CN1686462A - 一种复方血塞通注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方血塞通注射制剂及其制备方法，其特征在于从黄芪、丹参、玄参提取纯化的有效部位与三七芦头提取的三七总皂苷配伍，与药用辅料混合，制备成水针剂、输液剂、粉针剂；其特征还在于本发明注射制剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为35－45mg/瓶，丹参总酚酸0.7－2.0mg/瓶、黄芪总皂苷8.0－15.0mg/瓶；药理实验结果表明，本发明注射制剂具有更好的药理作用。
Description
所属技术领域
本发明属于中药制药领域，具体涉及一种复方血塞通注射制剂及其制备方法。
技术背景
脑梗塞主要是动脉粥样硬化血栓形成等原因造成脑缺血，继而引起脑缺氧、脑水肿等一系列病理生理改变而形成恶性循环，导致脑组织继发性损害。近年来研究表明血小板功能和血凝状态在脑缺血中的作用引起人们重视，并认为钙离子内流，氧自由基反应，兴奋毒性神经介质释放等一系列缺血代谢紊乱连锁反应，是造成神经细胞损害的关键环节。
血塞通注射液的原料为三七芦头提取纯化的三七总皂苷，三七芦头中除了人参皂苷外还含有三七皂苷，研究证明三七皂苷能直接降低脑匀浆NO含量，升高SOD活性，是改善MCAO后所致的神经功能障碍的程度及减轻脑梗塞细胞损伤的药理基础。血塞通注射液在临床上用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症。临床上，脑血管疾病及中风偏瘫大多属于气血瘀滞型，证见半身不遂，口舌歪斜，言语蹇涩或不语，偏身麻木，面色萎黄，气短乏力，口角流涎，自汗出，便溏，或患侧手足肿胀，舌暗淡，苔薄白，脉沉细或细涩，治以益气活血通络，因此在临床使用血塞通注射液时，常常根据病情与丹参注射液、黄芪注射液联合使用，这样应用虽然达到了一定的治疗目的，但不同的注射液在一起联合使用，常常发生不稳定因素，给医患带来很多不必要麻烦。
查阅文献和专利，未检索到三七总皂苷配伍黄芪、丹参、玄参为原料制备成注射制剂。
发明内容
基于上述原因，我们根据中医药理论和现代医学理论，以三七芦头提取的三七总皂苷配伍黄芪、丹参、玄参，方中黄芪具有补气作用，玄参凉血，滋阴散结，益心脉，清消瘀结之热；丹参具有通滞作用，化瘀生新，辅佐化瘀，通滞的作用、并使陈旧渗出或储留瘀血清消。
本发明从中药黄芪、丹参、玄参提取纯化的有效部位与三七芦头提取的三七总皂苷配伍，与药用辅料混合，制备成水针剂、输液剂、粉针剂；其特征还在于本发明注射制剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为35-45mg/瓶，丹参总酚酸0.7-2.0mg/瓶、黄芪总皂苷8.0-15.0mg/瓶；药理实验结果表明，本发明注射制剂具有更好的药理作用。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法
本发明原料药重量份配比为：
三七总皂苷8-12、黄芪30-45、丹参20-30、玄参30-45；
方法一
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量6-10倍、20％-60％乙醇，提取2-4次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(3)合并浓缩液，滤过，加水稀释至20℃时相对密度为1.05-1.10，静置12-24小时，用0.1um的滤芯过滤，滤液先用截留分子量为100000的中空纤维柱超滤，保留透过液，透过液再用截留分子量为5000-10000的膜包超滤，保留透过液，浓缩干燥，得到提取物；
方法二：
(1)取黄芪、玄参二种药材粉碎，加入药材量6-10倍、20％-60％乙醇，提取2-4次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩液上大孔吸附树脂柱，先用3-5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用6-12倍柱体积、60％-80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
(2)取丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2-3次，温度为80-100℃，每次60-120分钟，合并提取液，上大孔吸附树脂柱，先以去离子水洗至无糖及糖甙反应，继续用40-70％乙醇洗至洗脱液加1％三氯化铁试剂无明显的酚羟基反应、洗脱液与浓氨水容易不显色止，收集醇洗脱液，浓缩干燥，得到提取物；
方法三：
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量6-10倍、20％-60％乙醇，提取2-4次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(2)取浓缩液，加水稀释至20℃时相对密度为1.05-1.10，静置12-24小时，取上清液上大孔吸附树脂柱先用3-5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用6-12倍柱体积、40％-70％乙醇洗脱梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
制剂制备：
(1)制剂处方：
水针剂：三七总皂苷40-60重量份、黄芪、玄参、丹参提取物7-12重量份；
输液剂：三七总皂苷40-60重量份、黄芪、玄参、丹参提取物7-12重量份，药用辅料128-153重量份；
粉针剂：三七总皂苷40-60重量份、黄芪、玄参、丹参提取物7-12重量份，药用辅料128-153重量份
(2)制剂制备：
水针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到水针剂；
输液剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到输液剂；
粉针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，冷冻干燥，得到粉针剂；
二.检测分析
1.三七中人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1的检测分析
按照《中华人民共和国药典》2005年版一部10页三七的【含量测定】进行检测分析，实验结果见表1：
2.黄芪总皂苷检测分析
按照《中华人民共和国药典》2005年版一部212页黄芪的【含量测定】进行检测分析，经过计算得到黄芪总皂苷(以黄芪甲苷计)的含量，见表1：
3.丹参总酚酸检测分析
照高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶冰醋酸∶水(25∶1∶224)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按原儿茶醛峰计算，应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取在105℃干燥至恒重的原儿茶醛对照品10mg，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。精密量取2ml，置10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得(每1ml中含原儿茶醛0.02mg)。
测定法 精密称取本专利注射制剂500mg(水针剂、输液剂干燥)，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。测定结果见表1：
表1 本专利注射制剂有效成分含量测定
| 组别 | 人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1含量mg/瓶 | 黄芪总皂苷含量(以黄芪甲苷计)mg/瓶 | 丹参总酚酸含量mg/瓶 |
| 本专利水针剂 | 40.26 | 12.04 | 1.47 |
| 本专利输液剂本专利粉针剂 | 39.4539.71 | 11.7112.14 | 1.521.44 |
结论：通过上述实验表明本发明工艺具有实际意义。
三.药理实验
对气血瘀滞型大鼠脑出血的影响
实验药物：本发明各组制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)
血塞通注射液(云南植物药业有限公司)
实验试剂：伊文思蓝(EB)：西德SERVA产品。SOD活性测试盒：由北京邦定生物医学公司提供。其他试剂均为国产分析纯级，所用试剂均用三蒸水配制。
实验仪器：721型可见光分光光度计(上海分析仪器厂)
LKB1250生物发光仪：瑞典LKB公司。
实验动物：wistar大鼠，雄性，体重在250 g左右。(气血瘀滞型)
实验方法：将动物随机分组，于术前3d开始给药，腹腔注射，每日1次。参考王氏等【王楠，贾筠生，曹棣芳，等。益气化瘀法治疗皮下和脑内血肿的实验研究.上海中医药杂志，1985，(1)：46～48】脑内注入血块的方法复制大鼠脑血肿模型，大鼠尾尖取血0.5ml入无菌青霉素小瓶内，置4℃冰箱过夜。用电子天平称取血凝块7mg，装入18号穿刺针内。将大鼠以10％水合氯醛麻醉后，固定，头顶剪毛，常规消毒，头顶正中矢状切口，暴露颅骨，在相当于冠状缝后1mm、矢状缝右侧2.5mm处，用颅骨钻钻开一直径约3mm小孔，沿针孔将针头垂直刺入脑组织5mm，将针芯复位，血块即埋入脑组织中，缓慢出针，缝合切口。
实验结果：脑系数：动物称重，断头处死后开颅取脑，沿桥脑上界水平切断，取全脑称重。按下式计算：脑系数＝全脑重÷体重×100％。
脑组织含水量：称取0.1g湿重脑组织，置45℃烤箱中烘烤5d，至恒重后称取干脑，根据下式计算：脑组织含水量＝(湿重-干重)÷湿重×100％。血管通透性：实验动物于杀检前24h尾静脉缓注2.5％伊文思蓝(EB)生理盐水液2ml/kg体重。杀检取脑后，将脑组织通过血肿作冠状切面，靠血肿切取约0.1g薄片，称取湿重后，分别浸泡于3ml甲酰胺中于45℃温箱放置72h。取浸泡液在721型分光光度计620nm波长下测定OD值，然后根据标准曲线计算出脑内EB含量，以表示脑血管通透性的变化。脑组织MDA含量测定：参考文献方法，称取约0.1g皮层脑组织，加生理盐水制成10％匀浆。取匀浆液0.5m，加入硫代巴比妥酸(TBA)溶液(称取TBA加热溶于10％高氯酸中，达过饱和浓度为0.67％，再用20％三氯乙酸以3∶2体积稀释即成)55m1，混匀后95℃水浴30min，自来水冷却后离心3000r/min，10min，取上清液在532nm波长处比色，零管调零读取OD值。用四乙氧基丙烷(TEP)制作标准曲线计算MDA含量。
脑组织SOD活性测定：取皮层脑组织约0.1g，以生理盐水制备10％脑组织匀浆，离心取上清液，用化学发光法，测定SOD活性。
表2 对实验性脑出血大鼠脑系数和脑组织含水量的影响
| 组别 | 脑系数1天 | 脑系数3天 | 脑系数7天 | 脑组织含水量1天 | 脑组织含水量3天 | 脑组织含水量7天 |
| 假手术组病理组血塞通注射液组本专利水针剂组本专利输液组本专 | 0.734±0.0230.821±0.03#0.789±0.0330.768±0.022**0.757±0.018**0.764±0.019** | 0.735±0.0290.873±0.030#0.795±0.014**0.763±0.032**0.764±0.024**0.757±0.031** | 0.736±0.0300.842±0.029#0.790±0.040*0.752±0.043**0.757±0.041**0.749±0.038** | 78.77±0.2779.72±0.18#79.13±0.30**79.08±0.17**78.88±0.14**78.97±0.13** | 78.66±0.3480.80±0.45#79.58±0.34**79.43±0.33**79.24±0.27**79.38±0.30** | 78.67±0.2280.06±0.42#79.11±0.20**78.95±0.33**78.91±0.34**78.89±0.28** |
| 利粉针剂组 |
注：与假手术组比较#P＜0.01，与病理组比较**P＜0.01，*P＜0.05
表3 对实验性脑出血大鼠脑组织内伊文思蓝(EB)含量的影响
| 组别 | 伊文思蓝含量(ug/g湿脑)1天 | 伊文思蓝含量(ug/g湿脑)3天 | 伊文思蓝含量(ug/g湿脑)7天 |
| 假手术组病理组血塞通注射液组本专利水针剂组本专利输液组本专利粉针剂组 | 2.044±0.0965.795±0.236#4.433±0.621**4.152±1.029**4.137±1.001**4.147±1.120** | 2.065±0.04014.185±0.625#5.928±0.704*3.688±0.285**3.674±0.219**3.657±0.234** | 2.060±0.0505.606±1.015#3.745±0.2593.142±0.499**3.133±0.471**3.127±0.441** |
注：与假手术组比较#P＜0.01，与病理组比较**P＜0.01，*P＜0.05
表4 对实验性脑出血大鼠脑组织MDA含量及SOD活性的影响
| 组别 | MDA含量1天 | MDA含量3天 | MDA含量7天 | SOD活性1天 | SOD活性3天 | SOD活性7天 |
| 假手术组病理组血塞通注射液组本专利水针剂组本专利输液组本专利粉针剂组 | 17.82±0.4219.13±0.41#18.05±0.4417.98±0.25**17.71±0.20**17.78±0.19** | 17.73±0.6819.99±0.55#18.14±0.41*18.06±0.49**18.01±0.40**18.06±0.38** | 17.59±0.3719.71±0.34#17.87±0.2717.71±0.25**17.68±0.23**17.68±0.19** | 579.2±59.7383.0±22.9#574.8±34.5623.0±50.2**621.0±44.3**617.0±58.2** | 668.7±42.8324.7±37.0#475.4±45.6**710.0±78.4**717.0±74.2**712.0±71.9** | 641.9±81.1424.6±29.4#605.5±58.4*954.8±69.9**949.6±62.3**948.1±52.3** |
注：与假手术组比较#P＜0.01，与病理组比较**P＜0.01，*P＜0.05
结论：通过上述药理实验表明，本专利注射制剂与血塞通注射液比较，对气血瘀滞型的大鼠脑出血具有很好的保护作用，充分说明三七总皂苷配伍黄芪、丹参、玄参制备的注射制剂具有很好的药理作用。
四.制备实施例
实施例1
本发明原料药重量份配比为：
三七总皂苷40克、黄芪150克、丹参100克、玄参150克；
方法一
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量10倍、60％乙醇，提取4次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(3)合并浓缩液，滤过，加水稀释至20℃时相对密度为1.10，静置24小时，用0.1um的滤芯过滤，滤液先用截留分子量为100000的中空纤维柱超滤，保留透过液，透过液再用截留分子量为5000的膜包超滤，保留透过液，浓缩干燥，得到提取物；
方法二：
(1)取黄芪、玄参二种药材粉碎，加入药材量6倍、20％乙醇，提取2次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩液上NKA大孔吸附树脂柱，先用3倍柱体积蒸馏水洗脱，再用6倍柱体积、60％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
(2)取丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2次，温度为80℃，每次60分钟，合并提取液，上NKA大孔吸附树脂柱，先以去离子水洗至无糖及糖甙反应，继续用40％乙醇洗至洗脱液加1％三氯化铁试剂无明显的酚羟基反应、洗脱液与浓氨水容易不显色止，收集醇洗脱液，浓缩干燥，得到提取物；
方法三：
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量6倍、20％乙醇，提取2次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(2)取浓缩液，加水稀释至20℃时相对密度为1.05，静置12小时，取上清液上NKA大孔吸附树脂柱先用3倍柱体积蒸馏水洗脱，再用6倍柱体积、40％-70％乙醇洗脱梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
制剂制备：
(1)制剂处方：
水针剂：三七总皂苷40克、黄芪、玄参、丹参提取物7克；
输液剂：三七总皂苷40克、黄芪、玄参、丹参提取物7克，药用辅料氯化钠153克；
粉针剂：三七总皂苷40克、黄芪、玄参、丹参提取物7克，药用辅料蔗糖153克
(2)制剂制备：
水针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到水针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为35mg/瓶，丹参总酚酸0.7mg/瓶、黄芪总皂苷8.0mg/瓶。】
输液剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到输液剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为35mg/瓶，丹参总酚酸0.7mg/瓶、黄芪总皂苷8.0mg/瓶。】
粉针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，冷冻干燥，得到粉针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为35mg/瓶，丹参总酚酸0.7mg/瓶、黄芪总皂苷8.0mg/瓶。】
实施例2
本发明原料药重量份配比为：
三七总皂苷60克、黄芪225克、丹参150克、玄参225克；
方法一
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量10倍、60％乙醇，提取4次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(3)合并浓缩液，滤过，加水稀释至20℃时相对密度为1.10，静置24小时，用0.1um的滤芯过滤，滤液先用截留分子量为100000的中空纤维柱超滤，保留透过液，透过液再用截留分子量为10000的膜包超滤，保留透过液，浓缩干燥，得到提取物；
方法二：
(1)取黄芪、玄参二种药材粉碎，加入药材量10倍、60％乙醇，提取4次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩液上AB-8大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用12倍柱体积、80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
(2)取丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提3次，温度为100℃，每次120分钟，合并提取液，上AB-8大孔吸附树脂柱，先以去离子水洗至无糖及糖甙反应，继续用70％乙醇洗至洗脱液加1％三氯化铁试剂无明显的酚羟基反应、洗脱液与浓氨水容易不显色止，收集醇洗脱液，浓缩干燥，得到提取物；
方法三：
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量10倍、60％乙醇，提取4次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(2)取浓缩液，加水稀释至20℃时相对密度为1.10，静置24小时，取上清液上AB-8大孔吸附树脂柱先用5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用12倍柱体积、40％-70％乙醇洗脱梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
制剂制备：
(1)制剂处方：
水针剂：三七总皂苷60克、黄芪、玄参、丹参提取物12克；
输液剂：三七总皂苷60克、黄芪、玄参、丹参提取物12克，药用辅料葡萄糖128克；
粉针剂：三七总皂苷60克、黄芪、玄参、丹参提取物12克，药用辅料乳糖128克
(2)制剂制备：
水针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到水针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为45mg/瓶，丹参总酚酸2.0mg/瓶、黄芪总皂苷15.0mg/瓶。】
输液剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到输液剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为45mg/瓶，丹参总酚酸2.0mg/瓶、黄芪总皂苷15.0mg/瓶。】
粉针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，冷冻干燥，得到粉针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为45mg/瓶，丹参总酚酸2.0mg/瓶、黄芪总皂苷15.0mg/瓶。】
实施例3
本发明原料药重量份配比为：
三七总皂苷50克、黄芪185克、丹参125克、玄参185克；
方法一
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量8倍、40％乙醇，提取3次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(3)合并浓缩液，滤过，加水稀释至20℃时相对密度为1.08，静置18小时，用0.1um的滤芯过滤，滤液先用截留分子量为100000的中空纤维柱超滤，保留透过液，透过液再用截留分子量为8000的膜包超滤，保留透过液，浓缩干燥，得到提取物；
方法二：
(1)取黄芪、玄参二种药材粉碎，加入药材量8倍、40％乙醇，提取3次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩液上D101大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积蒸馏水洗脱，再用10倍柱体积、70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
(2)取丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提3.次，温度为90℃，每次100分钟，合并提取液，上D101大孔吸附树脂柱，先以去离子水洗至无糖及糖甙反应，继续用55％乙醇洗至洗脱液加1％三氯化铁试剂无明显的酚羟基反应、洗脱液与浓氨水容易不显色止，收集醇洗脱液，浓缩干燥，得到提取物；
方法三：
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量8倍、40％乙醇，提取3次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(2)取浓缩液，加水稀释至20℃时相对密度为1.08，静置18小时，取上清液上D101大孔吸附树脂柱先用4倍柱体积蒸馏水洗脱，再用10倍柱体积、40％-70％乙醇洗脱梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
制剂制备：
(1)制剂处方：
水针剂：三七总皂苷50克、黄芪、玄参、丹参提取物9.7克；
输液剂：三七总皂苷50克、黄芪、玄参、丹参提取物9.7克，药用辅料葡萄糖140.3克；
粉针剂：三七总皂苷50克、黄芪、玄参、丹参提取物9.7克，药用辅料甘露醇140.3克
(2)制剂制备：
水针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到水针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为40mg/瓶，丹参总酚酸1.41mg/瓶、黄芪总皂苷11.78mg/瓶。】
输液剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到输液剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为40mg/瓶，丹参总酚酸1.41mg/瓶、黄芪总皂苷11.78mg/瓶。】
粉针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，冷冻干燥，得到粉针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为40mg/瓶，丹参总酚酸1.41mg/瓶、黄芪总皂苷11.78mg/瓶。】
实施例4
本发明原料药重量份配比为：
三七总皂苷45克、黄芪160克、丹参110克、玄参160克；
方法一
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量7倍、25％乙醇，提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(3)合并浓缩液，滤过，加水稀释至20℃时相对密度为1.06，静置14小时，用0.1um的滤芯过滤，滤液先用截留分子量为100000的中空纤维柱超滤，保留透过液，透过液再用截留分子量为5000的膜包超滤，保留透过液，浓缩干燥，得到提取物；
方法二：
(1)取黄芪、玄参二种药材粉碎，加入药材量7倍、30％乙醇，提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩液上AB-8大孔吸附树脂柱，先用3倍柱体积蒸馏水洗脱，再用7倍柱体积、65％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
(2)取丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2次，温度为85℃，每次70分钟，合并提取液，上NKA大孔吸附树脂柱，先以去离子水洗至无糖及糖甙反应，继续用45％乙醇洗至洗脱液加1％三氯化铁试剂无明显的酚羟基反应、洗脱液与浓氨水容易不显色止，收集醇洗脱液，浓缩干燥，得到提取物；
方法三：
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量7倍、25％乙醇，提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(2)取浓缩液，加水稀释至20℃时相对密度为1.06，静置13小时，取上清液上D101大孔吸附树脂柱先用3倍柱体积蒸馏水洗脱，再用7倍柱体积、40％-70％乙醇洗脱梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
制剂制备：
(1)制剂处方：
水针剂：三七总皂苷45克、黄芪、玄参、丹参提取物7.8克；
输液剂：三七总皂苷45克、黄芪、玄参、丹参提取物7.8克，药用辅料氯化钠147.2克；
粉针剂：三七总皂苷45克、黄芪、玄参、丹参提取物7.8克，药用辅料蔗糖、甘露醇147.2克
(2)制剂制备：
水针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到水针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为40.1mg/瓶，丹参总酚酸0.79mg/瓶、黄芪总皂苷8.9mg/瓶。】
输液剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到输液剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为40.1mg/瓶，丹参总酚酸0.79mg/瓶、黄芪总皂苷8.9mg/瓶。】
粉针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，冷冻干燥，得到粉针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为40.1mg/瓶，丹参总酚酸0.79mg/瓶、黄芪总皂苷8.9mg/瓶。】
实施例5
本发明原料药重量份配比为：
三七总皂苷55克、黄芪215克、丹参140克、玄参220克；
方法一
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量9倍、55％乙醇，提取4次，每次2.5小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(3)合并浓缩液，滤过，加水稀释至20℃时相对密度为1.09，静置22小时，用0.1um的滤芯过滤，滤液先用截留分子量为100000的中空纤维柱超滤，保留透过液，透过液再用截留分子量为10000的膜包超滤，保留透过液，浓缩干燥，得到提取物；
方法二：
(1)取黄芪、玄参二种药材粉碎，加入药材量9倍、55％乙醇，提取4次，每次2.5小时，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩液上D101大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用11倍柱体积、75％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
(2)取丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提3次，温度为95℃，每次115分钟，合并提取液，上NKA大孔吸附树脂柱，先以去离子水洗至无糖及糖甙反应，继续用65％乙醇洗至洗脱液加1％三氯化铁试剂无明显的酚羟基反应、洗脱液与浓氨水容易不显色止，收集醇洗脱液，浓缩干燥，得到提取物；
方法三：
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量9倍、50％乙醇，提取3次，每次2.5小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(2)取浓缩液，加水稀释至20℃时相对密度为1.09，静置22小时，取上清液上AB-8大孔吸附树脂柱先用5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用11倍柱体积、40％-70％乙醇洗脱梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
制剂制备：
(1)制剂处方：
水针剂：三七总皂苷55克、黄芪、玄参、丹参提取物11.2克；
输液剂：三七总皂苷55克、黄芪、玄参、丹参提取物1 1.2克，药用辅料葡萄糖113.8克；
粉针剂：三七总皂苷55克、黄芪、玄参、丹参提取物11.2克，药用辅料乳糖、蔗糖、甘露醇113.8克；
(2)制剂制备：
水针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到水针剂1000瓶；【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为44.2mg/瓶，丹参总酚酸1.82mg/瓶、黄芪总皂苷14.1mg/瓶。】
输液剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到输液剂【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为44.2mg/瓶，丹参总酚酸1.82mg/瓶、黄芪总皂苷14.1mg/瓶。】
粉针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，冷冻干燥，得到粉针剂【人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为44.2mg/瓶，丹参总酚酸1.82mg/瓶、黄芪总皂苷14.1mg/瓶。】
Claims (2)
1.一种复方血塞通注射制剂，其特征在于其原料药配比重量份组成为：三七总皂苷8-12、黄芪30-45、丹参20-30、玄参30-45；其特征还在于本发明注射制剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1总量为35-45mg/瓶，丹参总酚酸0.7-2.0mg/瓶、黄芪总皂苷8.0-15.0mg/瓶。
2.根据权利要求1所述的一种复方血塞通注射制剂的制备方法，其特征包括以下步骤：
提取纯化方法：
方法一
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量6-10倍、20％-60％乙醇，提取2-4次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(3)合并浓缩液，滤过，加水稀释至20℃时相对密度为1.05-1.10，静置12-24小时，用0.1um的滤芯过滤，滤液先用截留分子量为100000的中空纤维柱超滤，保留透过液，透过液再用截留分子量为5000-10000的膜包超滤，保留透过液，浓缩干燥，得到提取物；
方法二：
(1)取黄芪、玄参二种药材粉碎，加入药材量6-10倍、20％-60％乙醇，提取2-4次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩液上大孔吸附树脂柱，先用3-5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用6-12倍柱体积、60％-80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
(2)取丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2-3次，温度为80-100℃，每次60-120分钟，合并提取液，上大孔吸附树脂柱，先以去离子水洗至无糖及糖甙反应，继续用40-70％乙醇洗至洗脱液加1％三氯化铁试剂无明显的酚羟基反应、洗脱液与浓氨水容易不显色止，收集醇洗脱液，浓缩干燥，得到提取物；
方法三：
(1)取黄芪、玄参、丹参药材粉碎，加入药材量6-10倍、20％-60％乙醇，提取2-4次，每次1-3小时，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浓缩液；
(2)取浓缩液，加水稀释至20℃时相对密度为1.05-1.10，静置12-24小时，取上清液上大孔吸附树脂柱先用3-5倍柱体积蒸馏水洗脱，再用6-12倍柱体积、40％-70％乙醇洗脱梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，干燥，得到提取物；
制剂制备：
(1)制剂处方：
水针剂：三七总皂苷40-60重量份、黄芪、玄参、丹参提取物7-12重量份；
输液剂：三七总皂苷40-60重量份、黄芪、玄参、丹参提取物7-12重量份，药用辅料128-153重量份；
粉针剂：三七总皂苷40-60重量份、黄芪、玄参、丹参提取物7-12重量份，药用辅料128-153重量份
(2)制剂制备：
水针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到水针剂；
输液剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，灌装，得到输液剂；
粉针剂制备：取三七总皂苷、黄芪、玄参、丹参提取物、药用辅料，加注射用水溶解完全，调节PH值，过滤，灭菌，冷冻干燥，得到粉针剂。
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