CN102085210B - 一种治疗脑梗塞的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗脑梗塞的药物组合物，其特征在于药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量大于等于95％且小于等于98％，三七皂苷R1含量大于等于0.1％且小于3％，余量为大于等于0.08％且小于等于2.50％，其中药物组合物单位剂量大于等于2.5mg且小于50mg。该药物组合物人参皂苷Rg1和三七皂苷R1在一定剂量下治疗脑梗塞中具有协同作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗脑梗塞的药物组合物。
背景技术
药物组合物的剂量的确定由多因素决定，包括药物组合物中各成分的药理活性、活性关系(相加或协同)、药理活性强度、量效关系/时效关系、吸收与生物利用度、量毒关系等，药物组合物一般具有多种药理活性，通常优选具有突出优势与最强的药理活性作为适应症开发方向，药理活性与药理活性强度是药物剂量拟定的基石；量效关系/时效关系是药物剂量拟定的科学基础与核心；药物吸收与生物利用度是药物剂量拟定的校正系数；量毒关系是药物剂量选择的利弊综合权衡；因此药物组合物剂量的确定是一项复杂的系统工程，需要经过科学系统的研究与反复评价，综合优选利弊权衡的结果，剂量的确定是成药研究开发的核心与关键。剂量与疗效关系极为密切，药物组合物的剂量是决定疗效的核心，疗效是检验治疗成败的标准，剂量科学与否对治疗效果有着决定性意义。药物组合物的量效关系表现为，当活性化合物达到一定剂量时才能发挥药理效应，该剂量叫作“最小有效量”或“阈剂量”；随着剂量增加，药理作用继续增强；但增加到一定剂量时药理作用达到平台期，称为“最大效应”；继续增加剂量则药理作用反而降低。量效关系研究是药物安全性和有效性评价的科学基础，理想的剂量应具有最佳的疗效以及较小的不良反应。量效关系研究的重要意义在于以下几个方面：是药物安全性和有效性评价的科学基础，是注册管理部门作出科学判断的重要依据；为临床试验提供合理的给药剂量和给药方案，节约资源；是药物注册撰写说明书的重要内容等。中药天然有效成分的药物组合物由于历史原因，已有的研究主要属于药理活性探索研究的科学发现，缺乏科学系统的量效关系/时效关系研究、药物代谢动力学研究与量毒关系研究等成药研究的必须基础。
发明内容
基于上述原因，我们针对人参皂苷(三七、人参等中药中)多个有效成分进行研究，发现一种新的药物组合物：即药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量大于等于95％且小于等于98％，三七皂苷R1含量大于等于0.1％且小于3％，该药物组合物在一定剂量下在脑梗塞及脑梗塞后遗症中具有协同作用，在此基础上对药物组合物剂量进行更深入研究，通过量效关系研究，发现该药物组合物在治疗脑梗塞方面的起效剂量、优效剂量等，即本发明药物组合物起效剂量在2.5mg，进入平台期剂量在20mg，充分说明药物组合物的量效研究有着充分的科学意义。
本发明通过以下技术方案实现的。
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量大于等于95％且小于等于98％，三七皂苷R1含量大于等于0.1％且小于3％，其中药物组合物单位剂量大于等于2.5mg且小于50mg。(本发明药物组合物中人参皂苷Rg1和三七皂苷R1含量之和小于100％，还可以含有人参皂苷或三七皂苷的同系物等物质，例如三七皂苷R1异构体、三七皂苷R2、三七皂苷R2异构体、三七皂苷-A、三七皂苷-I、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2中两种或两种以上；或者还可以含有丹酚酸A、丹酚酸B、红花黄色素、山楂总黄酮中一种或几种。)
其中药物组合物中余量为大于等于0.08％且小于等于2.50％优选药物为人参皂苷或三七皂苷的同系物。
其中单位剂量大于等于5mg且小于50mg。
其中单位剂量大于等于10mg且小于50mg。
其中单位剂量为20mg。
本发明所述的单位剂量包括但不限于下述定义：制剂不同规格(例如mg/片、mg/支、mg/粒、mg/瓶等)；给患者服用的剂量(mg/次)。
本发明所述的剂量(mg)是按照动物实验研究的结果换算出人的使用剂量。
本发明所述的药物组合物可以作为下述制剂的原料使用：包括但不限于注射液、输液、粉针剂、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、微丸等。
本发明有益的技术效果：
1、本发明发明了一种新的药物组合物：药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量大于等于95％且小于等于98％，三七皂苷R1含量大于等于0.1％且小于3％，余量为大于等于0.08％且小于等于2.50％，其中药物组合物单位剂量为大于等于1.25mg且小于50mg。
2、本发明探明了药物组合物在治疗脑梗塞方面的起效剂量、优效剂量，为药物剂量的确定奠定了扎实的科学基础。
3、本发明探明了药物组合物在治疗脑梗塞方面的起效剂量、优效剂量，为临床研究剂量优选奠定了科学基础。
4、本发明得到了药物组合物在治疗脑梗塞方面的的量效曲线，为研究作用机制研究奠定了良好基础。
5、本发明药物组合物(10mg或20mg)比现有人参皂苷Rg1(纯度大于99％)具有更好的药理作用(P＜0.05)。
一、量效关系研究
我们科研人员通过预实验，确定了本发明药物组合物大于0.2mg/kg(大鼠给药剂量)时具有药理活性，具体量效关系通过下述实验确定得到：
对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤保护作用的研究
实验动物：健康SD大鼠，体重240-260g。
实验药物：本发明药物组合物(人参皂苷Rg1含量97.8％，三七皂苷R1含量0.9％，三七皂苷R1异构体含量0.4％、三七皂苷R2含量0.6％、三七皂苷R2异构体含量为0.3％。)。
实验试剂：0.1％多聚赖氨酸；TTC染液
实验仪器：冰箱
实验方法：将大鼠随机分组，分别为：空白对照组、不同剂量实验药物组。各剂量组连续尾静脉给药3天。第4天药后20分钟用改良线栓法制成大脑中动脉阻塞(MCAO)模型。大鼠麻醉后，将其仰卧固定。分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，插入一端加热成光滑球形并涂了0.1％多聚赖氨酸的尼龙线(直径为0.25mm，距球端18mm处作标记，插入前沾肝素溶液)，插入深度为18mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约1cm，缝合皮肤。2小时后轻轻提拉所留线头至略有阻力，实现大脑中动脉再灌注，造模完成。在缺血2h和再灌注1h内用电热毯维持大鼠的体温，体温维持在肛温36.5～37.5℃。动物入选标准，按Longa五级评分法，取神经功能行为评分为1、2、3、4分的动物，(0分：无神经缺损症状；1分：对侧前肢不能完全伸直；2分：向对侧旋转；3分：向对侧倾倒；4分：不能自己行走或昏迷)。脑梗塞范围测定，模型大鼠再灌注24h，行为学评分后，断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在-20℃冰箱冷冻10min，在冰盘上冠状切成6片，迅速将脑片置于TTC染液中，37℃避光温孵1h，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量百分比作为脑梗塞范围。
脑含水量测定：TTC染色称重后，将大脑置于120℃真空干燥器内烘干12h称干重。脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％。
实验结果：结果见表1、2。
表对1大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
表对2大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
实验结论：通过上述实验表明，本发明药物组合物的起效剂量为0.25mg(大鼠)，换算成人的剂量为2.5mg(0.250×60/6)(以下同)，剂量为20mg进入平台期。
实验讨论：上述量效关系研究表明，本发明药物组合物的起效剂量很小，优效剂量大于等于2.5mg且小于50mg或大于等于5mg且小于50mg或大于等于10mg且小于50mg或20mg，而成药研究过程中，剂量的选择应在量效曲线上升阶段，这样对临床用药具有很好的选择，量效曲线的确定，为临床试验确定合理的给药剂量和给药方案，加快开发进程，节约研究资源；量效关系研究是确定药物安全性和有效性评价的必须内容，是注册管理部门作出科学判断的重要依据；量效关系研究是药物注册撰写说明书的重要内容；这方面的资料对于每个病人中安全有效用药十分重要，有助于确定合适的初始剂量，并是按病人的特殊需要调整剂量及确定最大剂量(即超过此剂量不增加疗效，相反会带来不可接受的不良反应)的最佳方法。
注：将上述实验中实验药物更换成下述：(1)人参皂苷Rg1含量95.2％，三七皂苷R1含量2.9％，三七皂苷R2含量0.7％、三七皂苷R2异构体含量0.4％、三七皂苷-A含量0.5％、三七皂苷-I含量0.3％；(2)人参皂苷Rg1含量96.4％，三七皂苷R1含量1.5％，三七皂苷R2含量0.7％、三七皂苷R2异构体含量0.5％、人参皂苷Rg3含量0.5％、三七皂苷-I含量0.4％；所得实验结论与上述实验结论相同。
二、药效学验证实验
1、对大鼠脑梗塞的保护作用
实验动物：SD大鼠，250-300g，雌雄各半。
实验药物：本发明药物组合物1组(人参皂苷Rg1含量95.0％，三七皂苷R1含量2.9％，三七皂苷R2异构体含量为0.8％、三七皂苷-A含量为0.7％、人参皂苷Rh2含量为0.6％)；人参皂苷Rg1组(含量为99.6％，不含有三七皂苷R1)；三七皂苷R1组(含量为99.3％，不含有人参皂苷Rg1)。
实验试剂：水合氯醛；LNPT。
实验方法：将大鼠随机分组：生理盐水组，阳性药物组(三七皂苷R1组；人参皂苷Rg1)，本发明药物组合物组。给药30分钟后，水合氯醛300mg/kgip麻醉大鼠，颈部切口，分离并结扎右侧颈总动脉，缝合肌肉皮肤后，右侧位固定，在右耳和右眼外眦连线中点切开皮肤，分离颞肌，暴露颧突及颞骨，在颧突的头端1～2mm处开一约3×3mm的骨窗，暴露大脑中动脉(MCA)，将MCA灼断，缝合切口。参考Bederson法给药，处死动物，取右大脑半球，，切成5片，置于2g/LNPT中37℃温育15min染色，仔细挖取并称重未被染成兰色的白色梗塞脑组织。
实验结果：结果见表3。
表3不同药物对大鼠脑梗塞保护情况
注：与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与人参皂苷Rg1组比较#P＜0.05；与三七皂苷R1组比较※P＜0.05。
2、对大鼠急性脑缺血的保护作用
实验动物：SD大鼠，体重350±47g，雌雄不分。
实验药物：本发明药物组合物组(人参皂苷Rg1含量98.0％，三七皂苷R1含量0.5％，人参皂苷Rb2含量0.15％、三七皂苷R1异构体含量0.25％、三七皂苷R2异构体含量为0.2％、三七皂苷R2含量0.25％、三七皂苷-A含量0.35％、三七皂苷-I含量0.30％)；人参皂苷Rg1组(含量为99.6％，不含有三七皂苷R1)；三七皂苷R1组(含量为99.3％，不含有人参皂苷Rg1)。
实验试剂：戊巴比妥钠
实验方法：将大鼠随机分组：生理盐水组、阳性药物组(三七皂苷R1组；人参皂苷Rg1)、本发明药物组合物组，给药2小时开始实验。急性不完全性脑缺血模型：给药后的大鼠戊巴比妥钠(40mg/kg)ip麻醉，颈部正中切口，气管插管，分离两侧颈总动脉，双重结扎并剪断，于脑缺血后3h、6h检测EEG的变化。6h后快速断头取脑，以检测脑含水量及组织形态学改变。EEG的改变：根据文献缺血期EEG的改变按其幅度下降程度分为4级，I级：无变化，幅度为原水平的75％以上；II级：轻度抑制，为原水平的50％～75％；III级：中度抑制，为原水平的25％～50％；IV级：严重抑制，变平坦至原水平的25％。
结果见表：结果见表4。
表4对大鼠急性脑缺血的保护作用
注：与生理盐水组比较**P＜0.01；与人参皂苷Rg1组比较#P＜0.05；与三七皂苷R1组比较※P＜0.05。
3、对大鼠脑出血后脑水肿的抑制作用
实验动物：雄性大鼠，体重180-220g
实验药物：本发明药物组合物组(人参皂苷Rg1含量96.9％，三七皂苷R1含量1.6％，人参皂苷Rh2含量0.7％、人参皂苷Rg3含量0.5％、丹酚酸A含量0.3％)；人参皂苷Rg1组(含量为99.6％，不含有三七皂苷R1)。
实验试剂：戊巴比妥钠；胶原酶
实验仪器：立体定向仪
实验方法：将大鼠随机分组：生理盐水组、阳性药物组(人参皂苷Rg1)、本发明药物组合物组。除正常组外，动物经戊巴比妥钠(35mg/kg)腹腔注射麻醉后，头部固定在立体定向仪上，切开顶部皮肤，参照大鼠脑立体定位图谱，按Rosenberg的方法，模型组及各治疗组在立体定向下给左侧尾壳核注入胶原酶0.4IU/2μl，对照组则注入等体积生理盐水；注入胶原酶后4h时，阳性药物组、实验药物组腹腔给药；在24h时断头处死动物，迅速取出大脑半球，按左、右脑分成前、中、后等长度三段，采用干湿法测定脑组织含水量。
实验结果：结果见表5。
表5治疗前后不同脑区含水量的变化
注：与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结论：上述药效学实验表明，本发明药物组合物组比人参皂苷Rg1组、三七皂苷R1组比较具有更好的药理作用(P＜0.05)，充分说明本发明药物组合物中两种成分具有协同作用。从实验中我们确定优选的药用剂量为20mg(2.0×60/6)。
三、急毒实验研究
将本发明药物组合物(人参皂苷Rg1含量97.8％，三七皂苷R1含量0.9％，三七皂苷-A、三七皂苷-I总含量1.3％)进行小鼠单次静脉给药急性毒性实验，结果表明，最大给药量为625mg/kg，无法测出LD50，充分说明本发明药物组合物具有很好的安全性。
四、实施例
实施例1
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量95.02％，三七皂苷R1含量2.97％，其中药物组合物单位剂量为1.25mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为2.01％。)
实施例2
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量95.01％，三七皂苷R1含量2.98％，其中药物组合物单位剂量为49.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为2.01％)
实施例3
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量95.04％，三七皂苷R1含量2.99％，其中药物组合物单位剂量为2.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.97％)
实施例4
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量95.04％，三七皂苷R1含量2.99％，其中药物组合物单位剂量为20mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.97％)
实施例5
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量95.04％，三七皂苷R1含量2.99％，其中药物组合物单位剂量为10mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.97％)
实施例6
一种治疗脑梗塞的药物组合物，，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量98.00％，三七皂苷R1含量0.10％，其中药物组合物单位剂量为1.25mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.90％)
实施例7
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量98.01％，三七皂苷R1含量0.19％，其中药物组合物单位剂量为49.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.80％)
实施例8
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.92％，三七皂苷R1含量1.98％，其中药物组合物单位剂量为2.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为0.10％)
实施例9
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.99％，三七皂苷R1含量0.28％，其中药物组合物单位剂量为20mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.73％)
实施例10
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.54％，三七皂苷R1含量0.35％，其中药物组合物单位剂量为10mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为2.11％)
实施例11
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量96.51％，三七皂苷R1含量0.99％，其中药物组合物单位剂量为1.25mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为2.50％，)
实施例12
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量96.47％，三七皂苷R1含量1.23％，其中药物组合物单位剂量为49.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为2.30％)
实施例13
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量96.92％，三七皂苷R1含量1.89％，其中药物组合物单位剂量为2.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.19％)
实施例14
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量96.84％，三七皂苷R1含量1.24％，其中药物组合物单位剂量为20mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.92％)
实施例15
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量96.20％，三七皂苷R1含量2.37％，其中药物组合物单位剂量为10mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.43％)
实施例16
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.04％，三七皂苷R1含量0.47％，其中药物组合物单位剂量为1.25mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为2.49％)
实施例17
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.89％，三七皂苷R1含量0.22％，其中药物组合物单位剂量为49.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为1.89％)
实施例18
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.11％，三七皂苷R1含量0.89％，其中药物组合物单位剂量为2.5mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为2.00％)
实施例19
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.59％，三七皂苷R1含量1.46％，其中药物组合物单位剂量为20mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为0.95％)
实施例20
一种治疗脑梗塞的药物组合物，药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量97.89％，三七皂苷R1含量2.03％，其中药物组合物单位剂量为10mg。(本发明药物组合物中还可以含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，其含量为0.08％)
注：上述药物组合物中三七皂苷同系物包括但不限于三七皂苷R1异构体、三七皂苷R2、三七皂苷R2异构体、三七皂苷-A、三七皂苷-I；人参皂苷同系物包括但不限于人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2。
注：上述药物组合物含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1外，优选含有三七皂苷或人参皂苷的同系物，也可以含有丹酚酸A、丹酚酸B、川芎嗪或红花黄色素等有效成分。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体细合。
Claims (4)
1.一种治疗脑梗塞的药物组合物，其特征在于药物组合物中含有人参皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人参皂苷Rg1含量大于等于95％且小于等于98％，三七皂苷R1含量大于等于0.1％且小于3％，余量为大于等于0.08％且小于等于2.50％的药物，其中药物组合物单位剂量大于等于2.5mg且小于50mg，余量药物为三七皂苷R2、三七皂苷-A、三七皂苷-I、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rb3、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2中两种或两种以上；或者含有丹酚酸A、丹酚酸B、红花黄色素、山楂总黄酮中一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种治疗脑梗塞的药物组合物，其中单位剂量大于等于5mg且小于50mg。
3.根据权利要求1所述的一种治疗脑梗塞的药物组合物，其中单位剂量大于等于10mg且小于50mg。
4.根据权利要求1所述的一种治疗脑梗塞的药物组合物，其中单位剂量为20mg。
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