CN1694719A - 酪蛋白衍生的肽及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

衍生于奶酪蛋白或与奶酪蛋白αS1部分N末端序列相似的生物活性肽。这些肽能够刺激并增强免疫应答，保护避免病毒感染，使血清胆固醇水平正常化，并能刺激造血。酪蛋白衍生肽无毒，可以用来治疗、预防免疫性疾病、高胆固醇血症、血液系统疾病和病毒相关性疾病。

Description

酪蛋白衍生的肽及其治疗用途
发明领域
本发明涉及衍生于乳酪蛋白或与乳酪蛋白αS1部分N末端序列相似的生物活性肽。这些肽能够刺激并增强免疫应答，保护避免病毒感染，使血清胆固醇水平正常化，并能刺激造血。酪蛋白衍生的肽无毒，可以用来治疗、预防免疫病、高胆固醇血症、血液系统疾病和病毒相关性疾病。
发明背景
营养物质中的生物活性分子：
很多食物除了营养价值外，消化过程中产生的某些部分和产物还具有影响生理过程的作用。这些“外营养”组分中的一部分以其活性形式存在于完整的营养品中，如母乳和初乳中的免疫球蛋白，豆制品中的植物雌激素，水果和维生素中的多酚抗氧化物。其他组分则包含于营养分子中，在消化或食物分解过程中以活性形式释放，如来自乳球蛋白的抗高血压肽[Kitts，D.D.(1999)，Can.J.Physiol.Pharmacol.72：4；423-434]。
乳蛋白中的生物活性：
乳蛋白中的主要成分酪蛋白，根据其电泳迁移性习惯上被定义为含有三个部分，α、β和γ[N.J.Hipp，et al.(1952)，Dairy Sci.，35：272]。如今，根据每一亚组的氨基酸序列定义酪蛋白，包括αS1，αS2，β和κ[W.N.Engel et al.(1984)，J.Dairy Sci.67：1599]。
在消化过程中，酪蛋白主要在酸性蛋白酶，如凝乳酶、胰蛋白酶和胃蛋白酶的作用下进行蛋白裂解，产生更短的肽，并且通过得到的蛋白片段导致凝化和钙的螯合。针对乳化合物的几项研究显示了酪蛋白相关性杀菌活性。美国专利3,764,670公开，酪蛋白的蛋白水解消化产物具有针对微生物的抗生素特性。以色列专利42863描述了一种由酪蛋白N末端23个氨基酸组成的酪蛋白衍生的肽，该肽具有抗菌活性。此外，酪蛋白或其衍生物还具有其他生理活性，如阿片样和生长因子样活性[Kitts，D.D.，(1999)，ibid.]。
在酪蛋白肽中还观察到免疫调节活性。Coste et al.(1992，Immun.Lett.33：41-46)观察到，在应用β酪蛋白C末端衍生的肽处理大鼠后，淋巴细胞增殖能力增强。但是，这些研究中没有一项研究确定了这些酪蛋白肽中决定“补充营养”特性的特异序列。
癌症治疗中的造血作用：
大剂量化疗后，特别是采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持的大剂量清髓性放化疗后，患者由于全血细胞减少症而面临高度危险。在移植后，粒细胞减少症可以导致严重的、有时甚至是致命性感染并发症的发生，这些感染可以是常见细菌、病毒、真菌和寄生虫引起的。同样，血小板减少症通常导致出血倾向，有时甚至需要长期依赖血小板。一旦发生血小板抵抗，出血事件就可能威胁生命，出血性并发症通常是致命的。由于粒细胞减少症引起的危险可以通过支持性治疗手段得到部分缓解，最有效的方法是给予能够增强粒细胞重建的重组人细胞因子，特别是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。这些药物非常昂贵(大约每名患者每天需要200-400美圆)，由于过敏反应、发热、骨痛可以导致少见不良反应，偶尔发生血管渗漏综合征，包括心包炎和胸膜炎。有些副作用也可能是由于这些造血生长因子可能内在释放的其他细胞因子导致的。而且，这些造血生长因子在某些肿瘤细胞携带G-CSF或GM-CSF受体的患者中还可能禁止应用，如急性和慢性髓细胞白血病以及骨髓增生异常综合征。尽管通过应用造血细胞因子在治疗具有全血细胞减少症危险的患者的治疗中取得了长足进展，但是在血小板减少症的治疗方面却毫无进展。在大剂量化疗特别是ASCT后，患者面临血小板减少症的危险可能持续数月，甚至长达3年，一些血小板减少症患者可能终生无法恢复。很多患者由于以前应用多种血液制品治疗而产生血小板抵抗，因此即使应用单一供体的血小板进行频繁密集输注，也可能使血小板减少症变得无法克服，甚至只是暂时缓解也不可能。血小板抵抗和血小板减少症的长时间持续，是世界范围内ASCT中心死亡的常见原因。
目前，正在研究几种新的重组细胞因子，如重组人白细胞介素-3(rhIL3)和重组人白细胞介素-6(rhIL6)，作为增强巨核细胞生成和血小板重建的潜在药剂。不幸的是，初步临床试验显示，尽管rhIL3和rhIL6可以增强血小板重建，但是这些作用不显著，而且费时很长。
很明显，血小板减少症的长时间持续是目前临床骨髓移植中心的一个主要问题，对于这一问题，迄今为止尚无满意的解决方案。
因此，存在这样一种具有共识的需求，就是在避免上述限制的情况下，开发一种安全、便宜、疗效迅速、明确的造血细胞刺激因子，特别是巨核细胞生成刺激因子将是非常有利的。
调节造血和血小板功能的血小板生成素(TPO)：
尽管在血小板缺陷中肾和肝衍生的生长因子的增加不是由于这些器官中TPO生物合成的适应而导致的，TOP似乎是体内血小板产生的主要调节剂。似乎存在“反馈环”，其中循环的血小板数目决定骨髓可以获得多少循环的TPO用于产生血小板。此外，已经证明TPO是具有重要的多细胞系作用的早期作用的细胞因子：单独的TPO或其与其它早期作用细胞因子的组合可以(I)促进祖细胞的存活力和抑制祖细胞凋亡；(ii)调节造血干细胞产生和功能；(iii)触发静息的多能细胞的细胞分裂；(iv)诱导多细胞系分化和(v)增强包括粒细胞、红细胞、巨噬细胞和巨核细胞(MK，CFU-GEMM)的多细胞系集落的形成。而且，TPO刺激更有限的粒细胞/单核细胞、巨核细胞和红细胞系集落的祖细胞的产生，并且刺激原始的人骨髓和巨核细胞与纤连蛋白和纤维蛋白原的粘附。因此，TPO对于临床血液学家/移植者来说是重要的细胞因子：用于动员、扩增和离体扩增用于自体和异体移植的干细胞和定型的前体细胞[von demBorne，A.E.G.Kr.，et al.，(1998)Thrombopoietin：it’s role inplatelet disorders and as a new drug in clinical medicine.InBailliers Clin.Hematol.June：11(2)，427-45]。
TPO除了影响造血外，该强效的生长因子为各种激动剂激发血小板并且调节血小板-细胞外基质相互作用。尽管其自身不导致血小板聚集，TPO上调ADP诱导的聚集，特别是第二轮的聚集，上调颗粒(ADP、ATP、5-羟色胺等)释放并且产生血栓烷B2，增加血小板附着于胶原，并且加强剪切诱导的血小板聚集。TPO也刺激PMN激活，诱导IL-8释放并且激发氧代谢物产生，很可能增强抗微生物防御。
临床研究提示了TPO在理解和治疗多种造血状况中的价值。在患有特发性再生障碍性贫血(AA)的患者中，甚至在免疫抑制治疗后的缓解中也持续存在升高的TPO水平，表明造血缺陷。TPO在其它形式的再生障碍性血小板减少症中也升高，但在血小板破坏增加的状况中不升高。很显然，TPO产生的反应性增加在破坏性的血小板减少症中是足够的。因此，TPO不仅仅是再生障碍性血小板减少症的治疗选择，也是破坏性血小板减少症的治疗选择。
血小板生成剂受到广泛的临床关注，用于预防和/或治疗病理学或治疗诱导的血小板减少症，并且作为血小板输注的替代。在评价的细胞因子中，除了临界有效的IL-11外，都被认为是不能用于临床用途。TPO被广泛认为是血小板减少症治疗的细胞因子选择。最近可以获得重组人TPO(Genentech)，使得能够进行准确的药代动力学测定和临床试验。因此，TPO的潜在用途包括支持性护理的领域(化疗/放疗、骨髓和干细胞移植后)、血液病(AA，骨髓发育不良、先天性和获得性血小板减少症)、肝脏疾病、输血(扩增、获得、动员和储存血小板)和手术(包括肝移植)。特别关注的是用于骨髓发育不良的TPO/EPO/G-CSF混合物的潜在用途，用于外周干细胞动员的G-CSF和TPO组合，和用于良好血小板重建的收获CD 34+细胞中的TPO以及巨核细胞的离体扩增。但是，与正在考虑用于临床用途的其它造血剂相似，TPO非常昂贵并且在治疗有效水平可能是抗原性的。因此，开发安全、便宜和容易获得的能够增加TPO活性的血小板生成刺激剂将是有利的。
酪蛋白的αS1部分：
可以通过多种方法从乳蛋白中获得酪蛋白的αS1部分[D.G.Schmidth and T.A.J.Paynes(1963)，Biochim.，Biophys.Acta，78：492；M.P.Thompson and C.A.Kiddy(1964)，J.Diary Sci.，47：626；J.C.Mercier，et al.(1968)，Bull.Soc.Chim.Biol.50：521]，还测定了酪蛋白的αS1部分的完整氨基酸序列J.C.Mercier，etal(1968)(Eur.J.Biochem.23：41)。通过重组DNA技术，还克隆了牛酪蛋白αS1部分的基因组和编码序列，并进行了测序[D.Koczan，et al.(1991)，Nucl.Acids Res.19(20)：5591；McKnight，R.A.，et al(1989)，J.Dairy Sci.72：2464-73]。文献记载了酪蛋白的αS1部分N末端片段的蛋白水解和鉴定[J.C.Mercier，et al(1970)Eur.J.Biochem.16：439；P.L.H.McSweeney et al.(1993)，J.DiaryRes.，60：401]，在摄入完整的乳蛋白后，经小肠吸收，哺乳动物血浆中出现该片段[Fiat，A.M.，et al.(1998)Biochimie，80(2)：2155-65]。Meisel，H and Bockelmann，W.[(1999)，Antonie VanLeeuwenhoek，76：207-15]在乳酸菌消化酪蛋白α和β部分释放的肽中检测了免疫肽、casokinin和casomorphins的氨基酸序列。特别令人关注的是，α和κ酪蛋白部分的C末端部分显示了抗聚集和溶血活性[Chabance，B.et al.(1997)，Biochem.Mol.Biol.Int.42(1)77-84；Caen J.Et al.(1993)，J.Dairy Sci.76(1)：301-310]。
以前的研究记载了存在于N末端αS1氨基酸序列的潜在生物活性肽，但是没有提及应用这些蛋白片段、特异性序列或确定的合成肽来增强造血，预防病毒感染或调节自身免疫病的发生。
发明概述
根据本发明，提供了一种预防或治疗自身免疫病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗病毒性疾病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导造血的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖和分化的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导巨核细胞生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导红细胞生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导白细胞生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导血小板生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导血浆细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导树突细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导巨噬细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗血小板减少症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗全血细胞减少症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗粒细胞减少症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高脂血症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高胆固醇血症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗葡萄糖尿(glucosuria)的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗糖尿病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗艾滋病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗HIV感染的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的方法，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种治疗红细胞生成素可治疗的状况的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增加红细胞生成素的作用的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种治疗血小板生成素可治疗的状况的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增加血小板生成素的作用的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增强外周干细胞动员的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗自身免疫病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗病毒性疾病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防病毒感染的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖和分化的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导巨核细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导红细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导白细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导血小板生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导浆细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导树突细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导巨噬细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗血小板减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗全血细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗粒细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高脂血症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高胆固醇血症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗葡萄糖尿的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗艾滋病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的药物组合物，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种治疗红细胞生成素可治疗的状况的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种增加红细胞生成素的作用的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种治疗血小板生成素可治疗的状况的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种增加血小板生成素的作用的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种增强外周干细胞动员的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖和分化的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导巨核细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导红细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导白细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导血小板生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗血小板减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗全血细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗粒细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种治疗或预防选自下组的适应症的药物组合物：自身免疫病或状况、病毒性疾病、病毒感染、血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、高脂血症、高胆固醇血症、葡萄糖尿、高血糖症、糖尿病、艾滋病、HIV-1、辅助T细胞障碍、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、由化疗或放疗导致的免疫系统障碍、由免疫缺陷和细菌感染的疾病治疗导致的人免疫系统障碍，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种治疗或预防选自下组的适应症的药物组合物：血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血和骨髓不足，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中提供和植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽处理所提供的血液干细胞的供体实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽处理所提供的血液干细胞实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽处理所述血液干细胞实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中提供和植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所提供的血液干细胞的供体实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所提供的血液干细胞实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所述血液干细胞实现的。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗自身免疫病的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗病毒性疾病的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防病毒感染的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导造血的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导造血干细胞增殖的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导造血干细胞增殖和分化的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导巨核细胞生成的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导红细胞生成的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导白细胞生成的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导血小板生成的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导浆细胞增殖的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导树突细胞增殖的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导巨噬细胞增殖的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗血小板减少症的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗全血细胞减少症的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗粒细胞减少症的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗高脂血症的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗高胆固醇血症的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗葡萄糖尿的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗艾滋病的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗HIV感染的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的药物中的用途，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于治疗血小板生成素可治疗的状况的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于增加血小板生成素的作用的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于增强外周干细胞动员的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的药物中的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的药物中的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗自身免疫病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗病毒性疾病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗病毒感染的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖和分化的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导巨核细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导红细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导白细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导血小板生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导浆细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导树突细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导巨噬细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗血小板减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗全血细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗粒细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗高脂血症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗高胆固醇血症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗葡萄糖尿的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗糖尿病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗艾滋病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗HIV感染的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的用途，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于治疗血小板生成素可治疗的状况的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于增加血小板生成素的作用的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于增强外周干细胞动员的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖和分化的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导巨核细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导红细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导白细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导血小板生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗血小板减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗全血细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗粒细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗选自下组的适应症的用途：自身免疫病或状况、病毒性疾病、病毒感染、血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、高脂血症、高胆固醇血症、葡萄糖尿、高血糖症、糖尿病、艾滋病、HIV-1、辅助T细胞障碍、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、由化疗或放疗导致的免疫系统障碍、由免疫缺陷和细菌感染的疾病治疗导致的人免疫系统障碍。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗选自下组的适应症的用途：血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血和骨髓不足。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于增强外周干细胞动员的用途。
根据下述本发明优选实施方案的进一步特征，该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
根据本发明优选实施方案的进一步特征所述，该肽是合成肽。
根据本发明优选实施方案的进一步特征所述，该肽具有序列1-25之一所示的序列。
根据本发明，还提供了一种纯化的肽，该肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
根据本发明，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种纯化的肽和药用载体，所述纯化的肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
根据本发明，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括血小板生成素和一种纯化的肽以及药用载体，所述纯化的肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
本发明通过提供肽治疗人类疾病，成功克服了目前已知处置的不足，所述肽衍生于αS1酪蛋白N末端部分，没有能检测到毒性，具有高度治疗效果。
附图简述
本发明仅通过示例的方式参考附图进行描述。关于图中细节，应该强调的是，具体显示的部分仅是通过示例的方式，为了更好地阐释本发明优选实施方案，而且它的表现方式是为了提供据信是最有效而且最容易理解的方式，来描述本发明的原理和概念方面。就此方面而言，我们并未试图显示比基本理解本发明所需更为详细的本发明结构细节，结合附图，我们的描述会使本领域技术人员明了，在具体实践过程中，如何采取本发明的几种形式。
图中：
图1描述了在培养的鼠骨髓细胞中，应用天然酪蛋白衍生的肽刺激自然杀伤(NK)细胞活性。在有或没有100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽存在的情况下，培养的鼠骨髓细胞对35S标记的YAC靶细胞的裂解作用，用YAC细胞释放到培养上清液中的总放射活性比例(％释放的35S)来表示。图1代表的NK活性为效应细胞∶靶细胞比率为25∶1和50∶1。
图2a和2b描述了在培养的人外周血干细胞(PBSC)中，应用天然酪蛋白衍生的肽刺激自然杀伤(NK)细胞活性。在没有(0μg)或渐增浓度的(5-500μg/ml)天然酪蛋白衍生的肽存在的条件下孵育的，来自粒细胞集落刺激因子(G-CSF)处理的供体的培养的人PBSC对35S标记的K562靶细胞的裂解作用，用K562细胞释放到培养上清液中的总放射活性比例(％释放的35S)来表示。图2a表示来自于同一患者，用不同效应细胞∶靶细胞比率(1∶25和1∶50)孵育的两个血样的NK活性。图2b表示来自于以相同效应细胞：靶细胞比率孵育的正常和受影响的供体的血样的NK活性。正方形表示100∶1的效应细胞∶靶细胞比率，菱形表示50∶1的效应细胞∶靶细胞比率。
图3a-3c描述了天然酪蛋白衍生的肽刺激由培养的人外周血干细胞(PBSC)增殖自然杀伤(NK)细胞和T淋巴(T)细胞。在有或没有天然酪蛋白衍生的肽存在的条件下孵育的来自粒细胞集落刺激因子处理的供体的培养的PBSC中NK和T细胞增殖表示为结合抗-CD3/FITC荧光抗T细胞抗体UCHT1或抗CD56/RPE荧光抗NK细胞抗体MOC-1(DAKO A/SDenmark)的细胞的百分比(％)。对照是FITC和RPE偶联的抗小鼠IgG抗体。图3a表示在有(肽)或无(对照)100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽的条件下孵育10天后结合荧光抗体CD56的培养的人PBSC细胞百分比(5个独立的样品)。图3b表示在有(肽)或无(对照)100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽的条件下孵育14天后结合荧光抗-CD3(T细胞)抗体的培养的人PBSC细胞百分比。图3c表示在有(肽)或无(对照)100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽的条件下孵育28天后结合荧光抗-CD3(T细胞)抗体的培养的人PBSC细胞和结合CD3以及CD56(T和NK样细胞)抗体两者的细胞百分比。
图4描述了在培养的人外周血干细胞(PBSC)中，应用酪蛋白衍生的合成肽刺激自然杀伤(NK)细胞活性。培养的人PBSC(来自一名乳腺癌患者)对35S标记的K562靶细胞的裂解作用，用K562细胞释放到培养上清液中的总放射活性比例(％释放)来表示，其中，培养的人PBSC(来自乳腺癌患者)应用渐增浓度的酪蛋白衍生的合成肽(10-500μg/ml)或不应用(0μg)酪蛋白衍生的合成肽孵育。肽代表αS1酪蛋白N末端部分起始氨基酸的1-10(1a，菱形)，1-11(2a，正方形)和1-12(3a，三角形)(合成肽序列见下表3)。
图5a-c描述了应用天然酪蛋白衍生的肽刺激多种来源的培养的人细胞的增殖。培养的人细胞用渐增浓度的天然酪蛋白衍生的肽孵育14-21天后，其增殖情况用每个样品中掺入的[3H]胸苷的量来表示。图5a代表人外周血干细胞的两个样品(PBSC1，孵育15天；PBSC2，孵育20天)的标记的掺入，所述人外周血干细胞应用或不应用(对照)50-600μg/ml天然酪蛋白衍生的肽孵育。图5b代表应用或不应用(对照)50-600μg/ml天然酪蛋白衍生的肽孵育培养的人骨髓细胞21天后，[3H]胸苷的掺入情况。骨髓来自缓解期癌症患者(BMAuto，实心正方形，BM1，三角形和BM2，空心三角形)或健康志愿者(正常BM，菱形)。图5c代表应用或不应用(对照)50-1000μg/ml天然酪蛋白衍生的肽孵育培养的人脐带血细胞14天后，[3H]胸苷的掺入情况。脐带血细胞由两名独立的供者提供(C.B.1，三角形，C.B.2，正方形)。
图6显示了一张表，该表描述了来自人骨髓和脐带血的血液祖细胞反应于天然酪蛋白衍生的肽孵育的增殖情况。反映培养细胞增殖情况的相对细胞数×104/ml，是通过下面实施例部分所述的计数细胞法测定的。来自健康志愿者的骨髓(骨髓)和来自正常分娩的脐带血(脐带血)在生长因子和AB血清存在的情况下分别孵育13(脐带血)或14(骨髓)天，孵育期间，添加或不添加渐增浓度的天然酪蛋白衍生的肽(25-500μg/ml)。
图7显示了一张表，该表描述了用酪蛋白衍生的合成肽进行体外孵育，对来自鼠骨髓祖细胞的CFU-GEMM集落中巨核细胞、红细胞、浆细胞和树突细胞的相对分布的影响(示差计数)。在肉眼可见的集落中对细胞进行评分，所述集落由按照以前对CFU-GEMM集落描述的相似方法制备的鼠骨髓细胞生长。用造血因子和25μg或更多酪蛋白衍生的合成肽孵育细胞14天。示差计数表示为各个细胞类型总细胞的百分比。图8表示反应于天然酪蛋白衍生的肽处理，清髓的、骨髓移植小鼠中外周血白细胞重建的刺激。细胞计数表示白细胞数目(×104/ml，如血细胞计数器中所计数)。小鼠(n＝6/组)在第二天接受亚致死放射和同源骨髓移植(106个细胞/小鼠)，1天后静脉给予1mg天然酪蛋白衍生的肽/受体(肽：正方形)或给予1mg人血清白蛋白/受体(对照：菱形)。
图9描述了反应于天然酪蛋白衍生的肽处理，清髓的、骨髓移植小鼠中血小板重建的刺激。血小板(PLT)计数代表血小板的数量(×106/ml，如血细胞计数器中所计数)。小鼠(每组60只)接受致死放射，并在第1天进行同基因骨髓移植(106个细胞/小鼠)，以及静脉给予1mg天然酪蛋白衍生的肽/受体(肽，菱形)或1mg人血清白蛋白/受体(对照，正方形)。
图10a-10f描述了应用荧光显微镜记录的培养的人T淋巴细胞对FITC-偶联的天然酪蛋白衍生的肽的穿透和核摄取。F1和F2是FITC-偶联的天然酪蛋白衍生的肽的相同部分。如下述实施例部分所述，用100μg/ml FITC-偶联的天然酪蛋白衍生的肽孵育Sup-T1细胞。孵育期间，清洗细胞，去除游离的标记物质，应用福尔马林固定，准备应用激光扫描共焦显微镜观察、记录。图10a-10f是在连续的孵育期间选择的细胞图象，显示FITC-偶联的天然酪蛋白衍生的肽穿透Sup-T1细胞膜(图10a，10b)，并集中在细胞核(图10c-10f)。
图11显示了一张表，该表描述了反应于天然酪蛋白衍生的肽孵育，Sup-T1淋巴细胞增殖的刺激。用渐增浓度(50-1000μg/ml)的天然酪蛋白衍生的肽孵育Sup-T1细胞(每孔5000)，培养后在指定时间在其孔中计数，并用[3H]胸苷脉冲18小时。增殖指数是用天然酪蛋白衍生的肽培养的细胞中[3H]胸苷的平均掺入量(三份样品)与未用天然酪蛋白衍生的肽培养的细胞(对照)的掺入量的比率。
图12显示了一张表，该表描述了天然酪蛋白衍生的肽对HIV-1感染CEM淋巴细胞的抑制。如下文实施例部分所述，CEM细胞或者与用天然酪蛋白衍生的肽预孵育3小时的HIV-1病毒接触(3小时)，或者在接触HIV-1病毒之前，用渐增浓度(50-1000μg/ml)的天然酪蛋白衍生的肽预孵育其自身指定的小时数目(24和48小时)。如下文实施例部分所描述，在感染后第15天，对细胞数目进行计数，并且通过P24抗原测定分析HIV-1感染的严重程度。对照培养物是接触未用天然酪蛋白衍生的肽预处理的HIV-1病毒的IF:CEM细胞，和在没有天然酪蛋白衍生的肽和不接触HIV-1的相同条件下培养的UIF:CEM细胞。
图13显示了一张表，该表描述了酪蛋白衍生的合成肽对HIV-1感染CEM淋巴细胞的抑制。如下文实施例部分所述，CEM细胞与用各种浓度(10-500μg/ml)的天然酪蛋白衍生的合成肽(1P，3P和4P)预孵育3小时的HIV-1病毒接触(3小时)。如下文实施例部分所描述，在感染后第7天，对细胞数目进行计数，并且通过P24抗原测定分析HIV-1感染的严重程度。对照培养物(IF)是接触未用天然酪蛋白衍生的肽预处理的HIV-1病毒的CEM细胞。
图14描述了通过天然酪蛋白衍生的肽预防雌性非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中的I型(IDDM)糖尿病。在接受一周一次(三角形和正方形)或两次100μg天然酪蛋白衍生的肽注射共5周(总共5或10次注射)的雌性NOD小鼠和未处理的对照中，在处理后365天的时间段中监测葡萄糖尿。所有对照都发生了葡萄糖尿和随后的死亡。
图15描述了酪蛋白衍生的合成肽减少雌性C57 B1/6小鼠中饮食诱导的高胆固醇/高脂血症。在接受(IP)酪蛋白衍生的肽B，C，2a或3P，或未处理(对照)小鼠的合并的血样(每个样品2只小鼠)中测定总胆固醇(TC)、高密度(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。“正常”样品代表对照没有喂养导致动脉粥样硬化饮食的对照小鼠。
图16显示了一张表，描述了癌症患者反应于天然酪蛋白衍生的肽的注射而刺激造血的情况。对5名正在接受化疗或已经接受化疗的女性癌症患者的外周血，如上所述，在肌内注射天然酪蛋白衍生的肽前(n)后(n+…)，分别计数白细胞总数(WBC，×103)，血小板总数(PLT，×103)，红细胞总数(RBC，×103)和血红蛋白量(g/dl)。患者1是G.T.；患者2是E.C.；患者3是E.S.；患者4是J.R.；患者5是D.M.。
图17描述了天然酪蛋白衍生的肽在急性髓细胞白血病(M-1)的血小板抵抗患者中刺激血小板生成的情况。血小板重建情况用外周血血小板(PLT，×106/ml)的含量变化来表示，血小板计数如上所述，在肌内注射(如下实施例部分所述)100μg天然酪蛋白衍生的肽后的指定时间间隔进行。
图18描述了天然酪蛋白衍生的肽在急性髓细胞白血病(M-2)的血小板抵抗患者中刺激血小板生成的情况。血小板重建情况用外周血血小板(PLT，×106/ml)的含量变化来表示，血小板计数如上所述，在肌内注射(如下实施例部分所述)100μg天然酪蛋白衍生的肽后的指定时间间隔进行。
优选实施方案说明
本发明涉及衍生于乳酪蛋白或与乳酪蛋白αS1部分N末端相似的生物活性肽，含有该生物活性肽的组合物，以及在下述方面应用该生物活性肽的方法，如刺激并增强免疫应答，保护避免病毒感染，使血清胆固醇水平正常化，并刺激造血。该酪蛋白衍生的肽无毒，可以用来治疗、预防，例如，免疫病、高胆固醇血症、血液病和病毒相关性疾病。
参考附图和伴随的描述文字，可以更好地理解本发明的原理和操作。
在详细阐述本发明至少一个实施方案前，应该理解，本发明在应用方面并不限于下列描述或实施例阐述的细节。本发明可以包括其他实施方案，也可以用其他多种方式进行实践或操作。同样，应该理解，本文应用的短语或术语目的在于阐述的方便，而不应该理解为是对本发明的限制。
本文所用术语“治疗”包括对疾病进展的基本抑制、延缓或逆转，对疾病临床症状的基本改善。
本文所用术语“预防”包括基本防止一种疾病临床症状的出现。
本文所用术语“肽”包括天然肽(或者降解产物、合成肽或重组肽)和肽模拟物(典型的，合成肽)，如类肽和半类肽，它们是肽类似物，可能具有，例如，在机体中使肽更加稳定的修饰。这些修饰包括但不限于环化，N末端修饰，C末端修饰，肽键修饰，包括但不限于CH2-NH，CH2-S，CH2-S＝O，O＝C-NH，CH2-O，CH2-CH2，S＝C-NH，CH＝CH或CF＝CH，主干修饰和残基修饰。制备肽模拟化合物的方法是本领域众所周知的，并在例如，Quantitative Drug Design，C.A.Ramsden Gd.，Chapter 17.2，F.Choplin Pergamon Press(1992)中有详细描述，该文献在此引入，作为参考。这方面更细节的内容将在下文提供。
因此，根据本发明，肽可以是环化肽。环化可以通过，例如氨基键形成达到，如，通过在链的不同位点(-CO-NH或-NH-CO键)掺入谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸(Dab)、二氨基丙酸(Dap)达到。主链与主链的环化可以通过掺入修饰的氨基酸达到，所述修饰的氨基酸化学式为H-N((CH2)n-COOH)-CH-COOH或H-N((CH2)n-COOH)-CH-NH2，其中n＝1-4，R可以是氨基酸的任意天然或非天然侧链。
还可以通过掺入两个半胱氨酸残基形成S-S键，达到环化。其他侧链与侧链的环化可以通过在化学式为-(-CH2-)n-S-CH2-C-的分子间形成相互作用键而获得，其中n＝1或2，这可以通过，例如掺入半胱氨酸或同型半胱氨酸，使其游离的巯基与，例如溴乙酰赖氨酸、Orn、Dab或Dap反应而达成。
肽内的肽键(-CO-NH-)可以采用下述键来取代，例如N-甲基键(-N(CH3)-CO)、酯键(-CH-C-O-O-C-N-)、酮亚甲基键(-CO-CH2-)、α-aza键(-NH-N-CO-)，其中R是任意烷基，如甲基，carba键(-CH2-NH)、羟乙基键(-CH(OH)-CH2-)、硫代酰胺键(-CS-NH-)、烯双键(-CH＝CH-)、反酰胺键(-NH-CO-)、肽衍生物(N- -CH2-CO)，其中R是天然存在于碳原子上的“正常”侧链。
这些修饰可以在肽链上的任意键发生，甚至可以同时发生几(2-3)处。
可以应用合成的非天然酸如TIC、naphthylelanine(Nol)、苯丙氨酸的环甲基衍生物、苯丙氨酸或o-甲基酪氨酸的卤化衍生物来取代天然芳香氨基酸，色氨酸，酪氨酸和苯丙氨酸。
下面的表1-2列出了所有天然氨基酸(表1)和非传统或修饰氨基酸(表2)。
表1
氨基酸 三个字母缩写  单字母表示符号
丙氨酸 Ala  A
精氨酸 Arg  R
天门冬酰胺 Asn  N
天门冬氨酸 Asp  D
半胱氨酸 Cys  C
谷氨酰胺 Gln  Q
谷氨酸 Glu  E
甘氨酸 Gly  G
组氨酸 His  H
异亮氨酸 Ile  I
亮氨酸 Leu  L
赖氨酸 Lys  K
蛋氨酸 Met  M
苯丙氨酸 Phe  F
脯氨酸 Pro  P
丝氨酸 Ser  S
苏氨酸 Thr  T
色氨酸 Trp  W
酪氨酸 Tyr  Y
缬氨酸 Val  V
上述任意氨基酸 Xaa  X
表2
非传统氨基酸 编码 非传统氨基酸 编码
α-氨基丁酸 Abu L-N-甲基丙氨酸 Nmala
α-氨基-α-甲基丁酸 Mgabu L-N-甲基精氨酸 Nmarg
氨基环丙烷- Cpro L-N-甲基天门冬酰胺 Nmasn
羧酸酯 L-N-甲基天门冬氨酸 Nmasp
氨基异丁酸 Aib L-N-甲基半胱氨酸 Nmcys
氨基正龙脑基- Norb L-N-甲基谷氨酰胺 Nmgin
羧酸酯 L-N-甲基谷氨酸 Nmglu
环己丙氨酸 Chexa L-N-甲基组氨酸 Nmhis
环戊丙氨酸 Cpen L-N-甲基异亮氨酸 Nmile
D-丙氨酸 Dal L-N-甲基亮氨酸 Nmleu
D-精氨酸 Darg L-N-甲基赖氨酸 Nmlys
D-天门冬氨酸 Dasp L-N-甲基蛋氨酸 Nmmet
D-半胱氨酸 Dcys L-N-甲基正亮氨酸 Nmnle
D-谷氨酰胺 Dgln L-N-甲基正缬氨酸 Nmnva
D-谷氨酸 Dglu L-N-甲基鸟氨酸 Nmorn
D-组氨酸 Dhis L-N-甲基苯丙氨酸 Nmphe
D-异亮氨酸 Dile L-N-甲基脯氨酸 Nmpro
D-亮氨酸 Dleu L-N-甲基丝氨酸 Nmser
D-赖氨酸 Dlys L-N-甲基苏氨酸 Nmthr
D-蛋氨酸 Dmet L-N-甲基色氨酸 Nmtrp
D-鸟氨酸 Dorn L-N-甲基酪氨酸 Nmtyr
D-苯丙氨酸 Dphe L-N-甲基缬氨酸 Nmval
D-脯氨酸 Dpro L-N-甲基乙基甘氨酸 Nmetg
D-丝氨酸 Dser L-N-甲基-叔丁基甘氨酸 Nmtbug
D-苏氨酸 Dthr L-正亮氨酸 Nle
 D-色氨酸 Dtrp L-正缬氨酸 Nva
 D-酪氨酸 Dtyr α-甲基-氨基异丁酸 Maib
 D-缬氨酸 Dval α-甲基-γ-氨基丁酸 Mgabu
 D-α-甲基丙氨酸 Dmala α-甲基环己基丙氨酸 Mchexa
 D-α-甲基精氨酸 Dmarg α-甲基环戊基丙氨酸 Mcpen
 D-α-甲基天门冬酰胺 Dmasn α-甲基-α-萘丙氨酸 Manap
 D-α-甲基天门冬氨酸 Dmasp α-甲基青霉胺 Mpen
 D-α-甲基半胱氨酸 Dmcys  N-(4-氨丁基)甘氨酸 Nglu
 D-α-甲基谷氨酰胺 Dmgln  N-(2-氨乙基)甘氨酸 Naeg
 D-a-甲基组氨酸 Dmhis  N-(3-氨丙基)甘氨酸 Norn
 D-α-甲基异亮氨酸 Dmile  N-氨基-α-甲基丁酸 Nmaabu
 D-α-甲基亮氨酸 Dmleu  α-萘丙氨酸 Anap
 D-α-甲基赖氨酸 Dmlys  N-苯甲基甘氨酸 Nphe
 D-a-甲基蛋氨酸 Dmmet  N-(2-氨甲酰乙基)甘氨酸 Ngln
 D-α-甲基鸟氨酸 Dmorn  N-(氨甲酰)甘氨酸 Nasn
 D-α-甲基苯丙氨酸 Dmphe  N-(2-羧乙基)甘氨酸 Nglu
 D-α-甲基脯氨酸 Dmpro  N-(羧甲基)甘氨酸 Nasp
 D-α-甲基丝氨酸 Dmser  N-环丁基甘氨酸 Ncbut
 D-α-甲基苏氨酸 Dmthr  N-环庚基甘氨酸 Nchep
 D-α-甲基色氨酸 Dmtrp  N-环己基甘氨酸 Nchex
 D-α-甲基酪氨酸 Dmty  N-环癸基甘氨酸 Ncdec
 D-α-甲基缬氨酸 Dmval  N-环十二烷基甘氨酸 Ncdod
 D-α-甲基丙氨酸 Dnmala  N-环辛基甘氨酸 Ncoct
 D-α-甲基精氨酸 Dnmarg  N-环丙基甘氨酸 Ncpro
 D-α-甲基天门冬酰胺 Dnmasn  N-环十一烷基甘氨酸 Ncund
 D-α-甲基天门冬氨酸 Dnmasp  N-(2，2-二苯乙基)甘氨酸 Nbhm
 D-α-甲基半胱氨酸 Dnmcys  N-(3，3-二苯丙基)甘氨酸 Nbhe
 D-N-甲基亮氨酸 Dnmleu  N-(3-吲哚基乙基)甘氨酸 Nhtrp
 D-N-甲基赖氨酸 Dnmlys  N-甲基-γ-氨基丁酸 Nmgabu
 N-甲基环己基丙氨酸 Dmchexa  D-N-甲基蛋氨酸 Dnmmet
 D-N-甲基鸟氨酸 Dnmorn  N-甲基环戊基丙氨酸 Nmcpen
 N-甲基甘氨酸 Nala  D-N-甲基苯丙氨酸 Dnmphe
 N-甲基氨基异丁酸 Nmaib  D-N-甲基脯氨酸 Dnmpro
 N-(1-甲丙基)甘氨酸 Nile  D-N-甲基丝氨酸 Dnmser
 N-(2-甲丙基)甘氨酸 Nile  D-N-甲基丝氨酸 Dnmser
 N-(2-甲丙基)甘氨酸 Nleu  D-N-甲基苏氨酸 Dnmthr
 D-N-甲基色氨酸 Dnmtrp  N-(1-甲基乙基)甘氨酸 Nva
 D-N-甲基酪氨酸 Dnmtyr  N-甲基-萘基丙氨酸 Nmanap
 D-N-甲基缬氨酸 Dnmval  N-甲基青霉胺 Nmpen
γ-氨基丁酸 Gabu  N-(对羧苯基)甘氨酸 Nhtyr
 L-叔丁基甘氨酸 Tbug  N-(硫甲基)甘氨酸 Ncys
 L-乙基甘氨酸 Etg  青霉胺 Pen
 L-同型苯丙氨酸 Hphe  L-α-甲基丙氨酸 Mala
 L-α-甲基精氨酸 Marg  L-α-甲基天门冬酰胺 Masn
 L-α-甲基天门冬氨酸 Masp  L-α-甲基-叔丁基甘氨酸 Mtbug
 L-α-甲基半胱氨酸 Mcys  L-甲基乙基甘氨酸 Metg
 L-α-甲基谷氨酰胺 Mgln  L-α-甲基谷氨酸 Mglu
 L-α-甲基组氨酸 Mhis  L-α-甲基同型苯丙氨酸 Mhphe
 L-α-甲基异亮氨酸 Mile  N-(2-甲硫乙基)甘氨酸 Nmet
 D-N-甲基谷氨酰胺 Dnmgln  N-(3-胍丙基)甘氨酸 Narg
 D-N-甲基谷氨酸 Dnmglu  N-(1-羧乙基)甘氨酸 Nthr
 D-N-甲基组氨酸 Dnmhis  N-(羧乙基)甘氨酸 Nser
 D-N-甲基异亮氨酸 Dnmile  N-(咪唑乙基)甘氨酸 Nhis
 D-N-甲基亮氨酸 Dnmleu  N-(3-吲哚基乙基)甘氨酸 Nhtrp
 D-N-甲基赖氨酸 Dnmlys  N-甲基-γ-氨基丁酸 Nmgabu
 N-甲基环己基丙氨酸 Dmchexa  D-N-甲基蛋氨酸 Dnmmet
 D-N-甲基鸟氨酸 Dnmorn  N-甲基环戊基丙氨酸 Dnmmet
 N-甲基甘氨酸 Nala  D-N-甲基苯丙氨酸 Nmcpen
 N-甲基氨基异丁酸 Nmaib  D-N-甲基脯氨酸 Dnmpro
 N-(1-甲丙基)甘氨酸 Nile  D-N-甲基丝氨酸 Dnmser
 N-(2-甲丙基)甘氨酸 Nleu  D-N-甲基苏氨酸 Dnmthr
 D-N-甲基色氨酸 Dnmtrp  N-(1-甲基乙基)甘氨酸 Nval
 D-N-甲基酪氨酸 Dnmtyr  N-甲基-萘基丙氨酸 Nmanap
 D-N-甲基缬氨酸 Dnmval  N-甲基青霉胺 Nmpen
 γ-氨基丁酸 Gabu  N-(对羧苯基)甘氨酸 Nhtyr
 L-叔丁基甘氨酸 Tbug  N-(硫甲基)甘氨酸 Ncys
 L-乙基甘氨酸 Etg  青霉胺 Pen
 L-同型苯丙氨酸 Hphe  L-α-甲基丙氨酸 Mala
 L-α-甲基精氨酸 Marg  L-α-甲基天门冬酰胺 Masn
 L-α-甲基天门冬氨酸 Masp  L-α-甲基-叔丁基甘氨酸 Mtbug
 L-α-甲基半胱氨酸 Mcys  L-甲基乙基甘氨酸 Metg
 L-α-甲基谷氨酰胺 Mgln  L-α-甲基谷氨酸 Mglu
 L-α-甲基组氨酸 Mhis  L-α-甲基同型苯丙氨酸 Mhphe
 L-α-甲基异亮氨酸 Mile  N-(2-甲硫乙基)甘氨酸 Nmet
 L-α-甲基亮氨酸 Mleu  L-α-甲基赖氨酸 Mlys
 L-α-甲基蛋氨酸 Mmet  L-α-甲基正亮氨酸 Mnle
 L-α-甲基正缬氨酸 Mnva  L-α-甲基鸟氨酸 Morn
 L-α-甲基苯丙氨酸 Mphe  L-α-甲基脯氨酸 Mpro
 L-α-甲基丝氨酸 Mser  L-α-甲基苏氨酸 Mthr
 L-α-甲基缬氨酸 Mtrp  L-α-甲基酪氨酸 Mtyr
 L-α-甲基亮氨酸 Mval  L-N-甲基同型苯丙氨酸 Nmhphe
 N-(N-(2，2-二苯乙基)氨基甲酰甲基甘氨酸 Nnbhm  N-(N-(3，3-二苯丙基)氨基甲酰甲基)(1)甘氨酸 Nnbhe
 1-羧基-1-(2，2-二苯乙基氨基)环丙烷 Nmbc
本发明的肽可以以单独的形式应用，也可以是一些成分，如蛋白质的一部分，并且展示一些成分，如展示细菌和噬菌体。本发明的肽还可以在某一多肽链或共价交联的侧链中进行化学修饰，成为具有活性的二聚体或多聚体。
此外，本发明的肽可以包括至少2个，任选至少3个，任选至少4个、任选至少5个、任选至少6个、任选至少7个、任选至少8个、任选至少9个、任选至少10个、任选至少11个、任选至少12个、任选至少13个、任选至少14个、任选至少15个、任选至少16个、任选至少17个、任选至少18个、任选至少19个、任选至少20个、任选至少21个、任选至少22个、任选至少23个、任选至少24个、任选至少25个、任选至少26个、任选至少27和60个、或更多氨基酸残基(在本文还可称为氨基酸)。
因此，应该理解，本文所用术语“氨基酸”，包括20种天然氨基酸；这些氨基酸通常在体内进行翻译后修饰，包括，例如，羟脯氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸；以及其他少见氨基酸，包括但不限于2-氨基脂肪酸，羟赖氨酸，异锁链赖氨素，正缬氨酸，正亮氨酸和鸟氨酸。而且，术语“氨基酸”还同时包括D型和L型氨基酸。
本文所用术语“衍生于αS1酪蛋白N末端部分”是指如本文该术语所定义的肽，例如，αS1酪蛋白的裂解产物(这里指天然酪蛋白衍生的肽)，经化学合成而相应于αS1酪蛋白N末端部分的氨基酸序列的合成肽(这里指酪蛋白衍生的合成肽)，与αS1酪蛋白N末端部分相似(同源)的肽及其功能同源物，例如，特征在于一个或多个氨基酸发生取代的肽，例如但不限于可允许的取代，前提是维持至少70％、优选至少80％、更优选至少90％的相似性。本文所用术语“同源物”和“功能同源物”是指含有不会影响该肽的生物活性的插入、缺失和取代的肽。
本文所用术语“αS1酪蛋白”是指哺乳动物的αS1酪蛋白，哺乳动物包括但不限于家畜哺乳动物(如牛、绵羊、山羊、母马、骆驼、鹿和水牛)、人和海洋哺乳动物。下面提供了一系列氨基酸序列已知的αS1酪蛋白，根据其GenBank(NCBI)编号和来源而鉴定：CAA26982(Ovis aries(绵羊))，CAA51022(Capra hircus(山羊))，CAA42516(Bos taurus(牛))，CAA55185(人(Homo sapiens))，CAA38717(Susscrofa(猪))，P09115(兔)和097943(camelus dromedurius(骆驼))。
本文所用术语“N末端部分”是指从αS1酪蛋白的起始的60个氨基酸中衍生的αS1酪蛋白的M个氨基酸，其中M可以是5-60的任意整数(包括整数5和60)。优选地，该术语指αS1酪蛋白的起始的M个氨基酸。
本发明的肽可以如前所述从乳中提取获得，也可以通过固相肽合成法获得，后者是一种本领域技术人员已知的标准方法。可以通过本领域技术人员已知的标准技术对本发明肽进行纯化处理，如高效液相层析(HPLC)。可以应用多种酶和/或化学方法，进行乳酪蛋白裂解，获得本发明肽。
如下面的进一步详细描述和实施例部分中的举例说明，本发明肽具有多种治疗效果。在实施例部分中提供了多种测定方法，通过这些方法，按照本发明的教导，本领域普通技术人员可以测定某种特别设计的肽是否具有特定疗效。本文描述的任意一种肽都可以单独应用，也可以制备成药物组合物，用来治疗或预防疾病。这种组合物包括，例如本文描述肽的任意一种活性成分，以及药用载体。
本文所用的“药物组合物”是指这样一种制剂，包括一种或多种本文描述的肽，以及其他化学组分，如适宜药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是能够更加容易地将化合物用于生物体。
在下文中，术语“药用载体”是指载体或稀释剂，所述载体或稀释剂不会导致生物体的显著激惹，也不会影响所用化合物的生物活性和性质。载体的实例如，但不限于：丙二醇，盐水，乳剂以及有机溶剂和水的混合物。本文所用术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中的惰性物质，可以使化合物的给予更加容易。赋形剂的实例包括但不限于：碳酸钙，磷酸钙，多种糖类和淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油和聚乙二醇。
药物的制备和给药技术可以在下述文献中获得，“Remington’sPharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版。
适宜的给药途经可以包括，例如口服，直肠给药，经粘膜给药，经皮给药，肠给药或肠胃外给药，包括肌内注射、皮下注射和髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、静脉注射、腹膜内注射、鼻腔内注射或眼内注射。
本发明药物组合物可以通过本领域众所周知的方法进行生产，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、制备胶囊、截留(entrapping)或冻干方法。
因此，为用于本发明，药物组合物可以通过传统方式进行制剂化，应用一种或多种药用载体，包括赋形剂和佐剂，可以使活性肽更加容易地掺入到药用制剂中。适宜的制剂有赖于所选的给药途经。
对于注射，本发明肽可以以水溶液的形式制剂化，优选溶于生理可溶性缓冲液，如Hank’s液，Ringer’s液或含有或不含有机溶剂的生理盐水缓冲液，所述有机溶剂如丙二醇，聚乙二醇。对于经粘膜给药制剂，制剂中应使用渗透剂。这些渗透剂在本领域众所周知。
对于口服给药，可以通过将活性肽与本领域众所周知的药物载体组合而方便地制剂化。这些载体可以将本发明肽制剂化为片剂、丸剂、糖丸、胶囊、液体、胶体、糖浆、浆、悬液等，用于患者口服。口服应用的药物制剂可以应用固体赋形剂来制备，如果需要，在加入适宜的佐剂后，任选研磨获得的混合物，并将混合物制粒，获得片剂或糖衣剂的核心。具体地说，适宜的赋形剂是，填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羰甲基纤维素钠；和/或生理可接受聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，还可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。
应用适宜的包衣处理糖丸的核心。为了这一目的，可以应用浓缩的糖溶液，所述糖溶液可以任选含有阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝胶，聚乙二醇，二氧化钛，助溶剂和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂或糖丸包衣中添加染料或色素，来鉴别不同的活性成分剂量组合物，或赋予不同的活性成分剂量组合物以不同的特征。
可以口服的药物组合物包括应用明胶制备的适于推进的(push-fit)胶囊，以及应用明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。适于推进的胶囊可以含有活性成分，所述活性成分与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁混合，以及任选与稳定剂混合。对于软胶囊而言，活性肽可以溶解或悬浮于适宜的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，还可添加稳定剂。所有口服给药的制剂的剂量都应适宜所选给药途经。
对于颊给药，组合物的形式可以是以传统方式制备的片剂或锭剂。
对于吸入给药，本发明的肽可以以气溶胶喷雾的形式方便地递送，该气溶胶喷雾是使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或二氧化碳，从加压包或喷雾器中呈递的。对于加压气溶胶而言，剂量单位可以通过应用阀门递送配备的量而确定。用于吸入器或吹药器中的，例如明胶的胶囊和弹丸，可以经制剂化而含有化合物和适宜粉基如乳糖或淀粉的粉剂混合物。
本文所述的肽还可以制剂化而用于肠胃外给药，如通过团块注射或连续输注给药。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，如以安瓿或多剂量容器的形式存在，可以任选添加防腐剂。组合物可以是溶于油性或水性载体的悬液、溶液或乳液，可以含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
肠胃外给药的药物组合物包括以水溶性形式存在的活性制剂的水溶液。此外，活性肽的悬液可以制备成适宜的油性注射悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯，甘油三酯或脂质体。水性注射悬液可以包括某些物质，这些物质能够增加悬液的粘性，如羧甲基纤维素钠，山梨醇或右旋糖苷。任选地，悬液可以含有适宜的稳定剂或可以增加肽溶解性的试剂，可以制备高度浓缩的溶液。
此外，在应用前，活性成分还可以是粉剂，以便用适宜的载体，如灭菌的无致热源水进行配制。
本发明的肽还可以制剂化成直肠应用的组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，应用，例如传统的栓剂基质如可可油或其他甘油酯。
本文所述的药物组合物还可以包括适宜的固体凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的示例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，如聚乙二醇。
本领域普通技术人员可以容易地确定本发明任意肽的最佳剂量以及定量方法。
根据本发明教义应用的任意肽，其治疗有效量，也称为治疗有效剂量，开始可以通过细胞培养或体内动物试验的方法估计。例如，可以在动物模型中制定某一剂量，以便达到循环浓度范围，所述范围包括了在细胞培养中测定的IC50或IC100。这些信息可以用来更准确地确定人类的应用剂量。起始剂量也可以通过体内数据来估计。根据这些原始指导，本领域普通技术人员能够确定人类的有效剂量。
而且，本文所述肽的毒性和疗效可以在细胞培养或实验动物中通过标准药学方法来确定，如通过测定LD50和ED50。毒性和疗效的剂量比是治疗指数，可以用LD50和ED50之间的比值来表示。优选治疗指数高的肽。应用来自细胞培养试验和动物研究的数据，可以构成人类应用无毒性的剂量范围。这些肽的剂量优选位于包括ED50的循环浓度范围，同时毒性很小或没有毒性。剂量可以根据采用的剂型和给药途经在该范围内变化。具体的制剂化、给药途经和剂量可以由医生根据患者的状况进行选择(见如Fingl et al.，1975，In：ThePharmacological Basis of Therapeutics，chapter 1，page 1)。
应该根据个体情况调整给药剂量和间隔，使活性成分的血浆水平足以维持治疗效果。一般患者口服给药剂量范围大约为1-1000mg/kg/次给药，通常为大约10-500mg/kg/次给药，优选为大约20-300mg/kg/次给药，最优选为50-200mg/kg/次给药。在某些情况下，治疗有效血清水平可以通过每天多剂给药达到。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域技术人员在不进行过多实验的情况下，可以优化局部治疗有效剂量。
根据所需治疗的状况的严重程度和治疗反应情况，给药可以是单次给予缓释组合物，使疗程持续数日至数周，或者直至达到疾病状态治愈或减轻。
当然，给予的组合物的量应该依赖于受治疗患者、疾病的严重程度、给药方式以及处方医生的判断等。
如果需要，本发明组合物可以存在于包装或分配装置中，如FDA批准的试剂盒，该试剂盒可以包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以包括，例如金属或塑料箔，如气泡包装。包装或分配装置可以和放置给药说明书一起存在。包装或分配装置内还可以与贴在容器上的通知一起存在，该通知是管理药物生产、应用或销售的政府机构规定的形式，反映政府机构业已批准该组合物形式或用于人类或牲畜。例如，该通知可以是美国食品与药物监督管理局批准的处方药标签或批准产品说明书。也可以制备含有在药用载体中制剂化的本发明肽，置于适宜的容器中，并注明用于治疗或预防某种适应症或诱导某种所需事件。标签上的适当适应症可以包括治疗和/或预防自身免疫病或状况、病毒性疾病、病毒感染、血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、高脂血症、高胆固醇血症、葡萄糖尿、高血糖症、糖尿病、艾滋病、HIV-1、辅助T细胞障碍、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、由化疗或放疗导致的免疫系统障碍、由免疫缺陷和细菌感染的疾病治疗导致的人免疫系统障碍。
本发明的药物组合物可以用于维持和/或恢复血液系统构建，平衡血细胞计数，平衡血液中各种代谢产物的水平，包括糖、胆固醇、钙、尿酸、尿素和酶，如碱性磷酸酶。而且，本发明的药物组合物还可以用于诱导血细胞增殖，调节白细胞和/或红细胞计数，特别是增加白细胞和/或红细胞计数，增加血液血红蛋白水平，以及调节血小板计数。
本文所用与某些生理参数相关的术语“平衡”是指使所指的参数水平发生变化，使其更接近正常值。
本文所用与某些生理参数相关的术语“正常值”是指介于健康人或动物数值范围内的数值。
在特别优选实施方案中，本发明肽可以平衡红细胞、白细胞、血小板和血红蛋白水平。本发明药物组合物可以用于激活血细胞增殖。
此外，药物组合物可以用于治疗和/或预防造血干细胞疾病，包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞疾病，以及白血病前和白细胞状况中的缺陷和功能障碍以及血小板减少症。
而且，药物组合物可以用来治疗和/或预防细胞增殖性疾病。在这方面，值得注意的是，本发明药物组合物在化疗或放疗期间，在刺激免疫应答、减轻不良反应、减轻化疗和放疗导致的呕吐和促进快速恢复方面是有利的。
而且，在治疗免疫缺陷相关性疾病的过程中，例如HIV和自身免疫性疾病，本发明药物组合物可以用来刺激人类免疫应答。
本发明组合物还可以用于兽医领域。
本发明药物组合物可以用来治疗和/或预防，例如，涉及血细胞水平异常的疾病，涉及造血干细胞产生和分化异常的疾病，治疗血小板、淋巴细胞和/或中性粒细胞性疾病，治疗白血病前和白血病状况，以及治疗血小板减少症。本发明的药物组合物还可以用来治疗细胞增殖性疾病和涉及免疫缺陷的疾病，如HIV，以及自身免疫性疾病。而且，本发明药物组合物可以用来在化疗或放疗期间刺激免疫应答，例如，减轻化疗相关性呕吐。
在将本发明的肽用于实践时，出乎意料地观察到在添加其它造血生长因子时，本发明的肽对人造血干细胞增殖和分化施加协同作用。特别有意义是本发明的肽加强促红细胞生成素介导的红细胞集落形成的刺激和剂量依赖性增强血小板生成素(TPO)诱导巨核细胞增殖。目前已经批准将重组人(rh)EPO用于肾性贫血、早产儿贫血、癌症和艾滋病相关的贫血等适应症的治疗，以及用于在择期手术前治疗(Sowade，B etal Int J Mol Med 1998；1：305)。
因此，根据本发明，提供了一种治疗红细胞生成素可治疗的状况的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增加红细胞生成素的作用的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
血小板生成素是一种具有重要的多细胞系作用的早期作用的细胞因子：单独的TPO或其与其它早期作用细胞因子的组合可以(I)促进祖细胞的存活力和抑制祖细胞凋亡；(ii)调节造血干细胞产生和功能；(iii)触发静息的多能细胞的细胞分裂；(iv)诱导多细胞系分化和(v)增强包括粒细胞、红细胞、巨噬细胞和巨核细胞(MK，CFU-GEMM)的多细胞系集落的形成。而且，TPO刺激更有限的粒细胞/单核细胞、巨核细胞和红细胞系集落的祖细胞的产生，并且刺激原始的人骨髓和巨核细胞与纤连蛋白和纤维蛋白原的粘附。因此，TPO对于临床血液学家/移植者来说是重要的细胞因子：用于动员、扩增和离体扩增用于自体和异体移植的干细胞和定型的前体细胞。此外，已经采用了将TPO给予健康血小板供体以增强血浆除去法产率。然而，TPO治疗的临床应用由于其它考虑而变得复杂，例如，重组人细胞因子rhTPO的相对高价，以及TPO重复给药的潜在抗原性。
TPO和本发明的肽的联合治疗，或者在包含两者的药物组合物中一起给药，或者分开给药，可以提供TPO对靶细胞增殖和功能的便宜的、证明无毒的增强。在所述组合中，除上述状况之外，本发明的肽可以用于治疗骨髓发育不良综合征(MDS)、再生障碍性贫血和肝衰竭的合并症等疾病。用本发明的肽，单独或与TPO组合预处理血小板供体，甚至可以增强血浆除去法产率。
根据本发明，还提供了一种治疗血小板生成素可治疗的状况的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增加血小板生成素的作用的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增强外周干细胞动员的方法，该方法是通过给需要的受试者施用包括有效量的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽的药物组合物实现的。
根据本发明，还提供了一种治疗血小板生成素可治疗的状况的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种增加血小板生成素的作用的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种增强外周干细胞动员的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖和分化的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导巨核细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导红细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导白细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导血小板生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗血小板减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗全血细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗粒细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种治疗或预防选自下组的适应症的药物组合物：血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血和骨髓不足，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
根据本发明，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括血小板生成素和一种纯化的肽和药用载体，所述纯化的肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中提供和植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所提供的血液干细胞的供体实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所提供的血液干细胞实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所述血液干细胞实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所提供的血液干细胞实现的。
根据本发明，还提供了一种在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的方法，该方法是通过在受体中植入血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所述血液干细胞实现的。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于治疗血小板生成素可治疗的状况的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于增加血小板生成素的作用的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于增强外周干细胞动员的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖和分化的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导巨核细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导红细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导白细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导血小板生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗血小板减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗全血细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗粒细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗选自下组的适应症的用途：自身免疫病或状况、病毒性疾病、病毒感染、血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、高脂血症、高胆固醇血症、葡萄糖尿、高血糖症、糖尿病、艾滋病、HIV-1、辅助T细胞障碍、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、由化疗或放疗导致的免疫系统障碍、由免疫缺陷和细菌感染的疾病治疗导致的人免疫系统障碍。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗选自下组的适应症的用途：血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血和骨髓不足。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于增强外周干细胞动员的用途。
本发明进一步涉及包括作为活性成分的至少一种本发明的肽的抗菌药物组合物，以及本发明的肽作为抗菌剂的用途。
如下文实施例部分所详细描述，本发明的肽和包括作为活性本发明的肽的药物组合物可以用于治疗和预防血细胞疾病，细胞增殖性疾病、涉及免疫缺陷的疾病和自身免疫病。
根据本发明，提供了一种预防或治疗自身免疫病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗病毒性疾病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导造血的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖和分化的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导巨核细胞生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导红细胞生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导白细胞生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导血小板生成的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导血浆细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导树突细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种诱导巨噬细胞增殖的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗血小板减少症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗全血细胞减少症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗粒细胞减少症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高脂血症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高胆固醇血症的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗葡萄糖尿的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗糖尿病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗艾滋病的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗HIV感染的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的方法，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种治疗红细胞生成素可治疗的状况的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增加红细胞生成素的作用的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种治疗血小板生成素可治疗的状况的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增加血小板生成素的作用的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种增强外周干细胞动员的方法，该方法是通过给需要的受试者施用治疗有效量的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽实现的。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗自身免疫病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗病毒性疾病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防病毒感染的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导造血干细胞增殖和分化的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导巨核细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导红细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导白细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导血小板生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导浆细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导树突细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种诱导巨噬细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗血小板减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗全血细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗粒细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高脂血症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗高胆固醇血症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗葡萄糖尿的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗艾滋病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还提供了一种预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的药物组合物，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗自身免疫病的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗病毒性疾病的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防病毒感染的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导造血的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导造血干细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导造血干细胞增殖和分化的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导巨核细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导红细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导白细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导血小板生成的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导浆细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导树突细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于诱导巨噬细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗血小板减少症的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗全血细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗粒细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗高脂血症的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗高胆固醇血症的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗葡萄糖尿的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗糖尿病的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗艾滋病的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗HIV感染的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的用途，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于治疗血小板生成素可治疗的状况的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于增加血小板生成素的作用的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于增强外周干细胞动员的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗自身免疫病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗病毒性疾病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗病毒感染的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖和分化的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导巨核细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导红细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导白细胞生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导血小板生成的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导浆细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导树突细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导巨噬细胞增殖的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗血小板减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗全血细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗粒细胞减少症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗高脂血症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗高胆固醇血症的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗葡萄糖尿的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗糖尿病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗艾滋病的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗HIV感染的用途。
根据本发明，还公开了包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的用途，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持。
根据本发明，还提供了一种具有选自序列1-25的氨基酸序列的纯化肽。
根据本发明，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种纯化的肽和药用载体，所述纯化的肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
本发明通过提供肽治疗人类疾病，成功克服了目前已知处置的不足，所述肽衍生于αS1酪蛋白N末端部分，没有能检测到毒性，具有高度治疗效果。
在检视下述实施例后，本领域普通技术人员可以清晰地明了本发明的其他目标、优势和新特征，但所述实施例并非为了限制本发明。此外，上面所述本发明多个实施方案和方面以及后面权利要求部分的权利要求，都可以在下面的实施例中找到实验支持。
实施例
参考下述实施例，与上面的描述文字一起，以非限制性举例方式阐释了本发明。
材料和实验方法
天然酪蛋白衍生的肽的制备：如Hipp et al.(1952)，ibid.，所述，从牛乳中分离酪蛋白部分，并在30℃应用凝乳酶(20ng/ml)进行彻底蛋白水解消化。反应完成后，加热溶液，使酶失活，然后应用有机酸、乙酸或三氯乙酸酸化，使消化液沉淀形成副酪蛋白酸盐。通过离心分离副酪蛋白酸盐，将含有感兴趣肽片段的上清液部分用更高浓度的酸沉淀caseicidin。将获得的caseicidin在再悬浮、透析和中和后冻干。如下所述，对获得的粉末制剂进行生物活性试验，并通过HPLC分离，进行肽分析。
对天然酪蛋白衍生的肽进行HPLC分析：应用HPLC分两阶段分离如上所述获得的天然酪蛋白衍生的肽。开始，应用C18反相分离冻干的酪蛋白消化产物，其中使用0.1％水三氟乙酸(w/w)-乙腈梯度。根据214nm处的UV吸收值进行检测。然后，通过装备有电子发射源的HPLC-质谱(MS)法对样品进行分析。质量计算代表随着保留时间得出的离子化肽样品质量。分离后，应用气相微量测序仪(AppliedBiosystems 470A)测定肽的氨基酸组成。
下面是代表性数据：观察到8个典型肽峰，其中3个主峰的Rt值分别为17.79，19.7，23.02，另5个次要峰的Rt值为12.68，14.96，16.50，21.9和25.1，这些Rt值代表的分子量分别为2764，1697，1880，2616，3217，2333，1677和1669Da。Rt值为17.79(对应于2764Da)的23个氨基酸的肽主峰代表αS1酪蛋白的1-23个氨基酸，序列为RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRF(序列22，见McSweeny et al.，1993，ibid.，for the complete sequence of αS1 casein)。其他肽源于β酪蛋白的208-224位点，αS1酪蛋白的16-37位点和αS2样酪蛋白前体的197-222位点。其他肽也是存在的。
酪蛋白衍生肽的合成：通过NoVetide Ltd.，Haifa，Israel，合成对应于αS1酪蛋白N末端2-26个氨基酸的长度渐增的肽，纯度＞95％(HPLC)。质量控制包括：HPLC，质谱分析(EI)，氨基酸分析和肽含量。下表3提供了这些肽的序列。
表3
名称    序列(N末端-C末端)          氨基酸数目     序列号
74      RP                         2              1
1P      RPK                        3              2
2P      RPKH                       4              3
3P      RPKHP                      5              4
4P      RPKHPI                     6              5
5P      RPKHPIK                    7              6
Y       RPKHPIKH                   8              7
X       RPKHPIKHQ                  9              8
1a      RPKHPIKHQG                 10             9
2a      RPKHPIKHQGL                11             10
3a      RPKHPIKHQGLP               12             11
A       RPKHPIKHQGLPQ              13             12
B       RPKHPIKHQGLPQE             14             13
C       RPKHPIKHQGLPQEV            15             14
D       RPKHPIKHQGLPQEVL           16             15
E       RPKHPIKHQGLPQEVLN          17             16
F       RPKHPIKHQGLPQEVLNE         18             17
G       RPKHPIKHQGLPQEVLNEN        19             18
H       RPKHPIKHQGLPQEVLNENL       20             19
I       RPKHPIKHQGLPQEVLNENLL      21             20
J       RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLR     22             21
K       RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLR     23             22
        F
L       RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLR     24             23
        FF
M       RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLR     25             24
        FFV
N       RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLR     26             25
        FFVA
非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的少年型(I型，IDDM)糖尿病：
天然酪蛋白衍生的肽：NOD小鼠是研究自身免疫病和人类少年型糖尿病的常用动物模型。6周龄雌性NOD小鼠每周注射100μg天然酪蛋白衍生的肽一次或两次，共治疗5次或10次。对照小鼠不接受治疗。根据葡萄糖尿情况确定疾病的严重程度，葡萄糖尿应用Combi试纸进行检测[Gross，D.J.et al.(1994)，Diabetology，37：1195]。结果用365天期间每个样品组无葡萄糖尿小鼠的百分比来表示。
酪蛋白衍生的合成肽：在另一个实验中，6周龄雌性NOD小鼠每周注射100μg酪蛋白衍生的合成肽一次，共治疗5次。对照小鼠不接受治疗。结果表示为各治疗组的健康小鼠数。
腹膜内葡萄糖耐受试验(IPGTT)：葡萄糖耐受试验是研究哺乳动物中葡萄糖代谢和糖尿病趋势的确定方法。接受酪蛋白衍生的合成肽后25周，用腹膜内葡萄糖耐受试验评估对葡萄糖负荷的反应。注射1g/kg体重的葡萄糖。确定在试验前(0分钟)和负荷后60分钟抽取的血液的葡萄糖值。用葡萄糖分析仪2(Beckman Instruments，Fullerton，CA)测定血浆葡萄糖水平，并且用mmol/L表示。正常值不超过140mmol/L。
刺激自然杀伤(NK)细胞增殖：
源于人外周血干细胞(PBSC)。应用FICOLL梯度离心分离G-CSF处理个体的PBSC，然后用RPMI-1640培养基清洗细胞两次，接种于含有或不含指定天然酪蛋白衍生的肽或酪蛋白衍生的合成肽(0-500μg/ml)的1.5ml孔中。孵育2天后，通过检测35S标记的K562靶细胞(NEG-709A，185.00MBq，2.00mCi EASYTAGth Methionine，L-[35S]43.48 TBq/mmol，1175.0Ci/mmol，0.488ml，Boston USA)释放的放射活性，测定细胞的自然杀伤活性。在U型底96孔组织培养板中，每孔5×103靶细胞，与两种浓度的效应细胞(每孔2.5×105和5个×105细胞)共同孵育(效应细胞∶靶细胞比率为50∶1和100∶1)。在37℃，5％ CO2，95％空气的条件下孵育细胞5小时，然后1000rpm离心细胞5分钟。在50μl样品上清液液中测定35S的释放量。
源于小鼠骨髓(BM)细胞：从未经处理的BALB/c和C57B1/6小鼠中收集骨髓。通过应用25号Gauge针头，向小鼠前后肢长骨注射培养基收获骨髓。应用RPMI 1640清洗吸出的细胞，然后用血球计计数，进行必需染色(20μl细胞溶于380μl乙酸/台盼兰)，然后以每毫升RPMI 16402-5×106个细胞的浓度将细胞接种于培养瓶中，所述RPMI 1640含有10％胎牛血清、抗生素和谷氨酰胺，含有或不含100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽。在37℃，5％ CO2，95％空气的条件下孵育细胞培养物12-15天，然后以1500rpm离心10分钟收集细胞，计数，并接种于含有51Cr(铬-51，740MBq，2.00mCi活性)或35S(NEG-709A，185.00MBq，2.00mCi EASYTAGth Methionine，L-[35S]43.48TBq/mmol，1175.0Ci/mmol，0.488ml，Boston USA))标记的鼠淋巴瘤(YAC)的U型底培养孔中，效应细胞∶靶细胞比率为25∶1或50∶1。NK活性以无细胞上清液中放射活性百分比来表示。
培养中人细胞的增殖：从健康或罹病患者中收集外周血(PB)。在血浆除去法前，罹病患者除了应用G-CSF外，没有进行任何治疗。从知情同意的健康患者或化疗后缓解的罹病患者中吸取骨髓(BM)细胞。在正常分娩过程中收集脐带血。用FICOLL梯度离心分离各种来源的人类细胞，然后用RPMI-1640培养基清洗2次，并以指定浓度接种于0.2ml平底组织培养孔中，所述培养孔中指定含有或不含天然酪蛋白衍生的肽，或者含有或不含酪蛋白衍生的合成肽。包括对照组在内，所有处理都重复3次。细胞增殖通过H3T掺入测定：孵育指定天数后添加放射活性胸苷[胸苷(甲基-[3H]比活性5Ci/ml 37MBq/ml，ICN Corp.)]来检测。然后细胞与标记物共同孵育16-20小时后收获，应用培养基清洗。应用β闪烁计数器测定掺入的放射活性。
K562白血病和结肠癌细胞系的增殖：结肠和K562是业已建立的能够培养生长的肿瘤细胞系。两种细胞系在培养瓶中，以37℃，5％CO2，95％空气的条件培养生长，在以每孔4×105个细胞(K562)或3×103个细胞(结肠)接种到组织培养孔前，收获并且应用培养基清洗2次。将天然酪蛋白衍生的肽以指定浓度加入孔中，孵育9天(K562)或3天(结肠)后，加入如上所述的标记胸苷。如上所述收获细胞，测定放射活性摄取量。
在人外周血干细胞(PBSC)中应用荧光抗体测定NK和T细胞增殖：
通过血浆除去法从G-CSF处理的人类实验对象中收集外周血干细胞(PBSC)，应用FICOLL梯度离心分离细胞，应用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基清洗细胞2次，然后在培养瓶中以37℃，5％ CO2，95％空气的条件孵育细胞，所述培养瓶中含有或不含指定浓度的天然酪蛋白衍生的肽。用天然酪蛋白衍生的肽孵育10，14或28天后，应用抗CD3荧光抗体(CD3/FITC克隆UHCT1)、抗CD56荧光抗体(CD56/RPE克隆MOC-1)(DAKO A/S，Denmark)和作为对照的小鼠IgG1/RPE和IgG1/FITC抗体，通过直接免疫荧光法检测出现的T细胞(CD3表面抗原)和NK细胞(CD56表面抗原)。应用荧光激活细胞分选法(FACS)进行荧光标记细胞的检测。
在培养的骨髓(BM)细胞中刺激造血：
鼠骨髓细胞多能集落(CFU-GEMM)中巨核细胞的增殖：在无血清甲基纤维素IMDM培养基中，以37℃，5％ CO2，95％空气的条件培养源于8-12周龄C3H/HeJ小鼠的原代骨髓细胞(1×105/ml)8-9天。所述培养基非常适宜多能集落(CFU-GEMM)的生长，含有1％ BSA(Sigma)，10-4M巯基甘油(Sigma)，2.8×10-4M人转铁蛋白(TF，Biological industries，Israel)，作为IL-3来源的10％ WEHI-CM，以及2单位/ml的促红细胞生成素(rhEPO，R&D Systems，Minneapolis)。8-9天后，应用Olympus暗视野显微镜进行集落评分。应用微量移液器取出集落，进行细胞离心，然后应用May-Grunwald-Giemsa染色，进行分类计数。每次至少计数700个细胞。
CFU-GEMM中树突细胞的增殖：收集由用于上述巨核细胞增殖测定的如上所述的原代骨髓细胞生长的多能(CFU-GEMM)集落，染色并且对树突细胞计数。对每种制备物计数至少700个细胞。
CFU-GEMM中浆细胞的增殖：收集由用于上述巨核细胞增殖测定的如上所述的原代骨髓细胞生长的多能(CFU-GEMM)集落，染色并且对浆细胞计数。对每种制备物计数至少700个细胞。
CFU-GEMM中红细胞的增殖：收集由用于上述巨核细胞增殖测定的如上所述的原代骨髓细胞生长的多能(CFU-GEMM)集落，染色并且对红细胞计数。对每种制备物计数至少700个细胞。
CFU-GEMM中多形核细胞(PMN)的增殖：收集由用于上述巨核细胞增殖测定的如上所述的原代骨髓细胞生长的多能(CFU-GEMM)集落，染色并且对多形核细胞计数。对每种制备物计数至少700个细胞。
人骨髓和脐带血中巨核细胞形成细胞和红细胞形成细胞的增殖：应用健康人骨髓样品进行Histopaque-107(Sigma Diagnostics)密度梯度分离，获得纯化的单核细胞(MNC)群。在平板培养基中进行集落测定，所述培养基含有终浓度为0.92％的甲基纤维素(4000centripase粉剂，Sigma Diagnostics)，在Iscoves改良Dulbecco’s培养基中再水合，该培养基含有36mM碳酸氢钠(Gibco)，30％胎牛血清(FBS)(Hyclone)，0.292mg/ml谷氨酰胺，100单位/ml青霉素和0.01mg/ml链霉素(Biological Industries，Beit Haemek)。收集正常分娩的脐带血，如上所述进行处理。
将含有105MNC/ml的集落测定培养基铺板于24孔组织培养板(Greiner)中，每孔0.33ml，重复3孔。在37℃，5％ CO2，95％空气和55％相对湿度的条件下孵育培养物，每孔含有或不含指定浓度的天然酪蛋白衍生的肽或酪蛋白衍生的合成肽。14天后，对平板进行集落评分，所述集落含有50个以上的细胞。应用识别人类血小板糖蛋白的高度特异性兔抗体和FITC偶联的山羊抗兔IgG，通过间接免疫荧光法，鉴定巨核细胞。添加的生长因子包括15ng/ml leucomax(GM-CSF)(Sandoz Pharmma)和5％ v/v人植物血凝素-m(Difco Lab)诱导的条件培养基(CM)，诱导粒细胞、单核细胞集落(CFU-GM)发生。应用2单位/ml的促红细胞生成素(EPO)诱导红细胞集落形成(爆发集落形成单位-红细胞-BFU-E)。
此外，来自知情同意的志愿捐献者或进行自体骨髓移植患者的人骨髓细胞在含有10-1000μg/ml天然酪蛋白衍生的肽的培养基中进行预培养，生长于半固体琼脂中，处理7或14天后，进行粒细胞-巨噬细胞造血集落(GM-CFU)评分。
知情同意的健康捐献者的正常骨髓细胞的巨核细胞生成情况可以通过下述两种方法进行测定，一种是在含有或不含100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽的液体培养基(RPMI-1640加10％人AB血清，谷氨酰胺和抗生素)中评价样品的巨核细胞数量，另一种是应用甲基纤维素测定评估集落形成情况。将2×105个骨髓细胞接种于含有或不含天然酪蛋白衍生的肽的标准生长因子组合(培养基)中。在甲基纤维素测定中，巨核细胞在接种后12-14天，应用反向显微镜进行计数。
应用天然酪蛋白衍生的肽的临床试验：在一系列试验中，在2小时期间将含有50mg天然酪蛋白衍生的肽的单剂药物肌内注射用于人类受试者，共分3次注射。在指定间隔时间监测临床参数。在其他试验中，癌症和转移性疾病治疗和/或缓解的不同阶段的患者应用天然酪蛋白衍生的肽治疗一次或两次，监测外周血细胞计数的变化。
体外抑制HIV感染人淋巴细胞：
肽：以冻干粉末形式提供的肽(可以是天然酪蛋白衍生的肽，也可以是酪蛋白衍生的合成肽(长度为2-26个氨基酸，见表3)在RPMI完全培养基中重悬浮，以终浓度为50-1000μg/ml加入细胞培养基中。
细胞：几种新鲜分离的人类细胞(原代细胞)和细胞系已知对HIV-1的体外感染易感，尽管几乎任何CD4分子表面水平很低的细胞都可认为是HIV-1感染的潜在靶细胞。选择对HIV-1感染高度敏感的两种常用人类细胞系，CEM和Sup-T1。
CEM是人类T4淋巴母细胞样细胞系，最初来源于G.E.Foley et al.[(1965)，Cancer 18：522]描述的患有急性淋巴母细胞白血病的4岁白人女孩的外周血块黄层。这些细胞在培养基中连续维持悬浮，并广泛用于分析感染、抗病毒制剂和中和抗体。
Sup-T1是人类T淋巴母细胞样细胞系，分离自一名患有非何杰金T细胞淋巴瘤的8岁男孩的胸水[Smith，S.D.et al.(1984)CancerResearch 44：5657]。该细胞表达高水平的表面CD4，在研究细胞融合、细胞病理效应和HIV-1感染中非常有用。Sup-T1细胞悬浮生长于富集培养基中。
培养基：细胞生长于RPMI-1640完全培养基中，所述培养基还富集了10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和2mM青霉素-链霉素(GIBCO)。
病毒：应用的HIV病毒株是HIV-1IIIB，开始被命名为HTLV-IIIB。源于几名罹患艾滋病或相关疾病患者的外周血浓缩培养液被用来在H-9细胞中建立持久的生产性感染。该B亚型病毒在人类T细胞系中具有高度复制能力。储存溶液的病毒滴度为5.38ng/ml。
FITC标记肽：应用FITC F-1300(荧光素异硫腈酸酯，异构体1，Sigma(F25o-2)St.Louis，MI，USA)，其最大激发/发射分别在大约494/520nm。胺反应性荧光素衍生物可能是最常见的用于共价标记蛋白质的荧光衍生试剂。通过将FITC与赖氨酸的氨基共价结合，制备FITC偶联的天然酪蛋白衍生的肽。
HIV-1 P24抗原捕获试验：采用的HIV-1 P24抗原捕获测定试剂盒被设计用来定量HIV-1 P24核心抗原，该抗原与细胞内病毒生产的程度成正相关。该试剂盒购自SAIC-NCI-Frederick肿瘤研究所，P.O.BoxB，Frederick，M.D21702，USA的艾滋病疫苗程序，包括包被了抗HIV-1P24单克隆抗体的96孔板，第一抗体-兔抗HIV P24血清，第二抗体-山羊抗兔IgG(H+L)过氧化物酶偶联的抗体，TMB过氧化物酶底物系统和裂解的HIV-1 P24标准物。应用Organon-Technica ELISA读数器在450nm处分析HIV-1 P24抗原捕获测定，参考波长为650nm。
HIV-1 P24抗原捕获ELISA：在组织培养基中应用检测HIV-1 P24核心抗原的间接酶免疫分析测定HIV感染。组织培养上清液与第一抗体兔抗HIV-1 P24抗原反应，然后应用过氧化物酶偶联的山羊抗兔IgG观察。通过加入4N H2SO4终止反应，其中，产生的颜色深浅程度与组织培养上清液中存在的HIV-1抗原量成正比。
实验室生物危险水平(BL-3)：所有的病毒生产、分离和感染，HIV-1感染细胞的组织培养，含有P24抗原上清液的收获和P24抗原捕获ELISA，都是在Hebrew大学Hadassah医学院的BL-3实验室进行的，并且符合NIH和CDC(USA)设定的生物安全实践标准。
流式细胞术：应用FACSort细胞分类仪(Becton & Dickinson，SanJose，CA.USA)(I)在HIV-1感染前，测定CD4阳性CEM和sup-T1细胞批量的百分比，以确认每个实验中感染程度是相同的；以及(ii)检测在细胞质和细胞核中存在与FITC偶联的天然酪蛋白衍生的肽的T细胞。
CO2孵育箱：实验期间，为了用HIV-1病毒培养产生的细胞，应用天然酪蛋白衍生的肽进行预处理的细胞和病毒，以及用HIV-1进行进一步孵育的细胞，都在湿润的CO2孵育箱中保存。
HIV感染培养的人CD4细胞：为了进行较长的孵育，用几种渐增浓度的天然酪蛋白衍生的肽(50-1000μg/ml)或酪蛋白衍生的合成肽(10-500μg/ml)预孵育细胞(CEM，Sup-T1)24(合成和天然肽)和48(只有天然肽)小时，然后每孔加入HIV-1IIIB(终浓度为45pg/ml)。为了进行较短的孵育(3小时)，用肽预孵育HIV-1IIIB3小时，然后加入组织培养板中的细胞(5000细胞/孔)。对照组是IF(感染组，用HIV-1，但没有肽的情况下培养的细胞)，UIF(未感染组，没有HIV-1和没有肽的情况下培养的细胞)和UIF+Ch(未感染+天然酪蛋白衍生的肽组，在天然酪蛋白衍生的肽存在的情况下{50-1000μg/ml}培养的细胞)，来检测天然酪蛋白衍生的肽和酪蛋白衍生的合成肽对细胞存活力和生长的作用。在感染后7，10和14天(收获P24抗原培养上清液的日子)计数细胞存活力和增殖率。收获细胞和组织培养上清液(培养基)，并立即在1/10体积的10％ Triton X-100中裂解。这些样品在37℃再孵育1小时，然后-80℃保存，直至进行p24抗原检测。
共焦显微镜：应用连接于TW Zeiss Axiovert 135M反向显微镜的Zeiss LSM 410共焦激光扫描系统探测与FITC偶联的肽向细胞内的穿透，所述扫描系统采用激光扫描共焦显微镜技术。在37℃，5％CO2，95％空气的孵育箱中，用FITC偶联的天然酪蛋白衍生的肽与T细胞共同孵育，孵育后，应用磷酸缓冲盐水(PBS)清洗细胞3次，去除未结合的FITC肽。应用3.8％福尔马林固定细胞10分钟，用PBS清洗2次，在进行显微镜检视前将细胞重悬浮于50-100μl PBS中。从不同孵育时间点(15分钟，30分钟，1小时，1.5小时和3小时)选择的细胞图象显示了在其细胞质和细胞核中存在不同数量的FITC-天然酪蛋白衍生的肽，这些图象保存在3.5”Zip驱动器中(230MB)，并应用Photoshop软件进行图象处理。
[3H]胸苷掺入实验：为了检测天然酪蛋白衍生的肽对T细胞增殖的作用，在96孔平底微孔板中加入不同浓度的天然酪蛋白衍生的肽(10mg/ml，储存于RPMI中)，所述培养板中含有培养的Sup-T1细胞(5000细胞/孔)，如HIV-1感染Sup-T1细胞部分所述。细胞进行计数，并通过台盼兰排出法检测细胞活性。在每一时间点(3，7，10和14天)应用[3H]胸苷脉冲处理细胞18小时(过夜)，并用玻璃纤维滤器收获，进行放射活性检测(细胞DNA中掺入的[3H]胸苷量与细胞增殖程度成正比)。
在正常、清髓和移植受体小鼠和豚鼠中天然酪蛋白衍生的肽的毒性：高达5000mg/kg动物体重的天然酪蛋白衍生的肽以单剂或分3剂的形式肌内或静脉注射给正常动物。使用多株小鼠，包括BALB/c，C3H/HeJ和非肥胖糖尿病(NOD)小鼠。小鼠在处死前监测10个月、处死后进行尸检(毒性测定)，或者观察200天(生存率)。豚鼠每只接受单剂肌内注射20mg天然酪蛋白衍生的肽。15天后处死豚鼠，进行病理检查。
在骨髓移植受体小鼠中白细胞和血小板的重建：BALB/c小鼠接受亚致死性放射，放射源距离皮肤70cm，放射剂量为50cGy/分钟，总放射剂量600cGy。如上所述，接受放射的小鼠进行同基因骨髓重建，并遵循双盲协议，在24小时后每只小鼠静脉注射1mg天然酪蛋白衍生的肽，酪蛋白衍生的合成肽(13-26个氨基酸，见上表3)，或人血清白蛋白(对照)。根据处理后6-12天指定时间间隔收集的外周血细胞计数测定白细胞的重建情况。根据处理后6-15天指定时间间隔收集的眶后丛血的细胞计数测定血小板的重建情况，其中眼窝后丛血被吸入到肝素化毛细管中。
在另外的一系列实验中，CBA小鼠接受致死性放射(900cGy)，然后如上所述应用BM细胞和天然酪蛋白衍生的肽或人血清白蛋白进行重建和处理。如上所述，进行血小板重建情况检测。
在第三系列实验中，小鼠接受放射(800cGy)，在移植后4，5，6和7天用100μg酪蛋白衍生的合成肽(肽3a和4P，分别代表αS1酪蛋白N末端的前6个12个氨基酸-见上表3)进行重建和腹膜内注射。在移植后10和12天测定血小板重建。
骨髓移植受体小鼠的重建：C57/B1/6小鼠接受致死性放射，放射源距离皮肤70cm，放射剂量为50cGy/分钟，总放射剂量900cCy。在遵循双盲协议的条件下，放射的小鼠进行同基因骨髓细胞重建，所述骨髓细胞来源于在骨髓收集前1天应用1mg/鼠的天然酪蛋白衍生的肽或盐水(对照)处理的小鼠。在一个实验中，监测小鼠的存活18天。在另一个实验中，小鼠在8天后处死，监测脾定殖情况。
酪蛋白衍生的合成肽显著降低胆固醇水平：
在喂食致动脉粥样硬化饮食之后评估合成的酪蛋白衍生肽降低7周龄雌性C57B1/6j小鼠胆固醇水平的能力。将小鼠分成8组。一个对照组喂食正常饮食。第二对照组喂食含有巧克力的改良ThomasHartroft饮食(#TD 88051：Teklad，Madison，WI)[Gerber，D.W.Et al.，Journal of Lipid Research.42，2001]。其余的实验组全部喂食改良的Thomas Hartroft饮食。用该饮食喂食一周后，血清胆固醇水平显著增加，腹膜内注射1mg/小鼠的酪蛋白衍生的合成肽，然后一周后进行0.1mg的第二次注射。
根据基于Roeschlou & Allin酶促方法的Roche胆固醇测定(Roche，Inc.，Germany)测定血胆固醇水平。
实验结果
天然酪蛋白衍生的肽：从凝乳有时不支持细菌生长这一观察结果开始，从乳蛋白中分离出一种具有杀菌性质的酪蛋白片段(Katairkatchalsky，et al.美国专利号3,764,670)。从天然酪蛋白蛋白裂解产物中得到的粗制肽可以通过下述方法制备，酸沉淀酪蛋白蛋白裂解消化产物的可溶性部分，透析并冻干。在长期储存后检测该粗制制剂的生物活性时，应该指出，在冻干并储存于4℃的条件下，该粗制制剂保持活性(体外和体内)至少12个月。
如上所述，为了鉴定天然酪蛋白衍生的肽中包含的活性肽，应用高效液相层析(HPLC)对冻干粗制制剂进行分级分离。分析的所有冻干样品显示了相似的保留时间特征，与上述内容一致。
因此，天然酪蛋白衍生的粗制肽制剂的一种主要组分为αS1酪蛋白N末端片段。
天然酪蛋白衍生的肽在啮齿类动物和人类中无毒：在小鼠、大鼠、豚鼠和人类志愿者中进行的大剂量天然酪蛋白衍生的肽的短期和长期效果研究证实，该制剂没有毒性、致畸性或副作用。在一系列实验中，将代表估计有效剂量7000倍的单剂量天然酪蛋白衍生的肽肌内注射给小鼠。处理后14天进行小鼠的标准病理尸检没有发现对内脏器官的毒性作用和任何异常。在豚鼠中进行的类似毒性实验——单剂肌内注射20mg天然酪蛋白衍生的肽后2周，也没有发现异常。在另一系列实验中，给健康小鼠应用大剂量天然酪蛋白衍生的肽，2周后检测血液学参数，结果发现对这些参数没有影响，这些参数包括白细胞(WBC)，红细胞(RBC)，血红蛋白(HGB)，电解质，血糖等。第三系列实验测试了在小鼠和大鼠中重复应用100mg/kg体重的大剂量2周，结果在尸检中，没有发现变态反应、迟发性皮肤或变态反应，也没有病理改变。在测试天然酪蛋白衍生的肽对放射的、骨髓重建的BALB/c和C3H/HeJ小鼠长期存活的影响作用时发现，治疗组小鼠的存活率(27只BALB/c和C3H/HeJ小鼠中18只存活，66％)明显超过白蛋白处理的对照组的存活率(26只BALB/c和C3H/HeJ小鼠中4只存活，15％)。在应用天然酪蛋白衍生的肽处理的小鼠中进行的致畸性实验[详细内容参见，例如Drug Safety in Pregnancy，Folb and Dakes，p.336，Elsevier；Amsterdam，NewYork，Oxford(1990)]发现，该肽对任何生长参数都没有影响。
与在啮齿类动物中测试发现其没有毒性或副作用一样，天然酪蛋白衍生的肽在用于人类时，也是安全的。比较7名健康志愿者在肌内注射天然酪蛋白衍生的肽之前、期间、之后7天的血样和尿样发现，没有任何临床指标发生变化。也没有观察到其他不良反应。
因此，在啮齿类动物中应用天然酪蛋白衍生的肽进行大剂量长期治疗，没有发现明显的毒性、病理性、变态反应性、致畸性、血清学或其他任何不良反应。而且，对具有短期和长期并发症危险的放射过的小鼠而言，应用天然酪蛋白衍生的肽在200-300天期间，具有明显的存活优势。这些结果，以及在健康人类志愿者中通过注射应用天然酪蛋白衍生的肽没有出现任何不良反应，清楚地表明，肠胃外给予该肽，非常安全。
骨髓移植重建的受体小鼠：C57/B1/6小鼠接受致死性放射，然后应用同基因骨髓进行重建，所述骨髓来源在骨髓抽取前1天应用1mg/鼠的天然酪蛋白衍生的肽处理或未经处理的小鼠，结果发现，接受处理组小鼠骨髓的放射小鼠存活率大大超过接受未处理小鼠骨髓的放射小鼠(放射10天后，18只接受处理组小鼠骨髓的放射小鼠中有15只存活；而放射10天后，17只接受盐水处理的对照小鼠骨髓细胞的放射小鼠中只有4只存活)。与接受盐水处理的对照小鼠骨髓细胞的放射小鼠脾脏相比，接受骨髓处理组小鼠骨髓的放射小鼠脾脏，每个脾脏包括的集落数大约是前者的2-3倍(1-5个集落比0-3个集落)。
天然酪蛋白衍生的肽刺激淋巴细胞增殖：天然杀伤(NK)细胞和细胞毒T细胞对于免疫系统保护机体免受感染病原体和癌细胞侵袭至关重要，因为这两种细胞均具有活性细胞毒作用，而且能够分泌免疫调节淋巴因子。如在艾滋病或化疗后出现的免疫受损，导致T或NK细胞活性异常减弱。当来自BALB/c和C57B1/6小鼠的正常鼠骨髓细胞在有100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽存在的情况下培养时，在两个效应细胞：靶细胞比例组中都观察到了NK活性的明确增加。而且，两组之间的比较揭示了明确的剂量反应关系。在1∶25的效应细胞∶靶细胞比下，平均NK活性从13.93％增加至30.77％，在1∶50的效应细胞∶靶细胞比下，平均NK活性从13.68％增加至44.05％(图1)。用来自粒细胞集落刺激因子处理的供体的人外周血干细胞进行类似实验，证明了天然酪蛋白衍生的肽更加显著的呈浓度依赖性的靶细胞溶解刺激作用。
在第一组实验中(图2a)，测量来自一名患者的血样中的NK活性，并且以两种效应细胞∶靶细胞比，用渐增浓度的天然酪蛋白衍生的肽孵育。在对照、未处理的PBSC培养物中仅仅测量4％ 35S释放。在最低的肽浓度下(5μg/ml)发现了几乎相同的百分放射活性(4％)。但是，在更高的肽浓度下，在10μg/ml-100μg/ml的范围内，对于100∶1的效应细胞∶靶细胞比，测量到10.8-14.9％ 35S的释放，对于50∶1的效应细胞∶靶细胞比，测量到8.3-14.5％ 35S的释放(图2a)。
当用渐增浓度的天然酪蛋白衍生的肽孵育来自正常(患者1)和受影响的(患者2-6)人供体的PBS细胞时，可以测量到受影响的患者的NK活性的显著增强。因此，尽管天然酪蛋白衍生的肽对正常患者NK活性具有最小作用(从13-15％ 35S释放增加，患者1)，来自乳腺癌和非何杰金淋巴瘤患者(例如患者3和4)的PBS细胞表现出NK活性的显著、剂量依赖性增加(分别为3.5-10.8％ 35S；12.2-19.1％ 35S)(图2b)。
天然酪蛋白衍生的肽刺激CD56表面抗原阳性(NK)细胞增殖：在另一系列实验中，用天然酪蛋白衍生的肽孵育来自接受GCSF处理的5名人类供体的外周血干细胞(PBSC)10，14，或28天，然后测定CD56抗原的存在。在来自所有供体(除患者1外)的肽处理的细胞中观察到了CD56抗原检测中有时有显著增加。在图3a中描述了代表性反应：在有或没有天然酪蛋白衍生的肽存在下孵育10天后，通过直接免疫荧光染色检测到了CD56表面抗原阳性(NK)细胞的存在。总体上，用天然酪蛋白衍生的肽孵育，使对CD56阳性染色的细胞的平均百分比从对照组的0.64％增加至治疗后的2.0％(图3a)。
天然酪蛋白衍生的肽刺激CD3表面抗原阳性(T)细胞增殖：通过直接免疫荧光测定天然酪蛋白衍生的肽对来自5名受试者的PBS细胞中的CD3表面抗原阳性(T)细胞的增殖的作用。在所有供体(除患者4外)中，用天然酪蛋白衍生的肽孵育14天显著增加了T细胞增殖，在一些病例中最多超过5倍。总体上，使对CD3阳性染色的细胞的平均百分比从对照组的19.45％增加至治疗组的35.54％(图3b)。
天然酪蛋白衍生的肽刺激CD56和CD3(NK/T细胞)阳性细胞增殖：在另一实验中，用天然酪蛋白衍生的肽孵育来自7名患者的PBSC 28天，然后通过直接免疫荧光检测对NK/T细胞(CD56和CD3表面抗原阳性)增殖的作用。用天然酪蛋白衍生的肽孵育，在某些病例(患者6)中刺激T细胞增殖5倍以上，而CD3阳性(T-)细胞平均百分比从对照组的2.08％增加至治疗组的6.49％。CD56和CD3表面抗原阳性(NK/T)都阳性的细胞从对照组的1.1％增加至治疗组的4.3％(图3c)。这样，天然酪蛋白衍生的肽刺激来自于正常鼠和人血细胞祖细胞的T淋巴细胞和天然杀伤细胞增殖。有意义的是，在具有低的起始T和NK细胞水平的人供体中注意到了天然酪蛋白衍生的肽的最大免疫刺激作用(图3a-c)。
酪蛋白衍生的合成肽刺激人淋巴细胞体外增殖：当αS1酪蛋白前3-26个残基的酪蛋白衍生的合成肽与健康和癌症患者的PBSC共同孵育时(见下)，观察到显著增强的NK细胞活性。当非何杰金淋巴瘤和乳腺癌患者的PBSC与少到10μg/ml的肽共同孵育培养2天后，靶细胞溶解最多(是对照组的3->5倍)，所述肽含有αS1酪蛋白前9个或更多残基(图4)。在相同条件下，没有一种测试肽对健康献血者PBSC培养物中的NK细胞活性具有显著影响。因此，含有αS1酪蛋白N末端序列至少前10个残基的肽，即使该肽浓度很低，仍能选择性刺激肿瘤患者细胞中淋巴细胞的体外增殖。
当代表αS1酪蛋白前3个残基的酪蛋白衍生的合成肽与患造血疾病的人类供体的PBS细胞共同孵育时(见下)，观察到相似的NK细胞活性。用肽孵育PBS细胞使靶细胞裂解从未治疗对照的2倍增加至8倍以上。在所检测的5名患者中，三(3)名患者反应于25μg/ml肽浓度，一(1)名反应于100μg/ml肽浓度，一(1)名反应于250μg/ml肽浓度。五(5)名患者中的三名在25μg/ml下有反应。没有观察到对来自于用代表αS1酪蛋白前3个氨基酸的合成肽治疗的健康供体的PBSC培养物中的NK活性的显著作用，证明酪蛋白衍生的肽的人淋巴细胞刺激特性的选择性质。
刺激人血液祖细胞造血：血液祖细胞可以分化成多种血液细胞：巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、淋巴细胞、红细胞和巨核细胞。祖细胞在骨髓中含量丰富，但在应用粒细胞集落刺激因子处理后的外周血(PBSC细胞)和新鲜的脐带血中也存在。将渐增浓度(50-600μg/ml)的天然酪蛋白衍生的肽加入人骨髓、PBSC和脐带血培养物中，可以通过测定[3H]胸苷掺入，观察到细胞增殖的加强(图5a-5c)。在浓度为300μg/ml，培养15天后，对人PBSC增殖作用最显著(图5a)。与天然酪蛋白衍生的肽(600μg/ml)孵育14天后(而不是7天后)，可以观察到对脐带血细胞更强的作用([3H]胸苷掺入增加3-4倍)(图5c)。在4名捐献者中，来自其中3名的培养骨髓细胞在孵育21天后，也对天然酪蛋白衍生的肽(300μg/ml)反应强烈(掺入增加3-5倍)(图5b)。因此，天然酪蛋白衍生的肽可以刺激骨髓以及其他来源的人类血液祖细胞增殖。有趣的是，在类似条件下，将培养的人K562(慢性髓细胞白血病)和结肠(结肠癌)细胞系与高浓度(高达500μg/ml)天然酪蛋白衍生的肽共同孵育，结果对[3H]胸苷的掺入量没有影响。因此，天然酪蛋白衍生的肽可以刺激人类血液祖细胞的增殖，但不刺激肿瘤细胞的体外生长。
酪蛋白衍生肽刺激巨核细胞生成：
天然酪蛋白衍生的肽在培养的鼠骨髓细胞中刺激巨核细胞祖细胞增殖：骨髓中，多个核的巨核细胞源于原始干细胞，然后成熟成为巨细胞，每个巨核细胞都会产生数千个血小板细胞。血小板对于血凝块的形成至关重要，而血小板减少症则是清髓性状态中(化疗或放疗后)一个令人关注的主要问题。
原代骨髓细胞培养物可以经诱导形成CFU-GM(粒细胞和单核细胞)集落和CFU-GEMM(粒细胞、红细胞、巨噬细胞和巨核细胞)集落，后者还包括更多血细胞类型。集落计数反映了特异性祖细胞的扩增，细胞数量反映增殖率，分化细胞计数反映哪个具体的细胞系得到发育[Patenkin，D.Et al.(1990)，Mol.Cel.Biol.10，6046-50]。在与促红细胞生成素和IL-3共同孵育的鼠培养骨髓细胞中，添加25μg/ml天然酪蛋白衍生的肽8天，CFU-GEMM的数量较对照组增加2.5倍，CFU-GEMM中每集落的相对细胞数量增加3倍。在一系列类似实验中，向与促红细胞生成素和条件培养基(见材料和实验方法)共同孵育的骨髓细胞中添加天然酪蛋白衍生的肽，可以刺激浓度依赖性早期和晚期巨核细胞百分比的增加(不添加肽，15％巨核细胞；添加500μg/ml天然酪蛋白衍生的肽，巨核细胞百分比达50％)。因此，应用天然酪蛋白衍生的肽处理8天，在鼠原代骨髓培养物中可以刺激显著增加的巨核细胞形成和发育。
酪蛋白衍生的合成肽在培养的鼠骨髓细胞中刺激巨核细胞祖细胞增殖：
与上述实验类似，在相似的实验条件下，代表αS1酪蛋白前5-24个氨基酸的酪蛋白衍生的肽使早期和晚期巨核细胞的百分比从没有合成肽的15％增加至25μg/ml合成肽存在下的40％以上(图7)。因此，用代表前5，6，11，12，17，18，19，20，21和24个氨基酸的合成酪蛋白衍生肽处理8天后刺激巨核细胞形成的显著增加和原代鼠骨髓培养物的发育。用其它酪蛋白衍生的合成肽观察到有些温和，但仍可感知的刺激作用。
天然酪蛋白衍生的肽在培养的人骨髓细胞中刺激巨核细胞生成：在类似条件下，将100μg/ml天然酪蛋白衍生的肽加入健康捐献者骨髓细胞培养物中，无论是否添加其他刺激因子(GM-CSF，CM)，CFU-GM集落形成均增加。在有促红细胞生成素存在的条件下，天然酪蛋白衍生的肽还可以刺激红细胞形成集落。应用促血小板生成素(TPO)处理人骨髓细胞，可以刺激巨核细胞(MK)集落形成。在TPO处理过的细胞中添加300μg/ml天然酪蛋白衍生的肽，可以在MK集落增殖方面使其增加2倍以上(不添加肽，每2×105个细胞形成16个集落，添加天然酪蛋白衍生的肽，每2×105个细胞形成35个集落)。
在其他造血因子存在的条件下，如促红细胞生成素、人IL-3、hSCF和AB血清，与天然酪蛋白衍生的肽孵育14天，可以使人骨髓细胞中CFU-GEMM集落数增加近3倍(158个集落添加500μg/ml天然酪蛋白衍生的肽，68个集落只有造血因子)，但对培养的脐带血CFU-GEMM集落形成的影响要小一些(1.5倍)。培养的人骨髓和脐带血集落中的相对细胞计数反映了对添加25μg/ml天然酪蛋白衍生的肽的巨核细胞增殖情况(见图6所示表)。因此，将培养的人原代骨髓和脐带血细胞与天然酪蛋白衍生的肽共同孵育，可以刺激定向巨核细胞和红细胞集落的发育和增殖。显著地，在TPO和天然酪蛋白衍生的肽之间观察到的在刺激巨核细胞生成方面的协同作用表明了该有效的造血生长因子在天然酪蛋白衍生肽的刺激特性的机制中的可能作用，并且进一步提示天然酪蛋白衍生的肽可能相似地增加许多TPO介导的作用。
天然酪蛋白衍生的肽和天然酪蛋白衍生的合成肽增强红细胞生成素(EPO)在培养的人骨髓细胞中的作用：在上述用于巨核细胞生成所述的相同条件下评估酪蛋白衍生的天然和合成肽对培养的人骨髓细胞中红细胞增殖的作用。当在EPO存在下添加时，与单独用EPO处理相比，50-300μg/ml天然酪蛋白衍生的肽，或100μg/ml酪蛋白衍生的合成肽(F，表3，SEQ ID NO：18)，刺激红细胞前体增殖1.5(合成肽)-4倍(出现BFU-E集落)。这样，天然酪蛋白衍生的肽及其合成衍生物增强了EPO的红细胞生成刺激作用，因此可以用于增强多种临床上重要的EPO介导的作用。
酪蛋白衍生的合成肽刺激鼠CFU-GEMM中的树突细胞增殖：在上述用于刺激巨核细胞所述的相同条件下评估酪蛋白衍生的合成肽对鼠原代骨髓细胞中树突细胞增殖的作用。代表αS1酪蛋白的前2，3，5，6，7，9，11，12，16，23，24和26个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽刺激树突细胞增殖，从总细胞的2.2％至23％，而在没有酪蛋白衍生的合成肽存在的条件下孵育时细胞样品中含0.1-0.2％树突细胞(图7)。
酪蛋白衍生的合成肽刺激鼠CFU-GEMM中的浆细胞增殖：在上述用于刺激巨核细胞所述的相同条件下评估酪蛋白衍生的合成肽对鼠原代骨髓细胞中浆细胞增殖的作用。代表αS1酪蛋白的前2，3，5，7，11，16，17，18，19，20，21，22，23和24以及26个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽刺激浆细胞增殖，从总细胞计数的1.5％至12.3％，而在没有酪蛋白衍生的合成肽存在的条件下占0.3％(图7)。
酪蛋白衍生的合成肽刺激CFU-GEMM中的巨噬细胞增殖：在上述用于刺激巨核细胞所述的相同条件下评估酪蛋白衍生的合成肽对鼠原代骨髓细胞中巨噬细胞增殖的作用。用代表αS1酪蛋白的前7，9，16和23个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽孵育，显著刺激巨噬细胞增殖，从对照组的总细胞计数的大约17％增加至用酪蛋白衍生的合成肽孵育组的总细胞数的接近30％(图7)。
酪蛋白衍生的合成肽刺激CFU-CEMM中的红细胞增殖：在上述用于刺激巨核细胞所述的相同条件下评估酪蛋白衍生的合成肽对鼠原代骨髓细胞中红细胞增殖的作用。用代表αS1酪蛋白的前4个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽孵育，显著刺激红细胞增殖，从对照组的总细胞计数的53％增加至用酪蛋白衍生的合成肽孵育组的总细胞数的71％(图7)。
酪蛋白衍生的合成肽刺激CFU-GEMM中的多形核(PMN)细胞增殖：在上述用于刺激巨核细胞所述的相同条件下证明了酪蛋白衍生的合成肽对鼠原代骨髓细胞中多形核(PMN)细胞增殖的作用。用代表αS1酪蛋白的前3，6，7，9，16和更多个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽孵育，显著刺激了PMNs增殖，从未孵育的对照组的总细胞计数的1.6％增加至用酪蛋白衍生的合成肽孵育组的总细胞数的2.9％-14.9％(图7)。
天然酪蛋白衍生的肽可以刺激放射和骨髓移植后的体内造血：清髓性治疗可以导致威胁生命的血小板和白细胞数量降低，尽管给予血细胞和生长因子治疗，这种情况仍可持续存在。下面的内容显示了放射和骨髓移植后天然酪蛋白衍生的肽的作用。
小鼠同基因骨髓移植后，天然酪蛋白衍生的肽可以增强白细胞和血小板的重建：亚致死剂量放射后(600cGy)，骨髓细胞重建后一天，最低限度骨髓重建的BALB/c小鼠(n＝12)静脉注射1mg/鼠天然酪蛋白衍生的肽。在处理后4，6和15天，与接受人血清白蛋白的对照组相比，观察到外周血白细胞计数的显著增加(图8)。无论治疗组还是对照组，放射后骨髓移植小鼠的外周血血小板计数在处理后长达8天的时间内受到同等程度的抑制。但是，到第13天，应用天然酪蛋白衍生的肽处理的小鼠显示了明显优势，到第13天，较人血清白蛋白处理对照组(血小板计数)具有显著优势增加，这在15天后甚至更明显(图9)。因此，在应用有限数量的骨髓细胞移植后，天然酪蛋白衍生的肽可以增强血小板和白细胞的重建。预期在应用最佳数量而不是有限数量的骨髓细胞重建时，这种作用可能进一步增强。
小鼠同基因骨髓移植后，酪蛋白衍生的合成肽可以增强白细胞的重建：亚致死剂量放射后(600cGy)，骨髓移植后一天，最低限度骨髓重建的BALB/c小鼠(每个合成肽组n＝5，对照组n＝10)腹膜内注射1mg/鼠酪蛋白衍生的合成肽(长度为13-26个氨基酸，见表3)。在10-14天期间，与接受人血清白蛋白的对照组(第10天：1.67×106细胞/ml；第12天：4.64×106细胞/ml)相比，应用具有15个氨基酸(第10天：1.72×106细胞/ml；第12天：6.54×106细胞/ml)和17个氨基酸(第10天：2.74×106细胞/ml；第12天：5.20×106细胞/ml)的肽，观察到外周血白细胞计数的显著增加(见表3)。因此，在应用有限数量的骨髓细胞移植后，酪蛋白衍生的合成肽可以增强白细胞的重建。
小鼠同基因骨髓移植后，酪蛋白衍生的合成肽可以增强血小板的重建：为了证实观察到的酪蛋白衍生的合成肽增强造血干细胞培养物中的巨核细胞增殖(见图6和7)，研究了肽对体外血小板重建的作用。当接受致死放射(800cGy)时，最低限度骨髓重建的小鼠(n＝5/组)接受100μg/小鼠合成肽4P和3a(长度分别为6和12个氨基酸-见表3)，以每日腹膜内注射共4次给药(移植后4-7天)，观察到了与未处理对照相比血小板重建的明显增强。对于两种肽，在移植后10和12天血小板计数显著增加。用肽4P处理，在移植后12天使计数增加29％(872×103/ml，而对照组为676×103/ml)，而用肽3a处理，在移植后第10天使计数增加多达35.5％(229×103/ml，而对照组为169×103/ml)，在移植后第12天增加多达13.5％(622×103/ml，而对照组为461×103/ml)。因此，同样的酪蛋白衍生的合成肽增强了巨核细胞的体外增殖和骨髓移植后的血小板体内重建。
天然酪蛋白衍生的肽抑制HIV-1病毒体外感染T淋巴细胞系
天然酪蛋白衍生的肽穿透进入T淋巴细胞：为了研究天然酪蛋白衍生的肽的免疫刺激机制和抗病毒作用，在HIV-1病毒体外感染前用天然酪蛋白衍生的肽处理易感的Sup-T1和培养的人T细胞。荧光显微镜发现，当按上文所述孵育时，FITC偶联的天然酪蛋白衍生的肽(100μg/ml)穿透Sup-T1细胞(图10a-f)。15分钟后，在细胞质中观察到了小量标记(图10a-b)。在30分钟时(图10c-d)，在细胞质中观察到了更多标记，具有有限的核摄取。从1小时的孵育开始(图10e-f)，在细胞质中观察到了FITC标记的天然酪蛋白衍生的肽，但它们大多数浓集在细胞核中。通过流式细胞术进行的Sup-T1细胞分析证实了从孵育后5分钟开始标记的天然酪蛋白衍生的肽的摄取增加。
天然酪蛋白衍生的肽可以增强人淋巴细胞增殖：在培养基中存在天然酪蛋白衍生的肽，在14天的培养期间，可以导致Sup-T1细胞计数的增加。孵育7天时，观察到的细胞数量的最大增加是50μg/ml天然酪蛋白衍生的肽(42％)，10天时是1000μg/ml(30％)，14天时是600μg/ml(32％)。通过测定培养细胞[3H]的胸苷掺入量，提供了增殖指数，反映了细胞数量的增加，其中观察到的最显著的效应是应用600μg/ml天然酪蛋白衍生的肽第10天时和50μg/ml第14天时(图11)。14天时下降的增殖指数可能反映了细胞的过度生长和营养物质的耗竭。
酪蛋白衍生的合成肽可以增强人淋巴细胞增殖：在培养基中存在酪蛋白衍生的合成肽(表3列出的所有肽)，在10天的培养期间，可以导致Sup-T1细胞计数的增加。这种增加作用在所有合成肽中类似。观察到的感染细胞中淋巴细胞数量增加最大的是给予250μg和500μg/ml代表前9个氨基酸的肽(分别为80％和33％)(数据未示出)。
天然酪蛋白衍生的肽抑刺HIV-1感染人淋巴细胞：在用HIV-1孵育之前用天然酪蛋白衍生的肽(50-1000μg/ml)预处理易感的CEM淋巴细胞24或48小时，或者暴露于用天然酪蛋白衍生的肽预处理3小时的HIV-1，表现出与未处理对照相比的细胞增殖增强和病毒感染水平降低。感染后15天进行细胞计数和HIV P24抗原实验，结果发现，与600-1000μg/ml天然酪蛋白衍生的肽孵育3小时后，可以100％抑制病毒感染，与50和600μg/ml肽孵育24小时后，感染抑制率分别为98％和99％(比较未处理对照UIF的细胞数目)。未发现孵育时间延长更有效(图12)。尽管渐增浓度的天然酪蛋白衍生的肽在感染后3和24小时可以增强细胞增殖，但在这些生长最快速的培养物中，病毒感染的抑制也最显著。在HIV-1感染前，应用天然酪蛋白衍生的肽预处理Sup-T1细胞，观察到更引人注目的细胞增殖增强和HIV-1感染抑制(病毒预处理3小时、预处理24小时和48小时，病毒感染的平均抑制率分别为96.7％，88.7％和95.7％)(未示出)。因此，天然酪蛋白衍生的肽穿透培养的人淋巴细胞及其细胞核，增强细胞生长，显著降低CD4细胞对HIV-1感染的易感性。这样，天然酪蛋白衍生的肽预期可以用于预防HIV感染，以及HIV感染和艾滋病患者的感染后治疗。
酪蛋白衍生的合成肽抑制HIV-1感染人淋巴细胞：在与上述相同的条件下，用CEM-淋巴细胞证明了酪蛋白衍生的合成肽抑制人淋巴细胞中HIV-1感染的能力。用代表αS1酪蛋白的前3个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽预处理CEM淋巴细胞3小时，达到了对HIV-1孵育后感染的显著抗性。处理细胞中的淋巴细胞数目为1.29×106(100μg/ml)和2.01×106(500μg/ml)，而感染的HIV-1对照为1.06×106(图13)。与未处理对照组相比(0.52ng P24 Ag/ml)，在感染后7天HIV-P24分析所测量的相同细胞中的HIV-1感染水平在肽处理的细胞中显著降低(100μg/ml和500μg/ml时分别为0.17和0.14ng P24抗原/ml)。
同样，在暴露于代表αS1酪蛋白的前5个氨基酸的合成的酪蛋白衍生肽预处理的病毒(3小时)的CEM细胞中观察到了HIV-1感染的显著抑制。
与感染的HIV-1对照的1.06×106相比，用10和25μg肽3P/ml孵育的培养物中的细胞计数分别为1.17×106和1.26×106。
感染后第7天的HIV-P24抗原分析，发现处理的培养物中HIV-1感染水平的显著降低(10和25μg/ml时分别为0.26和0.18ng P24 Ag/ml，而对照组为0.52ng P24 Agml)。
同样，用代表αS1酪蛋白的前6个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽4P预孵育病毒3小时后，对CEM淋巴细胞感染HIV-1的易感性具有显著影响。
在25和250μg/ml的浓度下最显著影响了细胞数目(分别为1.26×106和1.59×106，而感染的对照值为1.06×106)。
感染后第7天的HIV-P24抗原分析，发现与未处理的感染的对照培养物相比，病毒颗粒的剂量依赖性减少(图13)。因此，在代表少至αS-1酪蛋白的前5个N末端氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽中保留了天然酪蛋白衍生的肽提供的抗HIV-1感染淋巴细胞的保护作用。
天然酪蛋白衍生的肽预防非肥胖糖尿病(NOD)小鼠发生葡萄糖尿：非肥胖糖尿病(NOD)小鼠可以自发发生I型(IDDM)糖尿病，该病是一种自身免疫性疾病，可以导致胰岛β细胞发生炎症，最终导致患病、死亡。雌性NOD小鼠特别易感，显示的证据是早在5周龄时，就要巨噬细胞侵袭胰岛间质。每周1次或2次注射100μg天然酪蛋白衍生的肽共5周(总计注射5或10次)，可以完全有效地预防与疾病发作和病程有关的葡萄糖尿。在200天时，100％未经处理的对照小鼠(n＝5)成为糖尿病小鼠，并随后死亡，而治疗组小鼠(n＝5)100％保持正常血糖，在365天时，全部存活(图14)。因此，天然酪蛋白衍生的肽可以有效保护遗传易感小鼠免于该自身免疫性炎症性疾病的发生。
酪蛋白衍生的合成肽预防非肥胖糖尿病(NOD)小鼠发生葡萄糖尿：
在上述相同的条件下证明酪蛋白衍生的合成肽对NOD小鼠发生葡萄糖尿的预防作用，但是小鼠只是每周一次注射100μg酪蛋白衍生的合成肽，共五(5)周。这些实验的结果见下表4：
表4
酪蛋白衍生的合成肽对NOD小鼠中IDMM的作用
肽衍生物代码 健康/总数* 尿糖 IPGT实验
0分钟.(负荷前) 负荷后60分钟
Y 1/5 阴性 121 138
X 3/5 阴性 94 114
阴性 104 119
阴性 141 114
1a 1/5 阴性 88 106
2a 4/5 阴性 215 183
阴性 112 119
阴性 95 107
阴性 159 204
3a 3/5 阴性 135 137
阴性 205 197
阴性 201 211
A 2/5 阴性 134 164
阴性 105 107
B 2/5 阴性 130 117
阴性 130 97
D 2/5 阴性 99 108
阴性 130 136
I 2/5 阴性 324 未检测
阴性 124 138
J 3/5 阴性 166 未检测
阴性 193 未检测
阴性 186 未检测
K 2/5 阴性 116 143
阴性 443 未检测
Chay-13 2/5 阴性 123 130
阴性 111 111
Chay-13 2/5 阴性 128 116
阴性 113 125
对照 0/5
在腹膜内注射1g/kg体重的葡萄糖后0min和60min，从眶旁丛抽血。用葡萄糖分析仪2(Beckman Instruments，Fullerton，CA)测定血浆葡萄糖水平，表示为mmol/L。
*健康和良好＝在尿中未检测到糖
葡萄糖尿＝＞1000mg/dL.
用6只健康的雌性对照小鼠进行的IPGTT：0min-110mmol/L；
60min-106mmol/L血糖。
代表αS1酪蛋白的前9(X)，11(2a)和12(3a)个氨基酸和更长链的酪蛋白衍生的合成肽在防止与疾病的发病和过程有关的葡萄糖尿中高度有效。
25周后评估酪蛋白衍生的合成肽的作用。此时，未处理对照组中的所有5只小鼠(n＝5)都发生糖尿病，这是由明显的葡萄糖尿(＞1000mg/dl)的存在表示的(表4)。
在用代表αS1酪蛋白N末端的前九(9)个氨基酸的合成肽处理的5只NOD小鼠中的3只(3/5)中没有检测到葡萄糖尿。在注射αS1酪蛋白N末端的十一(11)个氨基酸的合成肽的组中，在5只NOD小鼠中的4只(4/5)中没有检测到葡萄糖尿
在检测到葡萄糖尿的肽处理的小鼠组中，相对于未处理对照，发病一般显著延迟(延迟3-5周)(数据未示出)，表明甚至不完整的肽的明确保护作用。
在NOD小鼠中也研究了更短的酪蛋白衍生的合成肽的保护作用。在与上述实验相似的其它系列实验中，代表αS1酪蛋白的前3个(1P)和4个(2P)N末端氨基酸的肽的给药有效防止了未处理小鼠中葡萄糖尿的发病(在第16周时测定)，而未处理对照都发生了糖尿病(100％葡萄糖尿)(数据未示出)。
在注射代表前9个氨基酸的合成的酪蛋白衍生肽的组中，25周后用健康和良好的NOD小鼠进行葡萄糖耐受(IPGT)实验，表明没有异常葡萄糖代谢的迹象(葡萄糖负荷前和负荷后60分钟血糖值正常)。
在用代表αS1酪蛋白N末端的前11个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽(2a)处理的组中，在5只小鼠中的两只中静息血浆葡萄糖水平有一定程度的升高(215和159mmol/L)，并且在负荷后60分钟保持中度升高(183和04mmol/L)。另外两只小鼠在整个实验中保持正常的血糖范围(表4)。总之，IPGTT的结果反应了在健康的，存活的肽处理的小鼠中不存在葡萄糖尿(表4)。因此，仅仅代表αS1酪蛋白的N末端的几个氨基酸的合成肽和天然酪蛋白衍生的肽显著减少具有遗传倾向的NOD小鼠对自身免疫性糖尿病发病的易感性。
合成的酪蛋白衍生肽显著降低血液的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平：腹膜内给予酪蛋白衍生的合成肽导致实验的高胆固醇小鼠中血脂(HDL，LDL和TC)的显著降低。致动脉粥样硬化的Thomas Hartroft饮食一周后，小鼠的血液胆固醇水平升高至318mg/dl的水平。
用每只小鼠1mg酪蛋白衍生的合成肽处理后1周，与对照组相比[TC：分别为308和279mg/dl；HDL：分别为42.5mg/dl和41mg/dl，LDL：分别为247mg/dl和221mg/dl，饮食诱导的高胆固醇/高脂血症对照组为393mg/dl(TC)，54.5mg/dl(HDL)和326mg/dl(LDL)]，用代表αS1酪蛋白的前5(3P)和11(2a)个氨基酸的酪蛋白衍生的合成肽处理的组中TC，HDL和LDL值显著降低(图15)。因此，在单次腹膜内给药后1周内，代表αS1酪蛋白的前几个N末端氨基酸的合成肽降低了实验诱导的高脂血症和高胆固醇血症。
天然酪蛋白衍生的肽的临床试验：
按照指示，每次给患者肌内注射50mg天然酪蛋白衍生的肽，分3次注射。
天然酪蛋白衍生的肽刺激肿瘤患者造血：按照指示，在6名肿瘤患者接受天然酪蛋白衍生的肽给药前和给药后，检测其血液学指标，这6名患者已经化疗或正在接受化疗。要特别注意血小板(PLT)、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)和血红蛋白(HGB)的变化，这些指标分别代表血小板、白细胞和红细胞的生成情况。
G.T.，(女性患者.患者1)：患者罹患卵巢癌，行子宫切除术，然后化疗。在手术后两个月和两个半月时肌内注射两次天然酪蛋白衍生的肽。在第一次和第二次给予天然酪蛋白衍生的肽期间，没有进行化疗。第一次注射后6天，第二次注射后7和13天进行血液化验，结果发现血小板和WBC组分均有相当可观的增长，同样，RBC也有增长(图16)。
B.C，.(女性患者.患者2)：患者由于小叶癌于1983年行乳房根治术，6年后罹患胃转移癌。在开始化疗前3天，她接受肌内注射天然酪蛋白衍生的肽，化疗后10天接受第二次(肽注射)。尽管在化疗后10天和16天血液计数显示血液学指标抑制减轻，而血液学指标抑制在化疗后非常常见，但在第一次注射后3天，也就是化疗前就观察到了天然酪蛋白衍生的肽最显著的效果(图16)。
B.S.，(女性患者.患者3)：患者患有广泛转移的播散性乳腺癌，于1987年首次发现。2年后，她接受了第一次肌内注射天然酪蛋白衍生的肽，23天后，接受了第二次。在此期间，没有给予其他治疗。血液化验提示，首次治疗后7天，PLT数量显著增加，第二次治疗后7天，RBC和WBC数量显著增加(图16)。
J.R.，(女性患者.患者4)：患者的诊断是乳腺癌伴骨转移。她在开始化疗前8天接受了一剂天然酪蛋白衍生的肽肌内注射，14天后接受了另一次。清晰可见的最显著的效果是在化疗诱导的骨髓抑制后，WBC水平的迅速回升(图16)。
D.M.，(女性患者.患者5)：患者罹患肝癌，伴广泛播散性转移。在接受化疗前10，8和6天，她接受了3次肌内注射的天然酪蛋白衍生的肽。第二系列注射始于化疗后10，12和14天。尽管在化疗前第一系列注射后就观察到该制剂对血液学指标的显著作用，最引人注目的改善是在第二系列天然酪蛋白衍生的肽注射后，化疗后受到抑制的指标迅速回升，达到正常细胞计数(图16)。
因此，给肿瘤患者应用天然酪蛋白衍生的肽，可以导致血液学指标的改善，特别是增强红细胞、白细胞和血小板的生成，并能调节并缩短化疗诱导的血液组分抑制时段。
在合并抵抗性血小板减少症的移植受体中，天然酪蛋白衍生的肽可以刺激血小板生成：合并严重出血的长期输血抵抗性血小板减少症可能是骨髓移植的一个成胁生命的并发症，特别是当传统治疗无效时。两名罹患严重抵抗性血小板减少症的患者应用天然酪蛋白衍生的肽进行了治疗。
M-1(女性患者)：32岁，患有急性髓细胞白血病，在自体干细胞移植后完全缓解。她曾经历两次威胁生命的出血事件，包括肺出血以及软腭巨大阻塞性血肿。在输注后超过114天的时间内，血小板计数对rhIL-3，rhIL-6，静脉应用γ球蛋白和重组促红细胞生成素治疗完全没有反应。应用50mg天然酪蛋白衍生的肽肌内治疗两次后(每次治疗分成3次注射)，她的状况立即得到改善，所述天然酪蛋白衍生的肽是分3次注射的。在血小板计数迅速恢复正常的同时(图17)，她肢体末梢用力时出血和patechyae的现象也减轻了，她能够恢复行走，并且回到外国的家，没有任何并发症和不良反应。
M-2 (男性患者)：30岁，患有急性髓细胞白细胞，在自体干细胞移植后第二次完全缓解，但存在完全的血小板计数抵抗以及胃肠道大出血。他需要每天输注压缩细胞，并且发生了低白蛋白血症，对应用rhIL-3，rhIL-6和γ球蛋白的多种治疗没有反应。在输注后86天，应用两次(每次50mg)天然酪蛋白衍生的肽肌内治疗后，观察到血小板的迅速重建(图18)以及出血的逐渐停止，所述天然酪蛋白衍生的肽是分3次注射的。不再需要其他进一步治疗，患者血小板计数正常，完全没有症状。
因此，以0.7-1.0mg/kg体重的剂量分3次肌内应用天然酪蛋白衍生的肽两次为一个疗程，在血小板计数迅速重建和消除由于长期输注所致抵抗性血小板减少症引起的伴致命性出血事件的临床症状方面有效。
天然酪蛋白衍生的肽降低家族性高脂血症患者甘油三酯和总胆固醇水平：
M.S.(女性患者)：患者是有高脂血症家族史的38岁女性。应用天然酪蛋白衍生的肽治疗前，血液生化指标发现总胆固醇(321mg/dl)、甘油三酯(213mg/dl；正常范围45-185mg/dl)和LDL-胆固醇(236.4mg/dl；正常范围75-174mg/dl)水平升高。应用50μg天然酪蛋白衍生的肽分3次肌内给药后1个月，高脂血症稳定了；总胆固醇水平下降到270mg/dl，甘油三酯为165mg/dl，LDL-胆固醇为201mg/dl，虽然仍高于正常范围，但较治疗前水平已有显著下降。没有给予其他治疗。因此，应用天然酪蛋白衍生的肽治疗相较于不治疗，可以显著降低人高脂血症。
天然酪蛋白衍生的肽在一例隐性出血患者中刺激正常球蛋白血症形成：
D.C.(男性患者)：患者是一名75岁男性，由于长期隐性出血导致贫血和低球蛋白血症(RBC，HGB，HCT，MCH和MCHC均下降)。接受50μg天然酪蛋白衍生的肽分3次肌内注射两次后1个月，观察到贫血的显著减轻。2个月后，尽管还存在隐性出血，但RBC达到正常值(4.32而非3.44M/μl)，HGB增加(11.3而非8.9g/dl)，HCT，MCH和MCHC全部改善，接近正常值。因此，多次注射天然酪蛋白衍生的肽似乎能够刺激人红细胞生成，减轻由于失血导致的贫血。
应该指出，本发明的某些特征，为了表达清楚，是以不同实施方案的方式给出的，这些特征可以在单一实施方案中组合应用。相反，本发明的多种特征，为了表达简便，是以单一实施方案的方式给出的，这些特征也可以分开应用或以任何适宜的亚组合方式应用。
尽管本发明是以结合特定实施方案的方式进行阐述的，但很显然，本领域技术人员可以进行改变、修饰或变化。因此，本发明应该包括属于后附权利要求宗旨和范围之内的所有这些改变、修饰和变化。本说明书提及的所有公开发表物、专利、专利申请和用编号确定的序列均在此全文引入，作为参考，其程度就象每篇单独的公开发表物、专利、治疗申请或序列特意、单独指示在此引入，作为参考。此外，本申请中引用或提及任何参考文献并不意味着认为这些参考文献是本发明的现有技术。
                       序  列  表
                         序列表
<110>Sidelman，Zvi
<120>酪蛋白衍生的肽及其治疗用途
<130>02/23922
<160>25
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>2
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<400>22
 Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gln Gly Leu Pro Gln Glu Val Leu
 1               5                   10                  15
 Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe
             20
<210>23
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>23
 Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gln Gly Leu Pro Gln Glu Val Leu
 1               5                   10                  15
Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe Phe
            20
<210>24
<211>25
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>24
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gln Gly Leu Pro Gln Glu Val Leu
1               5                   10                 15
Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe Phe Val
            20                  25
<210>25
<211>26
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>25
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gln Gly Leu Pro Gln Glu Val Leu
1               5                   10                  15
Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe Phe Val Ala
            20                  25

Claims (365)

1.预防或治疗自身免疫病的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
2.权利要求1的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
3.权利要求1的方法，其中该肽是合成肽。
4.权利要求1的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
5.预防或治疗病毒性疾病的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
6.权利要求5的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
7.权利要求5的方法，其中该肽是合成肽。
8.权利要求5的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
9.预防病毒感染的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
10.权利要求9的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
11.权利要求9的方法，其中该肽是合成肽。
12.权利要求9的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
13.诱导造血的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
14.权利要求13的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
15.权利要求13的方法，其中该肽是合成肽。
16.权利要求13的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
17.诱导造血干细胞增殖的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
18.权利要求17的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
19.权利要求17的方法，其中该肽是合成肽。
20.权利要求17的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
21.诱导造血干细胞增殖和分化的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
22.权利要求21的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
23.权利要求21的方法，其中该肽是合成肽。
24.权利要求21的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
25.诱导巨核细胞生成的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
26.权利要求25的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
27.权利要求25的方法，其中该肽是合成肽。
28.权利要求25的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
29.诱导红细胞生成的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
30.权利要求29的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
31.权利要求29的方法，其中该肽是合成肽。
32.权利要求29的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
33.诱导白细胞生成的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
34.权利要求33的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
35.权利要求33的方法，其中该肽是合成肽。
36.权利要求33的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
37.诱导血小板生成的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
38.权利要求37的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
39.权利要求37的方法，其中该肽是合成肽。
40.权利要求37的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
41.诱导浆细胞增殖的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
42.权利要求41的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
43.权利要求41的方法，其中该肽是合成肽。
44.权利要求41的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
45.诱导树突细胞增殖的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
46.权利要求45的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
47.权利要求45的方法，其中该肽是合成肽。
48.权利要求45的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
49.诱导巨噬细胞增殖的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
50.权利要求49的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
51.权利要求49的方法，其中该肽是合成肽。
52.权利要求49的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
53.预防或治疗血小板减少症的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
54.权利要求53的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
55.权利要求53的方法，其中该肽是合成肽。
56.权利要求53的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
57.预防或治疗全血细胞减少症的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
58.权利要求57的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
59.权利要求57的方法，其中该肽是合成肽。
60.权利要求57的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
61.预防或治疗粒细胞减少症的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
62.权利要求61的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
63.权利要求61的方法，其中该肽是合成肽。
64.权利要求61的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
65.预防或治疗高脂血症的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
66.权利要求65的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
67.权利要求65的方法，其中该肽是合成肽。
68.权利要求65的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
69.预防或治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
70.权利要求69的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
71.权利要求69的方法，其中该肽是合成肽。
72.权利要求69的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
73.预防或治疗葡萄糖尿的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
74.权利要求73的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
75.权利要求73的方法，其中该肽是合成肽。
76.权利要求73的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
77.预防或治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
78.权利要求77的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
79.权利要求77的方法，其中该肽是合成肽。
80.权利要求77的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
81.预防或治疗艾滋病的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
82.权利要求81的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
83.权利要求81的方法，其中该肽是合成肽。
84.权利要求81的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
85.预防或治疗HIV感染的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
86.权利要求85的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
87.权利要求85的方法，其中该肽是合成肽。
88.权利要求85的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
89.预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的方法，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
90.权利要求89的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
91.权利要求89的方法，其中该肽是合成肽。
92.权利要求89的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
93.治疗红细胞生成素可治疗的状况的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
94.权利要求93的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
95.权利要求93的方法，其中该肽是合成肽。
96.权利要求93的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
97.增加红细胞生成素的作用的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
98.权利要求97的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
99.权利要求97的方法，其中该肽是合成肽。
100.权利要求97的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
101.治疗血小板生成素可治疗的状况的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
102.权利要求101的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
103.权利要求101的方法，其中该肽是合成肽。
104.权利要求101的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
105.增加血小板生成素的作用的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
106.权利要求105的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
107.权利要求105的方法，其中该肽是合成肽。
108.权利要求105的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
109.增强外周干细胞动员的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽。
110.权利要求109的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
111.权利要求109的方法，其中该肽是合成肽。
112.权利要求109的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
113.预防或治疗自身免疫病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
114.权利要求113的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
115.权利要求113的药物组合物，其中该肽是合成肽。
116.权利要求113的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
117.预防或治疗病毒性疾病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
118.权利要求117的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
119.权利要求117的药物组合物，其中该肽是合成肽。
120.权利要求117的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
121.预防病毒感染的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
122.权利要求121的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
123.权利要求121的药物组合物，其中该肽是合成肽。
124.权利要求121的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
125.诱导造血的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
126.权利要求117的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
127.权利要求117的药物组合物，其中该肽是合成肽。
128.权利要求117的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
129.诱导造血干细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
130.权利要求121的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
131.权利要求121的药物组合物，其中该肽是合成肽。
132.权利要求121的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
133.诱导造血干细胞增殖和分化的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
134.权利要求133的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
135.权利要求133的药物组合物，其中该肽是合成肽。
136.权利要求133的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
137.诱导巨核细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
138.权利要求137的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
139.权利要求137的药物组合物，其中该肽是合成肽。
140.权利要求137的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
141.诱导红细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
142.权利要求141的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
143.权利要求141的药物组合物，其中该肽是合成肽。
144.权利要求141的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
145.诱导白细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
146.权利要求145的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
147.权利要求145的药物组合物，其中该肽是合成肽。
148.权利要求145的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
149.诱导血小板生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
150.权利要求149的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
151.权利要求149的药物组合物，其中该肽是合成肽。
152.权利要求149的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
153.诱导浆细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
154.权利要求153的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
155.权利要求153的药物组合物，其中该肽是合成肽。
156.权利要求153的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
157.诱导树突细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
158.权利要求157的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
159.权利要求157的药物组合物，其中该肽是合成肽。
160.权利要求157的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
161.诱导巨噬细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
162.权利要求161的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
163.权利要求161的药物组合物，其中该肽是合成肽。
164.权利要求161的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
165.预防或治疗血小板减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
166.权利要求165的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
167.权利要求165的药物组合物，其中该肽是合成肽。
168.权利要求165的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
169.预防或治疗全血细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
170.权利要求169的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
171.权利要求169的药物组合物，其中该肽是合成肽。
172.权利要求169的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
173.预防或治疗全血细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
174.权利要求173的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
175.权利要求173的药物组合物，其中该肽是合成肽。
176.权利要求173的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
177.预防或治疗高脂血症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
178.权利要求177的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
179.权利要求177的药物组合物，其中该肽是合成肽。
180.权利要求177的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
181.预防或治疗高胆固醇血症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
182.权利要求181的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
183.权利要求181的药物组合物，其中该肽是合成肽。
184.权利要求181的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
185.预防或治疗葡萄糖尿的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
186.权利要求185的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
187.权利要求185的药物组合物，其中该肽是合成肽。
188.权利要求185的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
189.预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
190.权利要求189的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
191.权利要求189的药物组合物，其中该肽是合成肽。
192.权利要求189的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
193.预防或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
194.权利要求193的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
195.权利要求193的药物组合物，其中该肽是合成肽。
196.权利要求193的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
197.预防或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
198.权利要求197的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
199.权利要求197的药物组合物，其中该肽是合成肽。
200.权利要求197的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
201.预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的药物组合物，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
202.权利要求201的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
203.权利要求201的药物组合物，其中该肽是合成肽。
204.权利要求201的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
205.治疗血小板生成素可治疗的状况的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
206.权利要求205的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
207.权利要求205的药物组合物，其中该肽是合成肽。
208.权利要求205的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
209.增加血小板生成素的作用的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
210.权利要求209的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
211.权利要求209的药物组合物，其中该肽是合成肽。
212.权利要求209的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
213.增强外周干细胞动员的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
214.权利要求213的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
215.权利要求213的药物组合物，其中该肽是合成肽。
216.权利要求213的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
217.诱导造血的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
218.权利要求217的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
219.权利要求217的药物组合物，其中该肽是合成肽。
220.权利要求217的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
221.诱导造血干细胞增殖的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
222.权利要求221的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
223.权利要求221的药物组合物，其中该肽是合成肽。
224.权利要求221的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
225.诱导造血干细胞增殖和分化的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
226.权利要求225的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
227.权利要求225的药物组合物，其中该肽是合成肽。
228.权利要求225的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
229.诱导巨核细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
230.权利要求229的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
231.权利要求229的药物组合物，其中该肽是合成肽。
232.权利要求229的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
233.诱导红细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
234.权利要求233的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
235.权利要求233的药物组合物，其中该肽是合成肽。
236.权利要求233的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
237.诱导白细胞生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
238.权利要求237的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
239.权利要求237的药物组合物，其中该肽是合成肽。
24 0.权利要求237的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
241.诱导血小板生成的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
242.权利要求241的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
243.权利要求241的药物组合物，其中该肽是合成肽。
244.权利要求241的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
245.预防或治疗血小板减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
246.权利要求245的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
247.权利要求245的药物组合物，其中该肽是合成肽。
248.权利要求245的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
249.预防或治疗全血细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
250.权利要求249的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
251.权利要求249的药物组合物，其中该肽是合成肽。
252.权利要求249的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
253.预防或治疗粒细胞减少症的药物组合物，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
254.权利要求253的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
255.权利要求253的药物组合物，其中该肽是合成肽。
256.权利要求253的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
257.治疗或预防选自下组的适应症的药物组合物：自身免疫病或状况、病毒性疾病、病毒感染、血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、高脂血症、高胆固醇血症、葡萄糖尿、高血糖症、糖尿病、艾滋病、HIV-1、辅助T细胞障碍、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、由化疗或放疗导致的免疫系统障碍、由免疫缺陷和细菌感染的疾病治疗导致的人免疫系统障碍，该药物组合物包括，作为活性成分的αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体。
258.权利要求257的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
259.权利要求257的药物组合物，其中该肽是合成肽。
260.权利要求257的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
261.治疗或预防选自下组的适应症的药物组合物：血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血和骨髓不足，该药物组合物包括，作为活性成分的血小板生成素和αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体。
262.权利要求261的药物组合物，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
263.权利要求261的药物组合物，其中该肽是合成肽。
264.权利要求261的药物组合物，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
265.一种纯化的肽，该肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
266.一种药物组合物，该药物组合物包括一种纯化的肽以及药用载体，所述纯化的肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
267.一种药物组合物，该药物组合物包括血小板生成素和一种纯化的肽以及药用载体，所述纯化的肽具有选自序列1-25的氨基酸序列。
268.在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法包括在受体中提供和植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽处理所提供的血液干细胞的供体。
269.权利要求268的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
270.权利要求268的方法，其中该肽是合成肽。
271.权利要求268的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
272.在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法包括在受体中植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽处理所提供的血液干细胞。
273.权利要求272的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
274.权利要求272的方法，其中该肽是合成肽。
275.权利要求272的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
276.在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的方法，该方法包括在受体中植入血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽处理所述血液干细胞。
277.权利要求276的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
278.权利要求276的方法，其中该肽是合成肽。
279.权利要求276的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
280.在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法包括在受体中提供和植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所提供的血液干细胞的供体。
281.权利要求280的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
282.权利要求280的方法，其中该肽是合成肽。
283.权利要求280的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
284.在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的方法，该方法包括在受体中植入所提供的血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所提供的血液干细胞。
285.权利要求284的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
286.权利要求284的方法，其中该肽是合成肽。
287.权利要求284的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
288.在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的方法，该方法包括在受体中植入血液干细胞前用αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和血小板生成素处理所述血液干细胞。
289.权利要求288的方法，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
290.权利要求288的方法，其中该肽是合成肽。
291.权利要求288的方法，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
292.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗自身免疫病的药物中的用途。
293.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗病毒性疾病的药物中的用途。
294.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防病毒感染的药物中的用途。
295.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导造血的药物中的用途。
296.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导造血干细胞增殖的药物中的用途。
297.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导造血干细胞增殖和分化的药物中的用途。
298.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导巨核细胞生成的药物中的用途。
399.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导红细胞生成的药物中的用途。
300.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导白细胞生成的药物中的用途。
301.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导血小板生成的药物中的用途。
302.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导浆细胞增殖的药物中的用途。
303.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导树突细胞增殖的药物中的用途。
304.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于诱导巨噬细胞增殖的药物中的用途。
305.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗血小板减少症的药物中的用途。
306.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗全血细胞减少症的药物中的用途。
307.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗粒细胞减少症的药物中的用途。
308.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗高脂血症的药物中的用途。
309.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗高胆固醇血症的药物中的用途。
310.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗葡萄糖尿的药物中的用途。
311.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的用途。
312.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗艾滋病的药物中的用途。
313.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗HIV感染的药物中的用途。
314.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的药物中的用途，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持。
315.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于治疗血小板生成素可治疗的状况的药物中的用途。
316.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于增加血小板生成素的作用的药物中的用途。
317.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于增强外周干细胞动员的药物中的用途。
318.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的药物中的用途。
319.αS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽在制备用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的药物中的用途。
320.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗自身免疫病的用途。
321.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗病毒性疾病的用途。
322.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗病毒感染的用途。
323.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血的用途。
324.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖的用途。
325.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖和分化的用途。
326.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导巨核细胞生成的用途。
327.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导红细胞生成的用途。
328.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导白细胞生成的用途。
329.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导血小板生成的用途。
330.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导浆细胞增殖的用途。
331.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导树突细胞增殖的用途。
332.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于诱导巨噬细胞增殖的用途。
333.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗血小板减少症的用途。
334.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗全血细胞减少症的用途。
335.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗粒细胞减少症的用途。
336.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗高脂血症的用途。
337.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗高胆固醇血症的用途。
338.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗葡萄糖尿的用途。
339.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗糖尿病的用途。
340.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗艾滋病的用途。
341.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗HIV感染的用途。
342.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗与清髓性剂量的放化疗相关的状况的用途，所述清髓性放化疗采用自体骨髓或外周血干细胞移植(ASCT)或异体骨髓移植(BMT)支持。
343.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于治疗血小板生成素可治疗的状况的用途。
344.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于增加血小板生成素的作用的用途。
345.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的用途。
346.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的用途。
347.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于增强外周干细胞动员的用途。
348.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血的用途。
349.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖的用途。
350.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导造血干细胞增殖和分化的用途。
351.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导巨核细胞生成的用途。
352.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导红细胞生成的用途。
353.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导白细胞生成的用途。
354.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于诱导血小板生成的用途。
355.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗血小板减少症的用途。
356.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗全血细胞减少症的用途。
357.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗粒细胞减少症的用途。
358.包括作为活性成分的aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽和药用载体的药物组合物用于预防或治疗选自下组的适应症的用途：自身免疫病或状况、病毒性疾病、病毒感染、血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、高脂血症、高胆固醇血症、葡萄糖尿、高血糖症、糖尿病、艾滋病、HIV-1、辅助T细胞障碍、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、由化疗或放疗导致的免疫系统障碍、由免疫缺陷和细菌感染的疾病治疗导致的人免疫系统障碍。
359.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于预防或治疗选自下组的适应症的用途：血液病、血液系统缺陷、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞减少症、树突细胞缺陷、巨噬细胞缺陷、造血干细胞障碍包括血小板、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞障碍、白血病前状况、白血病状况、骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血和骨髓不足。
360.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强所提供的血液干细胞定殖的用途。
361.包括作为活性成分的血小板生成素和aS1酪蛋白的N末端部分衍生的肽以及药用载体的药物组合物用于在清髓性受体体内增强血液干细胞定殖的用途。
362.权利要求292-361的任意一项的用途，其中该肽是衍生于αS1酪蛋白断裂的片段。
363.权利要求292-361的任意一项的用途，其中该肽是具有具有序列1-25之一所示的序列的纯化肽。
364.权利要求292-361的任意一项的用途，其中该肽是合成肽。
365.权利要求292-361的任意一项的用途，其中该肽具有序列1-25之一所示的序列。
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