CN1695684A - 复方栀豉甘总提取物及其制剂和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方栀豉甘总提取物及其制备方法和用途，本发明还涉及含有该总提取物的药物组合物。本发明使用溶剂提取法、溶剂萃取法、树脂吸附法等工艺中的一种或者多种工艺方法制备得到复方栀豉甘总提取物，并将该总提取物制成口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型为：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、肠溶剂、注射剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、酊剂、膏剂、喷雾剂等等；本发明的总提取物可以用于治疗神经衰弱、焦虑症、抑郁症等精神系统疾病、胃炎、胃溃疡、记忆力减退、老年痴呆、更年期综合征、骨质疏松、失眠、肝炎、冠心病、高血脂、高血压等用途。

Description

复方栀豉甘总提取物及其制剂和用途

本发明属于中药技术领域，具体而言，本发明涉及一种用于制备治疗神经衰弱、焦虑症、抑郁症等精神系统疾病，以及可用于治疗胃炎、胃溃疡、记忆力减退、老年痴呆、更年期综合征、骨质疏松、失眠、肝炎、冠心病、高血脂、高血压等疾病的药物的中药传统复方栀豉甘总提取物及其制备方法和制剂。

栀豉甘草汤由栀子、淡豆豉、甘草组成，为《伤寒论》栀子豉汤证类基本方之一，相对于主方栀子豉汤增加了一味甘草，在处方栀子苦以泻火、寒以清热和香豉辛甘宣散、透邪而出的功用基础上增加了甘草的补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效，使其功能主治从栀子豉汤的透邪泄热、解郁除烦，转为清宣郁热、益气和中，有了镇静、解热、消炎、利胆、止血及利尿等作用。现代研究表明该处方中其主要药效成分已经成为经人们广泛的研究证实具有多种生物活性的物质，如栀子中环烯醚萜甙类药理研究显示①对肝脏的作用：利胆护肝增加酶活力和胆汁分泌，增加Y蛋白、Z蛋白含量，促进胰腺分泌②对胃肠的作用：抑制胃酸分泌，双向调节胃肠运动③对心血管的作用：降低心肌收缩力，降低血压，防止动脉粥样硬化④对中枢神经系统的作用：镇静催眠，解热镇痛⑤抗炎作用以及对病原微生物的作用。临床中常用于肝炎、冠心病、胃病出血、精神系统疾病、抗炎抗病毒等病症；淡豆豉中的皂甙、异黄酮、多肽等成分组成，药理研究显示①降脂减肥作用，对高脂血症的预防降低②抗凝血.抗血栓及抗糖尿病作用③抗氧化作用和抗病毒作用④免疫调节作用⑤抗突变和抗癌作用；甘草中三萜皂甙、黄酮、生物碱等成分，药理研究显示①对肝脏的作用：利胆护肝增加酶活力，抗脂质过氧化作用②对胃肠的作用：抗消化道溃疡，对平滑肌的解痉作用③对心血管的作用：防止心律失常，对抗室颤，降血脂，防止动脉粥样硬化④对免疫系统的作用：可提高机体非特异免疫功能，对特异性免疫功能有双向调节作用，可提高自然杀伤细胞的活性水平⑤抗炎作用⑥对中枢神经系统的作用：具有镇静、解热、镇痛及抗惊厥作用⑦抗病毒及抑菌作用⑧对呼吸系统作用：止咳化痰，缓解支气管痉挛⑨抗肿瘤作用等。临床中常用于肝炎、冠心病、胃病出血、精神系统疾病、抗炎抗病毒等病症。

本发明人在继承传统中医药精华的基础上，对该方剂进行了更深入科学研究和发掘，将它运用于神经衰弱、焦虑症、抑郁症等精神系统疾病，以及记忆力减退、老年痴呆、更年期综合征等中老年常见疾患的治疗中。具体表现为：运用现代科学技术提取该处方中的有效成分，如栀子中的环烯醚萜甙类，淡豆豉中的皂甙、大豆异黄酮、多肽等，甘草中三萜皂甙、黄酮、生物碱等组分将其开发成为现代中药产品。

因此，本发明的目的是提供一种栀豉甘总提取物；

本发明另一目的是提供一种制备本发明栀豉甘总提取物的方法；

本发明另一目的是提供含有本发明栀豉甘总提取物的药物制剂；

本发明的另一目的是提供了本发明栀豉甘总提取物用于制备治疗神经衰弱、焦虑症、抑郁症等精神系统疾病，及胃炎、胃溃疡、记忆力减退、老年痴呆、更年期综合征、骨质疏松、失眠、肝炎、冠心病、高血脂、高血压等疾病的中药复方药物的用途。

本发明方法得到的总提取物以栀子、淡豆豉、甘草为原料，以环烯醚萜甙类成分、皂甙类成分、三萜类成分及黄酮类成分为主要活性成分，其中环烯醚萜甙类成分含量可达5-95％，其中环烯醚萜甙类成分中栀子甙含量为10-95％；皂甙类成分可达1-90％，其中皂甙类成分包括大豆皂甙等；三萜类成分可达1-90％，其中三萜类成分包括甘草酸、甘草次酸等；黄酮类成分可达1-90％，其中黄酮类成分包括大豆异黄酮、甘草黄酮等。

我们进行了以下相关试验：对动物中枢神经系统和免疫调节的影响试验、抗疲劳试验、学习记忆试验、抗炎抗病毒试验、镇痛验、大鼠的长毒试验、大鼠和小鼠的急毒试验、猫的一般药理试验等。从以上试验中发现该受试药物具有明显的镇静、安神、抗惊厥、增强免疫、提高学习记忆能力、抗疲劳、增加骨密度等多种药理活性作用，且无明显毒副作用，对动物正常生理指标无明显影响。

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

实施例1栀豉甘总提取物(1)的制备

将栀子、淡豆豉、甘草药材或饮片或炮制饮片粉碎(二者的比例是1∶2∶1)，过20目筛，置提取罐中加入乙醇提取，将提取液浓缩离心，过大孔树脂床后乙醇洗脱回收，干燥得提取物；

提取条件：乙醇浓度15-80％，乙醇用量3-15倍于药材量，提取时间1-3小时，提取次数1-4次.

浓缩条件：浓缩至相对密度0.9-1.3

离心条件：离心转速3000-30000rpm，离心时间15-45min

洗脱条件：洗脱液乙醇浓度10-90％，洗脱液用量3-15倍于药材量回

收条件：回收相对密度1.0-1.4

实验结果：样品得率5％，栀子甙含量20％，异黄酮含量6％，甘草酸含量1.2％。

实施例2栀豉甘总提取物(2)的制备

将栀子、淡豆豉、甘草药材或饮片或炮制饮片粉碎(二者的比例是1∶2∶1)，过20目筛，置超临界CO2萃取仪中加入乙醇萃取；

萃取条件：压力：35Mpa，温度：45℃(±3℃)；

分离条件：第一分离釜分离条件：压力：10Mpa，温度：45℃左右；

第二分离釜条件：压力：5Mpa，温度：40℃(±3℃)；

收取第二萃取釜萃取物，抽滤、离心、取油层即得总提取物(3)。

实验结果：样品得率3％，栀子甙含量14％，异黄酮含量6％，甘草酸含量1.6％。

实施例3栀豉甘总提取物片剂的制备

取栀豉甘草提取物，与乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素等辅料混合加压成片，放入包衣锅加入包衣液包衣。近风温度：40℃，雾化压力：3.5Kg，片床温度：35℃、转速：4-10分钟，片剂增重：8％。结果表明：片剂外观光滑细腻，遮盖完全，崩解符合规定。

实施例4栀豉甘总提取物滴丸的制备

取栀豉甘草提取物，与聚乙二醇等辅料加热熔融，混合比例搅拌均匀，倾入滴丸机中，80℃恒温下滴入5℃二甲基硅油等冷凝液中，滴速35滴/分钟，滴距5cm，滤出滴丸，擦净冷凝液，分装制成滴丸即得。

结果表明：滴丸圆整、工业易操作，理化指标合格。

实施例5栀豉甘总提取物软胶囊的制备

按比例称取明胶、甘油、水等置化胶罐中，40-80℃水浴化胶，呈熔融态后，搅拌下加入二氧化钛等遮光剂，可可棕等调色剂。待混合均匀后，抽真空除气泡。将处理好的胶液与栀豉甘总提取物分别加入胶囊机胶桶与料斗中，压制。胶丸放至高燥室中干燥24小时，取合格胶丸即得。

实施例6.栀豉甘总提取物对小鼠自主活动的影响

下表试验结果表明，在动物小鼠上观察到实施例1能明显明显减少小鼠的活动次数，该结果表明受试药物有一定的镇静作用。

              表各药对小鼠自主活动的影响

组别	剂量(mg/kg)	例数	给药后活动次数/min
				对照组	-	12	240±27
戊巴比妥钠组	30	12	45±21**
				实施例1	300	12	180±23*
实施例1	150	12	152±41*
				实施例1	75	12	200±45

注：与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例7.栀豉甘总提取物协同戊巴比妥钠阈下及阈剂量对小鼠催眠时间的影响

下表试验结果表明，戊巴比妥钠阈剂量下栀豉甘总提取物能明显延长小鼠的睡眠时间；戊巴比妥钠阈下剂量时，栀豉甘总提取物能明显增加小鼠的入睡只数，该结果表明受试药物有一定镇静催眠作用。

            表各药协同戊巴比妥钠对小鼠睡眠的影响

组别	剂量(mg/kg)	阈剂量睡眠时间min	阈下剂量入睡动物数	阈下剂量入睡率％
					对照组	-	33±8	3	30
实施例1	300	54±18*	6	60*
					实施例1	150	45±12*	5	50*
实施例1	75	38±9	4	40

              注：与对照组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例8.栀豉甘总提取物对戊四氮所致动物惊厥的影响

下表试验结果表明，栀豉甘总提取物能明显延长戊四氮所致小鼠惊厥潜伏期时间的睡眠时间，该结果表明受试药物有一定的抗惊厥作用。

         表各药对戊四氮所致小鼠惊厥的影响

组别	剂量(mg/kg)	例数	惊厥潜伏期时间min
				对照组	-	20	3±2
苯巴比妥钠	30	20	9±3**
				实施例1	260	20	6±2*
实施例1	130	20	5±2*
				实施例1	65	20	4±23

        注：与对照组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例9.栀豉甘总提取物对对抗乙醇所致小鼠记忆障碍的影响

下表试验结果显示，栀豉甘总提取物能明显减少明显减少小鼠的活动时间、游程和错误次数，该结果表明受试药物可对抗乙醇所致小鼠记忆障碍，对动物脑神经系统有一定的保护作用。

             表各药对小鼠自主活动的影响(n＝12)

组别	剂量mg/kg	运动时间S	游程cm	错误次数次
					空白组	-	9±5**	320±188**	0.6±1**
模型组		90±40	1300±564	4±3
					实施例1	260	42±41*	480±325*	1.3±1*
实施例1	130	54±36*	525±686*	1.8±2
					实施例1	65	69±52	745±871	2±2

          注：与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例10.栀豉甘总提取物对大鼠胃液、胃蛋白酶的影响试验下表试验结果显示，栀豉甘总提取物可明显的提高胃蛋白酶活性的作用，表明受试药物对提高机体的消化功能有一定的促进作用。

      表各药对大鼠胃液、胃蛋白酶的影响作用

          只数    剂量     胃液量    蛋白酶活力

组别

                  mg/kg    ml        单位

模型组    9                5±2      120±30

西米替丁  10      80       4±1      145±28

实施例1   10      200      8±1      164±40*

实施例1   10      100      6±1      172±35*

实施例1   9       50       5±2      158±36

      注：与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

Claims (10)

1、一种总提取物的制备方法，其特征在于：以栀子、淡豆豉、甘草中药材为原料，也可以以三种药材的炮制饮片为原料，也可以以其中甘草和其它任意一种中药材或炮制饮片为原料，也可以直接以其中三种或甘草和其它任意一种中药材的提取物为原料进行添加，如栀子甙、大豆异黄酮、大豆皂甙、大豆多肽、甘草酸、甘草黄酮等。

2、一如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：其中各药材比例可为1-98％之间，如直接以中药材的提取物进行添加，其中各成份的比例为1-98％之间。

3、一如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：其中各药材可合并提取，也可以单独提取各药材后合并提取物，也可以单独提取某一种药材后合并其它两种药材的提取物。

4、一如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：其中各药材的炮制饮片可采用以下炮制方法：酒制、醋制、盐制、姜制、炒制、煅制。

5、一如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：以中药为原料，采用溶剂提取法、溶剂萃取法、树脂吸附法、超临界萃取法等工艺中的一种或者多种工艺，并结合浓缩干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等常用干燥方法制备成总提取物，按照常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型在治疗中应用。

6、一如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：在所采用的溶剂提取法中，可选用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低级脂肪醇中的一种溶媒，也可选用其中的任意两种或多种溶剂以任意比例所组成的混合溶媒，在室温下浸润提取或者用超声波振荡仪超声振荡提取，或者在加热状态下浸润提取或回流提取，提取次数可以是一次，也可以是多次。

7、一如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：所采用树脂吸附法中，树脂可选用D-101型吸附树脂、XAD-2型吸附树脂或者CHP-20P型吸附树脂、SP825型吸附树脂、HP-20型吸附树脂以及其他类型的吸附树脂，洗脱溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一种或多种，洗脱时可以浓度洗脱，也可以梯度洗脱。

8、一种如权利要求1所述的总提取物的制备方法，其特征在于：所采用的超临界萃取法中，超临界CO₂萃取条件是压力：10-70Mpa，温度：室温-80℃萃取物分离条件：第一分离釜压力：8-50Mpa，温度：20-80℃，第二分离釜压力：4-60Mpa，温度：20-80℃。可收取第一分离釜萃取物和第二分离釜萃取物或二者之一的分离釜萃取物，过滤、离心、取油层得总提取物。

9、一种如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：所采用口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型为：糖浆剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、肠溶胶囊剂、肠溶片剂、微丸剂、微囊剂、泡腾剂、崩解剂、薄膜包衣片剂、糖衣片剂和各种缓释控释剂型，如缓释包衣微丸剂、缓释骨架片剂、缓释控释脉冲释放片剂、缓释控释渗透泵片剂、缓释控释包衣片剂等。釋

10、一种如权利要求1所述的栀豉甘总提取物的制备方法，其特征在于：制备成总提取物，按照常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型在治疗中应用。应用于：神经衰弱、焦虑症、抑郁症等精神系统疾病、胃炎、胃溃疡、记忆力减退、老年痴呆、更年期综合征、骨质疏松、失眠、肝炎、冠心病、高血脂、高血压等疾病。