剂、冷却稳定剂、保存剂、颜料、再分散剂、分裂剂、惰性填充材料和成膜材料。

本申请中可考虑作为渗透促进剂的是所有通常可用于改善使农业化学活性成分渗透到植物中去的物质。优选的是具有下式的烷醇烷氧基化物

R-O-(-AO)_mH   (I)

其中，

R 表示具有4至20个碳原子的直链或支链的烷基，

AO表示环氧乙烷基团、环氧丙烷基团、环氧丁烷基团或表示环氧乙烷和环氧丙烷基团的混合物，和

m 表示2至30之间的数。

特别优选的一组渗透促进剂是具有下式的链烷醇烷氧基化物，

R-O-(-EO-)_n-H    (Ia)

其中

R  具有上述含义，

EO 表示-CH₂-CH₂-O-，和

n 表示2至20的数。

另一组特别优选的渗透促进剂是具有下式的链烷醇烷氧基化物

R-O-(-EO-)_p-(-PO-)_q-H (Ib)

其中

R  具有上述含义，

EO 表示-CH₂-CH₂-O-，

PO 表示

p 表示1至10的数和

q 表示1至10的数。

还有一组特别优选的渗透促进剂是具有下式的链烷醇烷氧基化物，

R-O-(-PO-)_r(EO-)_s-H (Ic)

其中

R  具有上述含义，

EO 表示-CH₂-CH₂-O-，

PO 表示

r 表示1至10的数和

s 表示1至10的数。

还有一组特别优选的渗透促进剂是具有下式的链烷醇烷氧基化物

CH₃-(CH₂)_t-CH₂-O-(-CH₂-CH₂-O-)_u-H (Id)

其中

t 表示8至13的数，和

u 表示6至17的数。

在前述的那些式中，R优选表示丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、壬基、异壬基、癸基、正十二烷基、异十二烷基、月桂基、肉豆蔻基、异十三烷基、三甲基壬基、棕榈基、十八烷基或二十烷基。

化学式(Ic)的链烷醇烷氧基化物的例子是具有以下化学式的2-乙基-己基-烷氧基化物

其中

EO 表示-CH₂-CH₂-O-，

PO 表示

数值8和6表示的是平均值。

特别优选的具有式(Id)的链烷醇烷氧基化物是具有下面条件的式的化合物，其中，

t 表示9至12的数且

u 表示7至9的数。

链烷醇烷氧基化物可通过上面的结构式来概括表示。这些物质可以是上述具有不同链长的各种类型的物质的混合物。因此，由于这些指数，所计算出来的平均值也就可能偏离整数值。

值得一提的具有式(Id)的链烷醇烷氧基化物的例子中，

t  为平均值10.5，且

u 为平均值8.4。

具有上述这些结构式的链烷醇烷氧基化物基本上是已知的或是可根据已知方法制备得到(参见WO98-35553A1，WO00-35278A1和EP0681865A1)。

可考虑用作消泡剂的是所有通常可满足该目的且用于农业化学试剂中的物质。优选是硅油和硬脂酸镁。

可作为冷却稳定剂的是所有通常可满足该目的且用于农业化学试剂中的物质。例如有尿素、甘油和丙二醇。

可用作保存剂的是所有通常可满足该目的且用于农业化学试剂中的该类物质。例如有(BayerAG公司)和

上述这些商品的化学结构是：

4913：

2-丙烯酸，2-甲基-，含有α-甲基Ω-羟基聚(氧代-1，2-乙烷二基)和甲基-甲基2-丙烯酸酯的嵌段共聚物，

10100：

环氧乙烷，甲基-，含有环氧乙烷的嵌段聚合物，

F 68：

环氧乙烷，甲基-，含有环氧乙烷的嵌段聚合物，

D2：

苄基半缩甲醛，

GXL：

1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，

3D384：

聚乙二醇-单[三(α-甲基苄基)苯基]醚-硫酸铵盐，

FLK：

聚乙二醇-单[三(α-甲基)苯基]醚-磷酸钙盐，

可用作颜料的是所有通常可满足该目的且用于农业化学试剂中的物质。值得一提的例子有二氧化钛、颜料碳黑、氧化锌和蓝色颜料以及永久红FGR。

可用作再分散剂的是所有通常可满足该目的且用于固体农业化学试剂中的物质。优选是表面活性剂、溶胀剂和糖。值得一提的例子有乳糖、尿素、聚乙二醇和四羟甲基丙烷。

可用作所谓分裂剂的是那些适于在加入水时加快本发明的粉末状制剂分解的物质。优选是盐，比如氯化钠和氯化钾。

可作为惰性填充材料的是通常可满足该目的，且能比如用于农业化学试剂中不会起到增稠剂的作用的物质。优选无机颗粒，比如碳酸盐，硅酸盐和氧化物，以及还有有机物质，比如尿素甲醛缩合物。值得一提的例子有高岭土，金红石，二氧化硅，所谓的高分散硅酸，硅胶以及天然和合成的硅酸盐，此外还有滑石。

可作为成膜材料的是通常可满足该目的且用于活性成分制剂中的水溶性物质。优选明胶，水溶性淀粉以及水溶性的聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

粉末状活性成分制剂中各个成分的含量可以在一个较大的范围内变动。因此，浓度为

-固体活性成分A)优选为10至50重量％，更优选为15至40重量％，

-分散剂B)优选为5至50重量％，更优选为7.5至40重量％，

-壳体材料E)，特别是聚乙烯醇，优选为10至30重量％，更优选为15至30重量％，和

-添加剂C)优选为0至50重量％，更优选为0至40重量％。

本发明的粉末状活性成分制剂由许多含有各种活性成分和分散剂的颗粒组成，并且这些颗粒都被一种壳体材料E)，特别是聚乙烯醇制成的壳体所包裹。其中，壳体中也还可含有其他一些水溶性的成膜物质。颗粒以非晶态形式存在并且其平均直径在纳米级。颗粒的平均颗粒直径(数均)优选为10至1000nm，更优选为40至500nm。

壳体材料E)制成的壳体，特别是聚乙烯醇壳体(＝胶囊)的平均直径优选为5至500μm，特别优选为10至150μm。

在实施该方法时，特别优选在步骤(a)中，在搅拌的条件下将精细磨碎的且适当时还可经过预先研磨的活性成分A)以及分散剂B)和任选的添加剂C)悬浮分散到水中。该过程一般是在10℃至30℃，优选是在室温下进行。

术语“精细磨碎”在此是指，所用活性成分A)的平均粒度的最大直径为50μm。

在本方法接下来的步骤(b)中，向所形成的悬浮体中加压灌入可压缩流体D)。该过程优选是在50000至500000hPa，优选70000至300000hPa的压力下进行。在该过程中，温度既可对应于本方法的步骤a)中悬浮体制备的温度，也可选择稍高或稍低的温度。

在本发明的步骤(c)中，加热步骤b)中所形成的混合物直至使得其中所用的构成分散相的固体组分液化并形成乳液，乳液中各组分以液滴状分散在水相中。该过程通常是在低于各种活性成分熔点(标准条件)的温度下进行的，固体活性成分混合物的情况则低于具有最高熔点固体的熔点，优选温度为40℃至220℃，更优选为50℃至220℃。混合物的加热优选以一定速度加热，使得乳液瞬间存在。这里，所谓瞬间是在，比如，几个毫秒的范围内。

首先，在本发明的方法的步骤(d)中，比如可借助射流分散器或其它高压均化器或根据转子/定子理论的均化器，而将所形成的乳液(＝液滴状熔体在水相中的分散体)进行混合均化，从而形成精细分散的分散体。均化器或射流分散器中的均化过程通常在40℃至220℃的温度下进行。

步骤d)中的均化过程，通常是在均化器上存在压力差，优选是在压力差为40000hPa至1600000hPa，特别优选是在50000hPa至1000000hPa的条件下进行的。

接着，在步骤e)中使所制得的精细分散的分散体与壳体材料E)的水溶液，以及任选的添加剂C)相混和从而进行封套，其中所述壳体材料E)水溶液优选浓度为10至50重量％，且所述壳体材料E)优选为聚乙烯醇。

在本发明方法的步骤e)中，将来自步骤d)的分散体瞬间减压，由此可压缩流体D)也就会漏出并参与粉碎所形成的颗粒，并且还优选同时利用干燥气体，特别是干燥的空气或惰性气体，特别优选是利用氮气或稀有气体来对其进行喷雾干燥。

喷雾干燥时温度可在较大的范围内变动。其中优选干燥气体入口温度为100℃至200℃，更优选为120℃至180℃，而干燥气体的出口温度为50℃至100℃，优选为60℃至90℃。

在本方法的一个特别优选的方案中，可以通过冷冻干燥而将乳液中由步骤d)得到的水脱去。如果活性成分在较高温度下是不稳定的，则使用这种方法就是非常合理的。

在喷雾干燥和冷冻干燥过程中，都优选使得在粉末制剂中只残留有极少量的残余湿气。通常，干燥要达到残余湿气量低于1重量％的程度。此处，残余湿气意味着存在有一定量的挥发性化合物，如水或可能有的溶剂。

如果在实施本发明的方法过程中已经在步骤a)中添加了作为添加剂C)的聚乙烯醇，则在步骤d)中就可以不必再添加这种构成封套的壳体材料E)。

因此，本发明的另一主题是另一种用于制备粉末状活性成分制剂的替代方法，在该方法中是将活性成分的熔体分散和混合均化过程相结合，然后再进行干燥，其特征在于，

a)将至少一种在室温下呈固态的活性成分A)，至少一种分散剂B)以及视需要可以有的添加剂C)和至少一种壳体材料E)悬浮分散于水相中，

b)向过程中所形成的悬浮液中加压加入处于超临界状态的至少一种可压缩流体D)，

c)尽可能加热b)中所形成的混合物，使得其中所含有的固态组分液化，

d)均匀混合所产生的分散体，然后

e)瞬间减压分散体，并且特别是同时进行干燥，优选是喷雾干燥或冷冻干燥，特别优选喷雾干燥。

本发明方法可以连续地或非连续地进行。

为实施本发明的方法，优选采用一种至少包含以下部件的新型装置

-泵，适合将可压缩流体加压泵入，

-带有搅拌工具的耐压容器中，

-和上述容器经由适于产生压力的泵而和

-热交换器相连，

-并且在热交换器上连有射流分散器或均化器，并且从这里

-延伸出可用阀门关闭的管道，其回通到容器中，并且从那里

-伸出通向计量泵以及任选连接着混合容器的管道，并且在进一步导出的管道上

-连有一个喷雾干燥器。

附图说明

图1中描绘了一种适于实施本发明方法的装置。在该图中：

1＝可压缩流体D)的计量泵

2＝带有搅拌工具的耐压容器

3＝适于产生压力的泵

4＝热交换器

5＝射流分散器

6＝阀门

7＝冷却循环中的冷凝器

8＝插入冷却循环中的泵

9＝导入溶液的计量泵

10＝喷雾干燥器

所谓热交换器4是一种能实现将流入的悬浮液快速加热到理想温度的设备。

射流分散器5的结构能使流入的乳液经由喷嘴而分散。所制得的分散体的精细分散度取决于均化压力和所用的喷嘴。喷嘴孔越是小，则所得到的分散体的分散度就越是精细。通常所用的喷嘴，其孔径应在0.1至1mm之间，优选为0.2至0.7mm。

所谓泵9指的是一种计量装置，其连接在离开冷却系统的管道上。在装置的该位置处也可以再插入一个带有搅拌工具的混合容器。

所谓喷雾干燥器10指的是这样一种的装置，其能使分散体减压并因此使可压缩流体D)溢出，并且可将水从流入的水溶液中去除。喷雾干燥器可以被一种冷冻干燥器所代替。

具体实施方式

在使用所述装置来实施本发明方法时，特别要优选在第一步中，在容器2中，将一种或多种固态的且带有晶体结构的活性成分A)，以及视需要的添加剂C)悬浮到水和分散剂B)组成的混合物中并呈精细分散的状态。其中可以将经预研磨过的各种成分一起供入。但也可以在混合之后利用转子/定子分散器、胶体研磨器或颗粒研磨器来粉碎各组分。

在容器2中，利用泵1向如此得到的悬浮液中加压添加入可压缩流体D)。

利用泵3将得到的悬浮液经过热交换器4而输送入到其后相连的射流分散器5中。其中，所述的泵除了输送功能外还承担着形成所需的分散压力的任务。

在进入射流分散器5之前，在热交换器4中迅速将分散体加热到高于固体相熔点温度的温度上，从而使得乳液瞬间形成。然后在射流分散器5中将该乳液进行精细分散并混合均匀，接着使其直接流过射流分散器而进入冷却循环系统7/8中进行冷却。为了尽可能缩短冷却时间，就要将分散体导入冷凝器7中并利用具有约十倍于离开分散器的分散体流的循环泵送流的泵8而推动分散体进行再循环。通过流经冷却弯道而进行骤冷处理，就能使得乳液在毫秒级的时间段内就能完成冷却并且硬化产生非晶态的活性成分颗粒。

在经过了冷却循环后，经由计量泵9将聚乙烯醇的水溶液以及视需要可以有的其他壳体材料和/或其他添加剂C)添加到非晶态颗粒的分散体中。但在本方法的一个特殊方案中，也可以在冷却循环7/8或在物料容器2中就加入能用于封装非晶态颗粒的聚乙烯醇溶液。

接着直接将如此预稳定化过的溶液导入并减压到喷雾干燥器10中，可压缩流体D)会于其中漏出并且从分散体中脱去水，同时活性成分颗粒也被壳体材料所封装。

于是便形成了可自由流动的粉末。在所述方法中，颗粒大小取决于射流分散器中的喷射条件。

在本方法的一个变化方案中，要从射流分散器5和冷却循环7/8之间分出一部分支流，并经由阀门6回送到容器2中去。通过这种循环输送就可以多次经由射流分散器来进行均化。循环方式中分散体的热处理也可以不经由热交换器4而经由容器2完成。

本发明的粉末制剂哪怕经过相当长时间的储藏也是稳定的。制剂可通过搅拌混入水中而转变成一种均匀的喷射液体。在具体应用领域内，可根据已知的方法来使用这种喷射液体，例如通过喷射，浇铸或注射。此外，还可以对粉末进行造粒从而加工成片剂、膏剂或其他给药制剂。

本发明的粉末制剂的用量也可以在一个较宽的范围内变动。其取决于所存在的各活性成分A)和它们在制剂中的含量。

借助本发明的粉末制剂，活性成分A)就能以特别有益的方式输送出来。所含有的活性成分是易于生物利用的并且可起到生物活性作用，其生物活性要比那些其中存在着晶态活性成分的传统制剂好的多。

以下将结合附图1利用实施例来进一步详细阐述本发明。

实施例1

在容器2中混合由如下成分组成的3升悬浮液，即

5重量份具有下式的活性成分

5重量份的乳化剂(具有平均16个环氧乙烷单元的三苯乙烯基酚乙氧基化物的磷酸单酯二酯混合物，商品名3D33)

90重量份的水，

并且借助转子/定子系统进行分散，使得粒径在1至10μm之间。在压力容器2中将600gCO₂泵入如上制得的悬浮液中。在180l/h的循环流、54000hPa的系统压力和回火到70℃的条件下，在50000hPa的均化压力下借助泵3来输送分散体经过带有0.2mm喷嘴孔的射流分散器5。在经过约5次泵送循环之后关掉泵3，并且在来自导管9的水中混合含有1.2升25重量％的聚乙烯醇溶液(Clariant公司的3-83)，接着直接经由空心锥形喷嘴将其减压释放到喷雾干燥器10中，该过程中CO₂会溢出，然后在＜80℃的排气温度下进行干燥。由此就得到能自由流动且粒径为约20μm的，可再分散于水中的颗粒。在分散体中，含活性成分的颗粒的粒径大小为0.2μm。颗粒形态是非晶态的。

实施例2

在容器2中混合由如下成分组成的2.8kg悬浮液，即

5.4重量份活性成分布洛芬

5.4重量份的乳化剂(Tween80)

21.6重量份的胶囊材料(25重量％的Clariant公司的

3-83聚乙烯醇的水溶液)，

67.6重量份的水，

并且借助转子/定子系统进行分散，使得粒径在1至10μm之间。在压力容器2中将470gCO₂泵入如上制得的悬浮液中。在120kg/h的循环流、80000hPa的氮气施加的系统压力和回火到60℃的条件下，在50000hPa的均化压力下输送分散体经过带有0.2mm喷嘴孔的射流分散器5。在经过约20次泵送循环之后经由空心锥形喷嘴将分散体减压释放到喷雾干燥器10中，该过程中CO₂会溢出，然后在＜80℃的排气温度下进行干燥。由此就得到能自由流动的且可再分散于水中的颗粒。分散体的颗粒大小为0.2μm。颗粒形态是非晶态的。通过干燥颗粒而维持该形态。

Claims (34)

1.用于制备粉末活性成分制剂的方法，在该方法中是将活性成分的熔体分散和混合均化过程相结合，然后再进行干燥，其特征在于，

a)将至少一种在室温下呈固态的活性成分A)和至少一种分散剂B)悬浮于水相中，

b)向a)中所形成的悬浮液中加压加入处于超临界状态的至少一种可压缩流体D)，

c)加热b)中所形成的混合物，直至其中所含有的固态组分液化，

d)混合均化所产生的分散体，然后添加入壳体材料E)的水溶液，所述壳体材料E)单独或其它壳体材料E)混合使用，

e)瞬间对分散体进行减压，并且对其进行干燥。

2.用于制备粉末状活性成分制剂的方法，在该方法中是将活性成分的熔体分散和混合均化过程相结合，然后再进行干燥，其特征在于，

a)将至少一种在室温下呈固态的活性成分A)、至少一种分散剂B)和至少一种壳体材料E)悬浮于水相中，

b)向a)中所形成的悬浮液中加压加入处于超临界状态的至少一种可压缩流体D)，

c)加热b)中所形成的混合物，直至其中所含有的固态组分液化，

d)混合均化所产生的分散体，然后

e)对分散体进行瞬间减压，并且对其进行干燥。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于，在步骤a)中还将其它添加剂C)悬浮在水相中。

4.权利要求1的方法，其特征在于，在步骤d)中还加入其它添加剂C)。

5.权利要求1或2的方法，其特征在于，在步骤e)中对分散体同时进行减压和进行喷雾干燥或冷却干燥。

6.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)是在10℃至30℃的温度下进行的。

7.权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤b)是在50000至500000hPa的压力下进行。

8.权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤b)是在70000至300000hPa的压力下进行。

9.权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤c)是在低于各个活性成分熔点的温度下进行的，或者如果是在固体活性成分混合物的情况下则在低于具有最高熔点的固体的熔点下进行。

10.权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤c)是在40℃至220℃的温度下进行。

11.权利要求1或2的方法，其特征在于，在步骤d)中借助射流分散器或其它高压均化器或根据转子/定子原理运行的均化器而对乳液进行混合均化，从而形成精细分散的分散体。

12.权利要求11的方法，其特征在于，步骤d)是在均化器上存在压力差为40000hPa至1600000hPa的条件下进行的。

13.权利要求11的方法，其特征在于，步骤d)是在均化器上存在压力差为50000hPa至1000000hPa的条件下进行的。

14.权利要求1或2的方法，其特征在于，在步骤e)中使分散体与壳体材料E)的浓度为10至50重量％的水溶液混合，从而进行封套。

15.权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤e)中，对来自步骤d)的分散体进行瞬间减压，并且同时利用干燥空气或惰性气体来对其进行喷雾干燥。

16.权利要求15的方法，其特征在于，步骤e)中，在干燥气体入口温度为100℃至200℃，而干燥气体出口温度为50℃至100℃的条件下进行喷雾干燥。

17.权利要求15的方法，其特征在于，步骤e)中的喷雾干燥在干燥气体入口温度为120℃至180℃，而干燥气体出口温度为60℃至90℃的条件下进行。

18.权利要求1或2的方法，其特征在于，在步骤e)中通过冷冻干燥脱去步骤d)的乳液中所含的水。

19.权利要求1或2的方法，其特征在于，在所得制剂中各活性组分颗粒以非晶态存在。

20.权利要求1或2的方法，其特征在于，流体D)选自：具有1至6个C原子的烃，氮气、稀有气体、气态氧化物、氨、具有1至4个C原子的醇，卤代烃或上述这些物质的混合物。

21.权利要求1或2的方法，其特征在于，活性组分A)选自农业化学活性成分、活性药物成分、维生素，类胡萝卜和香料。

22.权利要求1或2的方法，其特征在于，分散剂B)选自具有表面活性的非离子、阴离子、阳离子和两性离子物质。

23.权利要求1或2的方法，其特征在于，添加剂C)选自渗透促进剂、消泡剂、冷却稳定剂、防腐剂、染料、再分散剂、分裂剂、惰性填充材料和成膜材料。

24.权利要求1或2的方法，其特征在于，壳体材料E)选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和糖。

25.权利要求1或2的方法，其特征在于，所得制剂具有下列组成：

-10至50重量％的固体活性成分A)，

-5至50重量％分散剂B)，

-10至30重量％壳体材料E)，和

-0至50重量％添加剂C)。

26.权利要求1或2的方法，其特征在于，所得制剂含有数均颗粒直径为10至1000nm的活性成分颗粒。

27.权利要求1或2的方法，其特征在于，所得制剂含有平均封壳直径为50至500μm的壳体材料E)的封壳。

28.权利要求20的方法，其中所述具有1至6个C原子的烃选自甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、正己烷和异己烷。

29.权利要求20的方法，其中所述气态氧化物选自N₂O和CO₂。

30.权利要求20的方法，其中所述具有1至4个C原子的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和丁醇。

31.权利要求24的方法，其中所述糖为低聚糖或多糖。

32.权利要求15的方法，其中惰性气体为氮气或稀有气体。

33.权利要求31的方法，其中低聚糖为二糖。

34.一种用于实施权利要求1或2的方法的装置，其至少包括用于将可压缩流体D)加压计量加入到耐压的且带有搅拌工具的容器(2)中去的设备，且所述容器(2)经由适于产生压力的泵(3)而与热交换器(4)相连，并且在热交换器(4)上连有混合均化设备(5)，该混合均化设备(5)为射流分散器，并且从那里延伸出可用阀门关闭的管道，其回通到容器(2)中，并且又从那里伸出通向配备有泵的冷却循环系统的管道，且循环系统的出口管道连接着计量泵(9)以及连接着混合容器，同时在从中进一步导出的管道上连接着喷雾干燥器(10)。

Images