CN1688283A - 含有氢醌和表面活性剂的结晶性分子络合物的美白剂 - Google Patents

含有氢醌和表面活性剂的结晶性分子络合物的美白剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1688283A
CN1688283A CNA038238411A CN03823841A CN1688283A CN 1688283 A CN1688283 A CN 1688283A CN A038238411 A CNA038238411 A CN A038238411A CN 03823841 A CN03823841 A CN 03823841A CN 1688283 A CN1688283 A CN 1688283A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroquinone
ammonium chloride
chloride
trimethyl ammonium
dimethyl benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038238411A
Other languages
English (en)
Inventor
大桥裕二
饭村菜穗子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Circle for Promotion of Science and Engineering
Original Assignee
Circle for Promotion of Science and Engineering
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Circle for Promotion of Science and Engineering filed Critical Circle for Promotion of Science and Engineering
Publication of CN1688283A publication Critical patent/CN1688283A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A61K8/416—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供保存稳定性高并且氢醌缓释性的含氢醌的美白剂、所述美白剂的制造方法和使用所述美白剂的皮肤美白方法。本发明的美白剂含有氢醌或其衍生物和表面活性剂构成的结晶性分子络合物，其特征在于：通过形成所述分子络合物，所述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且所述氢醌被徐徐释放，所述美白剂的美白效果得以持续。

Description

含有氢醌和表面活性剂的结晶性分子络合物的美白剂
技术领域
本发明涉及含有由氢醌或其衍生物和表面活性剂构成的结晶性分子络合物的美白剂，其特征在于：通过形成上述分子络合物，上述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且上述氢醌被徐徐释放，上述美白剂的美白效果得以持续，本发明还涉及美白剂的制造方法、美白剂的制造中上述表面活性剂的使用、以及将上述美白剂用于色素沉积皮肤的上述皮肤的美白方法。
背景技术
作为皮肤的斑痕、痣或晒黑的产生机理，认为激素的异常、来自日光的紫外线的刺激是原因，形成黑色素，这样形成的黑色素在皮肤内异常沉积。作为斑痕、痣的治疗方法，存在着服用或涂布抑制黑色素生成的物质，例如维生素C、谷胱甘肽、半胱氨酸等的方法。但是，这些物质的美白效果极其缓慢。
另一方面，氢醌或其衍生物与上述物质不同，一般认为具有美白效果。但是，氢醌或其衍生物由于空气氧化等容易变色，因此在混合到化妆料中时存在问题。
氢醌(Hydroquinone、1，4-苯二酚、1，4-二羟基苯)具有图1所示的结构，是CA[123-31-9]、化审3-543、C6H6O2＝110.11、熔点170-171℃、沸点285-287℃、d1.332、呈白色结晶的化学物质。易溶于甲醇、乙醚，可溶于水，难溶于苯、醋酸乙酯，由于空气氧化而慢慢着色，生成醌氢醌。
在欧美各国看到的氢醌制品，在使用通常的化妆品原料制造的油膏等中含有2-4％作为美白成分的氢醌，以氢醌-油膏进行出售。其使用方法具有限制，例如指示尽可能在夜间使用氢醌-油膏，或者指示在白天使用时与用于防晒的油膏一同使用。即，这被认为意味着对于氢醌具有的容易受氧、光的影响的性质还不具有任何对策。为了避免氢醌的氧化等，采用出库时将氮封入、在密闭遮光容器内保存的方法，但一旦开封，在其后的保存中暴露于氧、光中是不可避免的。也指出通过添加抗氧剂等以避免其发生，但又报告有因其引起的皮肤皲裂的案例。
大岛等在“氢醌外用剂引起的色素沉积症的治疗”、西日皮肤、42卷1号、昭55中记载：在第二次世界大战后的一时期中，化妆品制造商出售的药效成分中含有的氢醌化合物几乎都是氢醌单苄基醚(MEHQ)，其后由于相继报告由于氢醌的长期使用而产生与寻常白斑相似的白斑、脱色斑等治疗上的副作用，氢醌化合物在药事法中从昭和32年的药事第534号开始被禁止混合到化妆品中。因此，氢醌制剂在日本尚未作为制品出售，而在美国以Eldoquin、Eldopaque的名字，由Elder公司出售，还记载其中含有2％氢醌。大岛等报告指出：HQ外用剂在软膏罐中常温保存时，用约2周时间就完全变为茶褐色，以防止氧化为目的而加入3％的L-抗坏血酸，在调制后立刻装入管中，稳定性变得非常好，但为了谨慎起见而保存在位于冰箱门后的装黄油容器中，尽可能快地使用，而且在过去的3年间应用于治疗，没有经历由于变质而产生的任何副作用。
Patricia G等在“Cosmetics and dermatology：Bleachingcreams”J Am Acad Dermatol. 5：143-147(1981)记载：含氢醌的美白油膏在2-5％的浓度下是有效、安全的，但对于保护不受日晒、使用，给予患者严格的指示。此外报告，内科医生的处方中采用的外表局部的类皮质酮、水杨酸或维A酸(tretinoin)的并用在很大程度上改善了含有氢醌的美白油膏的美白效果。
植田等在“氢醌软膏的研究”医药杂志Vol.20、No.10、pp.1929-1934(1984)中记载：对于肝斑、雀卵斑、里尔黑变症、皮疹后的色素沉积，作为脱黑色素疗法使用2％氢醌软膏(HQ软膏)，但HQ容易进行自身氧化而变色为黑褐色，在使用上带来不便。此外，植田等报告：通过并用添加柠檬酸和亚硫酸钠作为抗氧剂或单独添加亚硫酸氢钠，可以防止变色，经得起长期保存。
辛岛等在“氢醌软膏的品质和临床评价” JJSHP、Vol.24，No.7，8(1988)中记载：HQ(和光纯药特级试剂)制剂由于光和空气而容易产生自身氧化从而变为褐色，因此使用亚硫酸氢钠、日本药典抗坏血酸(VC)等作为抗氧剂，但有报告指出添加该VC在HQ软膏使用时产生皮肤过敏。因此，辛岛等调制了使用各种基剂的HQ软膏和混合VC的HQ软膏，进行制剂学上的评价。此外，报告指出：以Plastibase(大正制药、PL)为基剂的HQ软膏不受温度的影响，是稳定的，但对于其他基剂日本药典亲水软膏(HP)和日本药典吸水软膏(Ab)，均经时着色，而且以HP和D-1-0(十甘油单油酸酯凝胶)为基剂的HQ软膏在添加VC和4℃保存下，着色得以防止。
松原等在“(2)关于热伤治疗用软膏剂和色素沉积治疗用软膏剂”、月刊药事Vo.38，No.12(1996)中记载：有报告指出在大量设施中将氢醌软膏用于色素沉积症，氢醌单苄基醚的脱色作用过强，产生白斑，现在临床只使用氢醌(参照非专利文献5)。此外还记载：由于涂布氢醌软膏，还存在发现对日光过敏的色素增加的副作用，因此必须注意。
Noguchi K等在“Structures of络合物crystals ofalkylammonium salts with aromatic molecules”Mol.Cryst.Liq.Cryst.，1996，Vol.276.pp.185-191记载了由十二烷基三甲基氯化铵(LTAC)和儿茶酚构成的分子络合物结晶以及LTAC和氢醌构成的分子络合物结晶的采用X射线衍射法的分析结果。但是，对于氢醌的稳定性完全没有提及。
吉村等在“使用视黄酸治疗炎症后色素沉积”、形成外科42(4)：297-301、1999中对于用于治疗炎症后色素沉积的氢醌外用剂进行了报告。此外还报告：由于调制的5％氢醌-7％乳酸复合软膏基质(plastibase)不稳定，因此每月调制1次并保管于冷暗处，每天2次将上述氢醌乳酸软膏涂布在患者自身的患处，白天与防日晒的油膏一起使用，外用氢醌如果浓度特别高，会产生灼热感、皮炎，因此要注意。
Zhai H等在“美白剂的研究”、 Fragrance Journal 2001-3，pp.65-66(翻译)中记载：氢醌在美国作为OTC(over-the-counter)药最高使用到2.0％浓度，作为处方药使用2.0％以上的浓度，对于氢醌混合油膏的效果等进行了记载。
田中等在“色素沉积治疗用软膏剂的有用性的评价”、医药杂志Vo.37，No.2，pp.807-812(2001)中报告指出：对于老年性色素斑、扁平母斑等色素沉积，从几年前开始在各设施中调制以具有抑制黑色素生成作用的氢醌为主药的软膏剂，在临床使用，而且对于以皮肤科外来门诊中的患者为对象的上述制剂的制剂学上的评价和治疗效果予以报告。报告指出，氢醌软膏因患者不同而产生的有效以上判定的比例高，而且副作用的比例出乎意料地少。此外，通过化学剥脱、红宝石激光器治疗和软膏剂的并用，对于上述症状取得了良好的结果，但还存在用于治疗的外来门诊的烦琐，听到大量希望能轻松进行单独采用软膏剂的治疗的呼声，因此作为治疗用药剂，考虑必须要调制出更强力、副作用少、在短时间内可以对各种色素沉积症状进行治疗的色素沉积治疗用软膏剂。
V.Ferioli等在New combined treatment of hypermelanosis：Analytical studies on efficacy and stability improvement.International Journal Cosmetic Science(2001)23/6(333-340)对于氢醌和曲酸的美白作用进行了研究。其记载：为了增加软膏中的氢醌的稳定性，与β-环糊精形成络合物，使用DSC和HSM测定、X射线衍射法，络合物是热稳定的。但是，β-环糊精是在其分子内包含化合物而形成包接物的面包圈状分子，不是一般的表面活性剂。
特开昭61-271204号公报公开了微脂粒制剂，其将不具有因氧化等而变色的氢醌的缺点的氢醌配糖体包埋于由天然和合成磷脂质、具有负电荷或正电荷的复合脂质构成的微脂粒的薄层相中(包括在薄层相表面化学或物理吸附)。上述公报提到了作为美白剂的氢醌配糖体的稳定化、向患部的选择移动性、缓释性。此外还记载：氢醌骨架因氧化而产生的黄变可以通过微脂粒化得到抑制。
特表2001-520652号公报公开了包含由α-羟基酸和有机络合剂构成的缓释性分子络合物的组合物以及作为外用剂的用途。此外还记载了作为追加的活性物质，氢醌、单甲基和苄基酯衍生物产生的美白作用。作为α-羟基酸，包括芳香族化合物。作为有机络合剂，指定非两性氨基酸酰胺等，当上述氨基酸酰胺的氢原子的一方或两方被烷基取代时，包括作为上位概念定义为表面活性剂的脂肪族酰胺。但是，上述分子络合物为α-羟基酸和有机络合剂的分子络合物，不是氢醌和表面活性剂的结晶性的分子络合物。
此外，特愿2000-118551号为本申请发明者的在先申请，其公开了通过形成由表面活性剂和芳香族化合物构成的分子络合物结晶，芳香族化合物的气化速度得到抑制的方法。虽然使用的芳香族化合物中包括氢醌，但并不特别针对氢醌，对于氧化或光的稳定性提高的课题完全没有提及或暗示。
如上所述，氢醌已作为有效的美白成分为人们所知，氢醌-油膏在欧美各国的普及率非常高。但是在日本，由于沿袭着氢醌单苄基醚和氢醌如同同一物质的认识，氢醌作为非常危险的化学物质而被人们敬而远之。但是，近年来，在皮肤医科间作为强力的斑痕治疗药实际使用，其效果开始被证实，氢醌的美白效果逐渐渗透。但是，在制品化方面，必须解决由于氧化、光等引起的含氢醌制剂、制品的保存稳定性低、皮肤刺激性等。因此，如果能解决该问题，就可以开发保存稳定性高、并且氢醌缓释性的美白制品。
发明内容
本发明者们为了解决上述课题，反复研究了通过形成由氢醌和表面活性剂构成的结晶性分子络合物，是否能制造保存稳定性高并且氢醌缓释性的美白制品，其结果完成了本发明。
如上述特愿2000-118551号记载的那样，本发明者们目前为止发现表面活性剂和各种芳香族化合物之间形成结晶性分子络合物，对其结晶结构逐渐清楚。此外还发现，与表面活性剂形成结晶性分子络合物的芳香族化合物与该芳香族化合物自身相比，即使在温度相当高的温度范围也能抑制与温度上升相伴的挥发，通过选择适当的表面活性剂的种类，可以控制其挥发速度(缓释性)。
除了这些发现外，此次本发明者们发现，与表面活性剂形成结晶性分子络合物的芳香族化合物与该芳香族化合物自身相比，即使对于氧化、光也能受到更好的保护，通过将该发现应用于作为美白剂有效成分的氢醌中确认其效果，从而完成了本发明。
在本发明的第1形态中，其提供美白剂，该美白剂含有氢醌或其衍生物和表面活性剂构成的结晶性分子络合物，其特征在于：通过形成所述分子络合物，所述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且所述氢醌被徐徐释放，所述美白剂的美白效果得以持续。
上述氢醌或其衍生物选自氢醌、氢醌单苄基醚、氢醌单甲基醚和氢醌单乙基醚。
上述氢醌或其衍生物优选为氢醌。
上述表面活性剂选自十八烷基三甲基溴化铵(STAB)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基溴化铵(MTAB)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基溴化铵(CDBAB)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)(也称为氯化苄基十六烷基二甲基铵)、十四烷基二甲基苄基溴化铵(BZB)、十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)、十二烷基三甲基溴化铵(LTAB)、十二烷基三甲基氯化铵(LTAC)、癸基三甲基溴化铵(DTAB)、癸基三甲基氯化铵(DTAC)、十二烷基二甲基苄基溴化铵(LDBAB)、十二烷基二甲基苄基氯化铵(LDBAC)、癸基二甲基苄基溴化铵(DDBAB)、癸基二甲基苄基氯化铵(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM)。
优选地，上述表面活性剂选自十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)和十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)。
更优选地，上述表面活性剂为CDBAC。
在本发明的第2形态中，其提供美白剂的制剂中由氢醌或其衍生物和表面活性剂构成的结晶性分子络合物的使用，其特征在于：通过形成所述分子络合物，所述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且所述氢醌被徐徐释放，所述美白剂的美白效果得以持续。
上述氢醌或其衍生物选自氢醌、氢醌单苄基醚、氢醌单甲基醚和氢醌单乙基醚。
上述氢醌或其衍生物优选为氢醌。
上述表面活性剂选自十八烷基三甲基溴化铵(STAB)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基溴化铵(MTAB)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基溴化铵(CDBAB)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)、十四烷基二甲基苄基溴化铵(BZB)、十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)、十二烷基三甲基溴化铵(LTAB)、十二烷基三甲基氯化铵(LTAC)、癸基三甲基溴化铵(DTAB)、癸基三甲基氯化铵(DTAC)、十二烷基二甲基苄基溴化铵(LDBAB)、十二烷基二甲基苄基氯化铵(LDBAC)、癸基二甲基苄基溴化铵(DDBAB)、癸基二甲基苄基氯化铵(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM)。
优选地，上述表面活性剂选自十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)和十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)。
更优选地，上述表面活性剂为CDBAC。
在本发明的第3形态中，其提供皮肤的美白方法，该美白方法包括将含有由氢醌或其衍生物和表面活性剂构成的结晶性分子络合物的美白剂施用于色素沉积的皮肤上，其特征在于：通过形成所述分子络合物，所述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且所述氢醌被徐徐释放，所述美白剂的美白效果得以持续。
上述氢醌或其衍生物选自氢醌、氢醌单苄基醚、氢醌单甲基醚和氢醌单乙基醚。
上述氢醌或其衍生物优选为氢醌。
上述表面活性剂选自十八烷基三甲基溴化铵(STAB)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基溴化铵(MTAB)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基溴化铵(CDBAB)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)、十四烷基二甲基苄基溴化铵(BZB)、十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)、十二烷基三甲基溴化铵(LTAB)、十二烷基三甲基氯化铵(LTAC)、癸基三甲基溴化铵(DTAB)、癸基三甲基氯化铵(DTAC)、十二烷基二甲基苄基溴化铵(LDBAB)、十二烷基二甲基苄基氯化铵(LDBAC)、癸基二甲基苄基溴化铵(DDBAB)、癸基二甲基苄基氯化铵(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM)。
优选地，上述表面活性剂选自十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)和十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)。
更优选地，上述表面活性剂为CDBAC。
在本发明的第4形态中，其提供上述美白剂的制造方法，该制造方法包括以下步骤：
使氢醌或其衍生物和表面活性剂构成的结晶性分子络合物分散于第1油相；
调制第2油相；
调制水相；
将所述水相添加到第2油相中搅拌，形成乳液；
将含有所述分子络合物的所述第1油相添加到上述乳液中搅拌，得到含有所述分子络合物的美白剂油膏。
上述第1油相含有矿物油、白凡士林、液体石蜡、聚氧乙烯(2)硬脂醚和/或硬脂酸聚氧乙烯硬脂醚。
上述第2油相含有矿物油、霍霍巴油、二硬脂酸乙二醇酯、聚氧乙烯(25)硬脂醚、聚氧乙烯异硬脂醚、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、八甲基环四硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三十碳烷、和/或十六烷醇。
上述水相含有甘油、1，3-丁二醇、海藻糖、柠檬酸、和/或EDTA-2Na以及精制水。
附图说明
图1为氢醌和用于调制分子络合物结晶的表面活性剂的结构图。
图2为CDBAC/氢醌分子络合物的分子结构图。
图3为CDBAC/氢醌分子络合物的结晶结构图(a轴投影图)。
图4为CDBAC/氢醌分子络合物的结晶结构图(b轴投影图)。
图5表示37℃时氢醌单体和上述分子络合物结晶的氧化曲线。
图6表示氢醌单体和表面活性剂/氢醌分子络合物结晶的热稳定性曲线。
图7表示实施例1中调制的CDBAC/HQ、BZCl/HQ和CTAC/HQ分子络合物结晶、以及HQ单体在25℃时光的影响。
图8为表示将含有3％的各种表面活性剂/HQ分子络合物结晶的单软膏在空气中室温下放置3个月后的外观的照片。
图9为表示将含有1-2％的各种表面活性剂/HQ分子络合物结晶的亲水软膏在空气中室温下放置2周后的外观的照片。
图10为表示分批测试48小时后的结果(1-10号)的照片。
图11为表示分批测试48小时后的结果(11-15号)的照片。
图12为表示分批测试72小时后的结果(1-10号)的照片。
图13为表示分批测试72小时后的结果(11-15号)的照片。
图14为表示调制时按照现有方法或实施例6制造的油膏外观的照片。
图15为表示按照现有方法或实施例6制造的油膏在40℃下放置24小时的外观的照片。
图16为表示按照现有方法或实施例6制造的油膏在40℃下放置72小时的外观的照片。
图17为表示按照现有方法或实施例6制造的油膏在40℃下放置110小时的外观的照片。
图18表示使用色差计进行的油膏变色的a*值测定(40℃)结果。
图19表示使用色差计进行的油膏变色的L*值测定(40℃)结果。
图20表示使用色差计进行的伴随油膏变色的b*值测定(40℃)结果。
图21为表示使用实施例6记载的调制法调制的络合物混合油膏的耐光性试验结果的照片。
图22为表示使用现有方法的调制法调制的络合物混合油膏的耐光性试验结果的照片。
图23为表示使用现有方法的调制法调制的氢醌单体油膏的耐光性试验结果的照片。
图24为表示实施例9中耐光性试验样品的采用色差计的变色测定的结果。
具体实施方式
通过以适当的摩尔比、采用通常的可溶化法将各种表面活性剂例如离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂等与氢醌可溶化或使两者溶解到适当的有机溶剂中，在适当的温度下放置，可以以结晶得到由上述表面活性剂和氢醌构成的分子络合物。这样制备的结晶性的分子络合物与氢醌单体相比，对热、氧或光更稳定，而且通过使用烷基链长长的所使用的表面活性剂，可以抑制氢醌从上述分子络合物中放出的速度。这样可以控制氢醌的缓释性。
确认对皮肤斑治疗有效，采用本发明可以明显改善作为世界范围所支持的美白成分的氢醌的缺点。即，通过本发明可以实现美白剂的保存稳定性的提高和美白成分的缓释性。其结果可以抑制上述美白剂使用者每1天的使用量，还可以减轻其使用者对氢醌的副作用产生的不安。通过本发明，最终消费者即使不按照以往进行的特别的指示也能放心地使用，并且可以开发如在欧美那样在药店等容易采购的含氢醌的美白剂商品。
由氢醌和表面活性剂(十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)、十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)和正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM))构成的分子络合物结晶可以如下所示进行调制。
在氮气流下，在表面活性剂水溶液或醇溶液中加入等摩尔量的氢醌，成为均一溶液后，在2-3℃的冷处放置3-7天，通过将生成的沉淀物离析，得到表面活性剂/氢醌分子络合物结晶。
将制备的分子络合物结晶充分干燥，溶解到甲醇中成为溶液，使用紫外可见分光光度计(UV160A、岛津)测定在特定吸收波长下的吸光度，通过将该值与其单体的吸光度进行比较，可以确认结晶性分子络合物的形成。
图1表示氢醌的结构和能够用于调制分子络合物结晶的表面活性剂的结构。在本发明中使用的表面活性剂并不限于图1所示物质。十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)也称为氯化苄基十六烷基二甲基铵，在化妆品种别许可基准中记载，是使用得到认可的表面活性剂。
通过对CDBAC/HQ结晶进行X射线结晶解析，可以确认分子络合物结晶的生成。使用氮吹送型冷却装置将结晶冷却到-50℃，然后在Imaging Plate单晶自动X射线结构解析装置(RAPID、RIGAKU)中，使用MoKα的单色化的X射线进行解析。使用程序SIR-97，采用直接法确定位相，然后采用最小二乘法程序SHELXL-97进行精密化。作为一例，将CDBAC/氢醌(HQ)分子络合物的结晶学上的数据示于下述表1。
                 表1
CDBAC/氢醌分子络合物的结晶学上的数据
化学式              C19H42NCl/1.5C6H8O2
分子量                506.19
a/                  18.3719(5)
b/                  7.0309(2)
c/                  50.6482(13)
β/°                                    91.1170(10)
V/3                6541.0(3)
空间群                C2/c
Z                     8
R                     0.0725
CDBAC/氢醌分子络合物的分子结构图示于图2。
CDBAC/氢醌分子络合物的结晶结构图(a轴投影图)示于图3，b轴投影图示于图4。
由上述的结晶学数据和结晶结构图可以确认，得到的结晶形成了上述分子络合物。
在调制本发明所涉及的美白剂时，需要调制在保持氢醌/表面活性剂分子络合物的风格(结晶结构)的情况下，长时间品质不发生劣化(变色)的美白制剂。
以往作为美白剂市售的制品几乎都是皮肤外用剂。该美白用油膏、美容液、化妆水作为化妆品、医药外用品广泛使用。
一般为了制造油膏，当美白成分(主药)为水溶性时，必须首先将主药溶解或分散于油相中，然后向制备的水相添加油相或者向制备的油相添加水相，使用表面活性剂等使非混合性的两相乳化、分散。
本发明中使用的氢醌/表面活性剂分子络合物，如果存在水则其结晶结构变得不稳定，因此在上述水存在的制造工序中，必须使得上述分子络合物的结晶结果不被破坏。
即，认为在水溶液中，为了避免表面活性剂的烷基链与水的反应，氢醌/表面活性剂分子络合物形成微胶粒。认为该微胶粒是运动的，在上述微胶粒内氢醌分子可以自由地运动。这样，在水溶液中，由于不能完全地保持氢醌/表面活性剂的风格(结晶结构)，氢醌单体的性质得以发挥。当美白剂中存在氢醌单体时，美白剂包括变色在内的制品劣化倾向显著提高。因此，当制造需要添加水(相)的皮肤外用剂时，用哪种方法混合氢醌/表面活性剂分子络合物是极其重要的。
首先，使用油相成分的一部分使氢醌/表面活性剂分子络合物均一化。这样可以防止氢醌从上述分子络合物中单分散。然后，在预先调制、准备的乳化的基剂中添加含有上述分子络合物的油相，进行均一化。这样制备的美白剂为了保持其pH为弱酸性、防止变色，必须努力抑制氢醌的结构变化。
实施例
实施例1：氢醌和表面活性剂(十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十 六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十 六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)和十四烷基二甲基苄基氯化铵 (BZCL))构成的分子络合物结晶相对于氢醌单体的氧影响的比较
对于氢醌单体和各表面活性剂/氢醌分子络合物结晶，在使粒径集中在48-80目后，放置在37℃的恒温槽中，进行经时取样，成为甲醇溶液后，使用紫外可见分光光度计(UV-160A、岛津)测定特定吸收波长的吸光度，确认从开始时的氢醌的劣化。
图5表示将37℃设定为人的体温、在该设定温度下氢醌单体和上述分子络合物结晶氧化产生的图。
可以看到，与氢醌单体相比，与表面活性剂形成了分子络合物的样品进一步抑制了氢醌的氧化。
实施例2：由表面活性剂(十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC))和 氢醌构成的分子络合物结晶的热稳定性的测定
使用Rigaku TG8120(装置名和制造商)，在氮气流下以升温速度10K/分，测定在25-160℃的温度范围内伴随着温度上升上述分子络合物结晶中氢醌摩尔数的减少，将其与氢醌单体的情况比较。
图6为表示氢醌单体和表面活性剂/氢醌分子络合物结晶的热稳定性的图。如图6所示可以看到，通过与表面活性剂形成分子络合物结晶，抑制了伴随升温的氢醌的挥发。
如特愿2000-118551号中记载的那样，可知该挥发的抑制与使用的表面活性剂的烷基链的链长成比例，这可以由使用了Lennard-Jones potential的分子络合物结晶的范德瓦尔能(van derwaals energy)的计算结果得到理论上的证明。因此，通过选择适当的表面活性剂的种类，可以控制其挥发速度，即可以控制氢醌的缓释性。
实施例3：表面活性剂/氢醌分子络合物结晶在25℃下光的影响的确认
图7表示CDBAC/HQ、BZCl/HQ、CTAC/HQ分子络合物结晶以及Hq单体在25℃下光的影响。
对于氢醌单体和各表面活性剂/氢醌分子络合物结晶，在使粒径集中在48-80目后，量取0.01g装入聚乙烯制袋中，使用真空密封机(VS-400、As-ONE)进行充分脱气后密封，使用氙灯Super Bright 152S(SAN-ELECTRIC)，在30mW/cm2下进行光照射。进行经时取样，成为甲醇溶液后，使用紫外可见分光光度计(UV-160A、岛津)测定特定吸收波长的吸光度，确认从开始时的氢醌的劣化。
实施例4：将各种表面活性剂/氢醌分子络合物结晶混合到软膏基剂 (单软膏、亲水软膏)中时上述软膏的保存稳定性(外观的变化)
图8表示将只是单软膏(上排左)、含有3％的十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)/HQ分子络合物结晶的单软膏(上排右)、含有3％的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)/HQ分子络合物结晶的单软膏(下排左)、含有3％的十四烷基三甲基溴化铵(MTAB)/HQ分子络合物结晶的单软膏(下排中央)和含有3％的十二烷基三甲基溴化铵(LTAB)/HQ分子络合物结晶的单软膏(下排右)在室温下放置在空气中3个月后的外观。上述含有分子络合物结晶的单软膏全部呈现与只是单软膏的相同的色泽，可知氢醌产生的着色变化得到抑制。
图9表示将添加了5％氢醌单体的亲水软膏(左端)、只是亲水软膏(左起第2个)、含有1％十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)/HQ分子络合物结晶的亲水软膏(左起第3个)和含有2％正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM)/HQ分子络合物结晶的亲水软膏(右端)在室温下放置在空气中2周后的外观。确认在添加了5％氢醌单体的亲水软膏(左端)中产生茶色斑点，但在其他中没有发现上述着色。因此可知，氢醌通过与上述表面活性剂形成结晶性分子络合物，避免了氢醌的氧化而变得稳定。
实施例5：皮肤反应的肉眼观察试验
将表面活性剂单体、表面活性剂/氢醌分子络合物结晶混炼到白凡士林中，使用30多岁女性的背部，使用分批测试机(鸟居药品)进行分批测试。擦拭后肉眼观察经过48小时后的红肿发痒、红斑、浮肿、丘疹等皮肤反应。而且还进行72小时后的皮肤反应的确认。
分批测试中使用的样品如下所示(％表示表面活性剂或分子络合物结晶的混合比例)。
1.8％DM单体
2.2％DM单体
3.0.2％DM单体
4.0.02％DM单体
5.4％DM/HQ分子络合物结晶
6.0.3％DM/HQ分子络合物结晶
7.8％CDBAC单体
8.2％CDBAC单体
9.0.2％CDBAC单体
10.0.02％CDBAC单体
11.10％CDBAC/HQ分子络合物结晶
12.4％CDBAC/HQ分子络合物结晶
13.0.3％CDBAC/HQ分子络合物结晶
14.0.05％CDBAC/HQ分子络合物结晶
15.对照
结果：图10和图11表示分批测试48小时后的结果。在7号中央部分发现稍微发红，但其变化几乎无法判断，为阴性区域。
图12和图13表示分批测试72小时后的结果。在7号中央部分残留有少许发红，但为阴性区域。
对于所有分子络合物结晶(5-6、10-14)均没有发现皮肤反应，因此可知本发明所涉及的氢醌/表面活性剂分子络合物结晶的皮肤刺激性低。
实施例6：含有2％氢醌的油膏50g的配方
本实施例表示需要添加水(相)的皮肤外用油膏的制造方法的一例。
混合成分(油膏50g)：
1.矿物油                            8.0g
2.白凡士林                          3.0g
3.液体石蜡                          3.0g
4.聚氧乙烯(2)硬脂醚                 1.5g
5.硬脂酸聚氧乙烯硬脂醚              1.5g
6.霍霍巴油                          2.0g
7.二硬脂酸乙二醇酯                  1.0g
8.聚氧乙烯(25)硬脂醚                0.5g
9.聚氧乙烯异硬脂醚                  0.5g
10.脱水山梨糖醇三硬脂酸酯           0.5g
11.八甲基环四硅氧烷                 1.0g
12.三硬脂酸甘油酯                   1.0g
13.硬脂酸                           1.5g
14.三十碳烷                         4.6g
15.十六烷醇                         1.5g
16.络合物                           3.4g
17.甘油                             0.39g
18.1，3-丁二醇                      3.5g
19.海藻糖                           0.1g
20.柠檬酸                           1.5g
21.EDTA-2Na                      0.01g
22.精制水                        10.0g
顺序：
(1)第1油相(A)的调制
a.将氢醌和表面活性剂的分子络合物(以下记为络合物)尽可能地微细化(80目以下)；
b.在约6g的矿物油(1)中加入络合物(16)，在75-80℃下进行混合；
c.加入白凡士林(2)，均一化后加入上述混合成分(4)和(5)，混炼10-15分钟；
d.加入液体石蜡(3)，使整体均一化；
e.使上述调制相回到室温。
(2)第2油相(B)的调制
在70-75℃下将剩余的矿物油(1)和混合成分(6)-(15)混合，调制油相；
此时，最后加入硅系表面活性剂(11)。
(3)水相(C)的调制
在60-70℃下将上述混合成分(17)-(22)混合，得到均一的水溶液。
(4)乳化基剂(D)的调制
缓慢地每次少量地在第2油相(B)中添加水相(C)，搅拌约10分钟。在75-80℃下进行添加，添加全部结束后，边搅拌边缓慢地回到室温。
(5)油膏(E)的调制
乳化基剂(D)达到室温后，在不加热的情况下边每次少量添加第1油相(A)边混合约10分钟。
实施例7：按照实施例6制造的氢醌/表面活性剂分子络合物混合油膏 在室温下的保存稳定性
按照现有方法，预先将主药分散到油相中，即，使上述第1油相(A)和上述第2油相(B)成为一体进行调制，将其与上述水相(C)混合制造油膏。另一方面，按照实施例6，将预先均一分散了主药而制备的油相(第1油相(A))添加到同样预先调制的乳化基剂(D)中，制造油膏。为了确认与现有方法相比实施例6所例示方法的效果，在空气恒温槽内进行保存稳定性试验，得到以下结果。
图14表示调制时的油膏的外观。左侧为采用现有方法调制的络合物混合油膏，中央为采用实施例6所记载的方法制造的络合物混合油膏，右侧为采用现有方法调制的氢醌单体混合油膏。在调制时，均没有发现着色或褐色斑点。
图15表示在40℃下放置24小时的油膏的外观。左侧、中央和右侧的排列均与图14中表示的内容相同。在右侧(现有方法、氢醌单体)发现褐色斑点。
图16表示在40℃下放置72小时的油膏的外观。左侧、中央和右侧的排列均与图14中表示的内容相同。在左侧(现有方法、络合物)发现褐色斑点，而且在右侧(现有方法、氢醌单体)显著着色为褐色。此外，在左侧和右侧还观察到油膏的分离。
图17表示在40℃下放置110小时的油膏的外观。左侧、中央和右侧的排列均与图14中表示的内容相同。在左侧(现有方法、络合物)发现褐色斑点和着色，而且在右侧(现有方法、氢醌单体)显著着色为褐色。可以看到，上述褐色斑点和着色的产生与图16所示放置72小时后相比更进一步。另一方面，在中央(实施例6、络合物)几乎没有发现上述着色等，可知采用实施例6所示制造方法制造的油膏中的氢醌/表面活性剂分子络合物长时间稳定地保持其结晶结构。
实施例8：用色差计对实施例7中使用的油膏的着色的测定
如图18所示，当使用现有方法(含有络合物或含有氢醌单体)时，在+侧发现油膏的发红(a*)。另一方面，在实施例6记载的方法(新调制法)中没有发现a*值向+侧的变化。
如图19所示，与使用现有方法(含有络合物或含有氢醌单体)时油膏的白色(明度：L*值)降低相比，在新调制法中，没有发现该L*值的降低。
实施例9：油膏在脱气下的耐光性试验
对于使用实施例6记载的(此次的)调制法制造的络合物混合油膏、使用现有方法的调制法(现有的乳化法)调制的络合物混合油膏和使用现有的调制法(现有的乳化法)调制的氢醌单体混合油膏(分别参照图21、图22和图23)，进行耐光性试验。将上述油膏装入聚乙烯制袋后，充分进行脱气，使用真空密封机进行密闭封合。使用氙灯(光量30mW/cm2)对其照射20小时，肉眼观察着色，然后采用色差计进行测定，测定上述油膏对光的劣化。
在现有方法的氢醌单体混合油膏中(参照图23)，即使用肉眼也能观察到红色的增加。
图24表示用色差计进行的变色测定的结果。可以看到，在现有方法的氢醌单体混合油膏中，a*值和b*值的上升与其他相比大(参照最下行(3))。此外可以看到，此次的调制法(1)与现有方法(2)相比，a*值和b*值的上升小。

Claims (22)

1.美白剂，其含有氢醌或其衍生物、和表面活性剂构成的结晶性分子络合物，其特征在于：通过形成所述分子络合物，所述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且所述氢醌被徐徐释放，所述美白剂的美白效果得以持续。
2.权利要求1所述的美白剂，其中，所述氢醌或其衍生物选自氢醌、氢醌单苄基醚、氢醌单甲基醚和氢醌单乙基醚。
3.权利要求1所述的美白剂，其中，所述氢醌或其衍生物为氢醌。
4.权利要求1-3的任一项所述的美白剂，其中，所述表面活性剂选自十八烷基三甲基溴化铵(STAB)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基溴化铵(MTAB)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基溴化铵(CDBAB)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)、十四烷基二甲基苄基溴化铵(BZB)、十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)、十二烷基三甲基溴化铵(LTAB)、十二烷基三甲基氯化铵(LTAC)、癸基三甲基溴化铵(DTAB)、癸基三甲基氯化铵(DTAC)、十二烷基二甲基苄基溴化铵(LDBAB)、十二烷基二甲基苄基氯化铵(LDBAC)、癸基二甲基苄基溴化铵(DDBAB)、癸基二甲基苄基氯化铵(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM)。
5.权利要求1-3的任一项所述的美白剂，其中，所述表面活性剂选自十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)和十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)。
6.权利要求1-3的任一项所述的美白剂，其中，所述表面活性剂为十六烷基二甲基苄基氯化铵。
7.美白剂的制造中由氢醌或其衍生物、和表面活性剂构成的结晶性分子络合物的使用，其特征在于：通过形成所述分子络合物，所述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且所述氢醌被徐徐释放，所述美白剂的美白效果得以持续。
8.权利要求7所述的使用，其中，所述氢醌或其衍生物选自氢醌、氢醌单苄基醚、氢醌单甲基醚和氢醌单乙基醚。
9.权利要求7所述的使用，其中，所述氢醌或其衍生物为氢醌。
10.权利要求7-9的任一项所述的使用，其中，所述表面活性剂选自十八烷基三甲基溴化铵(STAB)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基溴化铵(MTAB)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基溴化铵(CDBAB)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)、十四烷基二甲基苄基溴化铵(BZB)、十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)、十二烷基三甲基溴化铵(LTAB)、十二烷基三甲基氯化铵(LTAC)、癸基三甲基溴化铵(DTAB)、癸基三甲基氯化铵(DTAC)、十二烷基二甲基苄基溴化铵(LDBAB)、十二烷基二甲基苄基氯化铵(LDBAC)、癸基二甲基苄基溴化铵(DDBAB)、癸基二甲基苄基氯化铵(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM)。
11.权利要求7-9的任一项所述的使用，其中，所述表面活性剂选自十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)和十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)。
12.权利要求7-9的任一项所述的使用，其中，所述表面活性剂为十六烷基二甲基苄基氯化铵。
13.皮肤的美白方法，其包括将含有由氢醌或其衍生物、和表面活性剂构成的结晶性分子络合物的美白剂施用于色素沉积的皮肤上，其特征在于：通过形成所述分子络合物，所述含有氢醌的美白剂对于热、氧或光的保存稳定性提高，并且所述氢醌被徐徐释放，所述美白剂的美白效果得以持续。
14.权利要求13所述的美白方法，其中，所述氢醌或其衍生物选自氢醌、氢醌单苄基醚、氢醌单甲基醚和氢醌单乙基醚。
15.权利要求13所述的美白方法，其中，所述氢醌或其衍生物为氢醌。
16.权利要求13-15的任一项所述的美白方法，其中，所述表面活性剂选自十八烷基三甲基溴化铵(STAB)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基溴化铵(MTAB)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基溴化铵(CDBAB)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)、十四烷基二甲基苄基溴化铵(BZB)、十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)、十二烷基三甲基溴化铵(LTAB)、十二烷基三甲基氯化铵(LTAC)、癸基三甲基溴化铵(DTAB)、癸基三甲基氯化铵(DTAC)、十二烷基二甲基苄基溴化铵(LDBAB)、十二烷基二甲基苄基氯化铵(LDBAC)、癸基二甲基苄基溴化铵(DDBAB)、癸基二甲基苄基氯化铵(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麦芽苷(DM)。
17.权利要求13-15的任一项所述的美白方法，其中，所述表面活性剂选自十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(MTAC)、十六烷基二甲基苄基氯化铵(CDBAC)和十四烷基二甲基苄基氯化铵(BZCL)。
18.权利要求13-15的任一项所述的美白方法，其中，所述表面活性剂为十六烷基二甲基苄基氯化铵。
19.权利要求1所述的美白剂的制造方法，其包括以下步骤：
使氢醌或其衍生物、和表面活性剂构成的结晶性分子络合物分散于第1油相；
调制第2油相；
调制水相；
将所述水相添加到第2油相中，搅拌，形成乳液；
将含有所述分子络合物的所述第1油相添加到上述乳液中，搅拌，得到含有所述分子络合物的美白剂膏。
20.权利要求19所述的方法，其中，所述第1油相含有矿物油、白凡士林、液体石蜡、聚氧乙烯(2)硬脂醚和/或硬脂酸聚氧乙烯硬脂醚。
21.权利要求19所述的方法，其中，所述第2油相含有矿物油、霍霍巴油、二硬脂酸乙二醇酯、聚氧乙烯(25)硬脂醚、聚氧乙烯异硬脂醚、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、八甲基环四硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三十碳烷、和/或十六烷醇。
22.权利要求19所述的方法，其中，所述水相含有甘油、1，3-丁二醇、海藻糖、柠檬酸、和/或EDTA-2Na以及精制水。
CNA038238411A 2002-09-10 2003-09-10 含有氢醌和表面活性剂的结晶性分子络合物的美白剂 Pending CN1688283A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP264636/2002 2002-09-10
JP2002264636A JP3712066B2 (ja) 2002-09-10 2002-09-10 ハイドロキノンと界面活性剤の結晶性の分子錯体を含む美白剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1688283A true CN1688283A (zh) 2005-10-26

Family

ID=31986538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038238411A Pending CN1688283A (zh) 2002-09-10 2003-09-10 含有氢醌和表面活性剂的结晶性分子络合物的美白剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20060140888A1 (zh)
JP (1) JP3712066B2 (zh)
KR (1) KR20050059167A (zh)
CN (1) CN1688283A (zh)
AU (1) AU2003262063A1 (zh)
WO (1) WO2004024116A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007131566A (ja) * 2005-11-09 2007-05-31 Kankyo Keiei Kenkyusho:Kk 抗酸化型ヒドロキノン化合物の製造方法
MX2010005285A (es) 2007-11-14 2010-06-02 Omp Inc Composiciones para el tratamiento de la piel.
KR101917201B1 (ko) * 2011-10-07 2018-11-09 (주)아모레퍼시픽 고보습 세정제 조성물
JP6957289B2 (ja) * 2017-09-22 2021-11-02 メディカランド株式会社 美白化粧料組成物
JP7044354B2 (ja) * 2017-12-27 2022-03-30 メディカランド株式会社 美白化粧料組成物
KR102611503B1 (ko) 2020-07-08 2023-12-07 주식회사 엘지생활건강 하이드로퀴논 안정화 조성물
KR102689535B1 (ko) 2020-10-29 2024-07-29 주식회사 엘지생활건강 히드로퀴논 또는 이의 유도체를 함유하는 안정화 조성물
CN114425024A (zh) * 2020-10-29 2022-05-03 株式会社Lg生活健康 含有氢醌或其衍生物的稳定化组合物
KR102585664B1 (ko) * 2023-04-17 2023-10-05 허훈 미백 화장품 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07121854B2 (ja) * 1987-03-31 1995-12-25 株式会社資生堂 皮膚外用剤
JP3444571B2 (ja) * 1995-09-14 2003-09-08 株式会社資生堂 皮膚外用剤
JP3900237B2 (ja) * 2000-04-14 2007-04-04 財団法人理工学振興会 界面活性剤との結晶化を利用した芳香族化合物の気化速度を調節する方法
JP2001342110A (ja) * 2000-06-02 2001-12-11 Ezaki Glico Co Ltd 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20060140888A1 (en) 2006-06-29
WO2004024116A1 (ja) 2004-03-25
JP2004099542A (ja) 2004-04-02
KR20050059167A (ko) 2005-06-17
AU2003262063A1 (en) 2004-04-30
JP3712066B2 (ja) 2005-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1176647C (zh) 间苯二酚衍生物
CN1027491C (zh) 制备微脂粒的方法
CN1079658C (zh) 不发汗唇膏
CN1262274C (zh) 磷酸盐衍生物复合物
EP0534823B1 (fr) Composition cosmétique anhydre de maquillage comprenant une phase grasse et procédé de traitement cosmétique utilisant cette composition
EP0652010A1 (fr) Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocophérol, ou d'un de ses dérivés pour la préparation d'une composition cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique, à activité anti-radicalaire ; composition ainsi obtenue
EP0597025A1 (fr) Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues
CN1421197A (zh) 包含n－乙烯基咪唑聚合物或共聚物和氧化敏感亲水有效成分的化妆和/或皮肤病学组合物
CN1172641A (zh) 紫外线吸收性组合物
CN1753655A (zh) O/w乳化剂和包含十六烷基磷酸钾的o/w乳液及其生产方法
CN1688283A (zh) 含有氢醌和表面活性剂的结晶性分子络合物的美白剂
CN1106660A (zh) 表皮用制剂和其制备方法
CN101849890B (zh) 中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳及制备方法
US5972313A (en) Active/stable artificial tanning compositions comprising DHA derivatives
JP2986262B2 (ja) 美白化粧料
CN1123334C (zh) 美白用皮肤外用剂
CN1468086A (zh) 由麦角甾醇衍生物制成的黑色素生成抑制剂和美白剂及含有麦角甾醇衍生物的组合物
JP4614262B2 (ja) 酸素感受性化合物のための製剤及びその製造方法
CN1867315A (zh) 包含二酮基二苯基吡咯并吡咯颜料的化妆品配制物
JP2003267854A (ja) 美白化粧料
JP2007326796A (ja) 金コロイドを含有する美白剤およびチロシナーゼ阻害剤
CN117224419B (zh) 番泻苷c在制备皮肤美白淡斑护肤品中的应用及相关产品
JP2001354511A (ja) 美白剤およびこれを配合した皮膚外用剤
CN1106658A (zh) 表皮用制剂和其制备方法
CN1701784A (zh) 含有泛酰巯基乙胺磺酸泡的化妆品组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication