CN1686238A - 用于治疗糖尿病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
用于治疗糖尿病的药物组合物，以黄连总生物碱和黄芪多糖为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中黄连总生物碱/黄芪多糖的重量比例为1/0.2～1/5，其中，黄连总生物碱中以盐酸小檗碱计的生物碱重量≥50％；黄芪多糖中以无水D－葡萄糖计的多糖重量≥50％。两种有效药物成分在降血糖方面具有明显的协同作用，疗效优于单一成分，其有效成分明确，含量高，质量可控。可以制成为片剂、胶囊剂等常用的口服制剂形式药物，服用量小，疗效确切，具有理想的降血糖效果。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种由天然原料提取物成分作为有效药物成分的治疗糖尿病的药物组合物。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，中医称之为“消渴”，目前已成为全世界许多国家的常见病和多发病，是死亡率仅次于癌症和心血管疾病的第三种疾病。广泛寻找和开发有效的降血糖药物具有极大的社会效益和经济效益。
在现有文献报道中，黄连为一种清热解毒类的常用中药。根据《中国药典》2000年版规定，其可以为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptis teeta Wall.的干燥根茎，具有清热燥湿，泻火解毒的功效，可适用于湿热痞满，呕吐，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤吞酸，牙痛，消渴，痈肿疔疮；还可用于外治湿疹，湿疮，耳道流脓等治疗。古代曾有关于用黄连治疗消渴病的记载，如《名医别录》中有：“主五脏冷热，九下泄辟脓血，止消渴”；《百药效用奇观》中有：“黄连治消渴……能泻上中下三焦之火，火去则津液无煎，消渴自止”；《本草纲目》中有：“治消渴，用酒蒸黄连”等。现代文献记载，黄连的有效药用部位为黄连总生物碱。棉荣等人曾报道其有效成分之一黄连素在临床上可用于糖尿病的治疗(《中国明间疗法》1996(3)：“黄连素治疗糖尿病105例疗效观察”)。
黄芪也是一味常用中药，根据《中国药典》2000年版，其可以为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根，可具有补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌的功效，可适用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎蛋白尿，糖尿病等的治疗。有文献报道，黄芪治疗糖尿病的有效部位为黄芪多糖(李先荣等：黄芪多糖冲剂治疗型糖尿病的临床研究，《山西中医》1995，11(1))。
目前已有使用黄芪、黄连药材的治疗糖尿病复方药物，如由包括黄芪、黄连在内的十味中药组成“消渴灵片”(《中国药典》(2000年版)一部)、由包括黄芪、黄连等成分的十一味中药和优降糖组成的“消糖灵胶囊”(卫生部《中药成方制剂》第十册)、含有黄芪、黄连等十二味中药组成的“消渴平片”(卫生部《中药成方制剂》第八册)、由黄芪、黄连等十味中药组成的“降糖丸”(《中国药典》(2000年版)一部)等，由于其有效部位不够明确，因而药物的组成形式复杂，不方便使用。
发明内容
中药的配伍或有效部位的组合往往可以产生互补和协同增效的作用。本发明的目的是在针对治疗糖尿病的降血糖作用研究基础上，提供一种由天然原料提取物成分作为有效药物成分，且组成简单、有效作用部位明确、疗效理想的治疗糖尿病用的药物组合物。
本发明用于治疗糖尿病的药物组合物，是以黄连总生物碱和黄芪多糖为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成，作为有效药物成分的黄连总生物碱/黄芪多糖的重量比例为1/0.2～1/5，其中，黄连总生物碱中以盐酸小檗碱计的生物碱重量≥50％；黄芪多糖中以无水D-葡萄糖计的多糖重量≥50％。
试验结果显示，在上述组成形式的基础上，其中以有效药物成分中的黄连总生物碱/黄芪多糖的重量比例在1/1～1/2范围内的效果更为理想。
上述有效药物成分中的黄连总生物碱，是从中药黄连中提取得到的生物碱类成分，主要由小檗碱(berberine)、黄连碱(coptisine)、甲基黄连碱(worenine)、巴马亭(palmatine)、药根碱(jatrorrhizine)、表小檗碱(epiberberine)和5-羟基小檗碱(berberastine)等组成。可以按照已有文献报道的方式，以毛茛科植物黄连Coptischinensis Franch.、三角叶黄连Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptisteeta Wall.等要用原料植物的干燥根茎为原料，用酸水或不同浓度的乙醇进行提取、浓缩后，用浓盐酸调pH为2～3，趁热加入适量的氯化钠，使其溶解后，静置，放冷，即可析出沉淀，过滤，再用适量蒸馏水洗涤沉淀，并将沉淀于60℃以下干燥，即可得到以盐酸小檗碱计的生物碱含量(重量)≥50％的黄连总生物碱成分。
所说有效药物成分中的黄芪多糖，是从中药黄芪中提取得到的提取物成分，既有葡聚糖，也有杂多糖。如，黄乔书等人(《药学学报》1982，17(3)：黄芪多糖的研究)曾报道，从黄芪水提液中可分离得到两种葡聚糖AG-1、AG-2和两种杂多糖AH-1、AH-2。其中AG-1为α-(1→4)(1→6)葡聚糖，AG-2为α-(1→4)葡聚糖；AH-1为由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖以1.0∶0.04∶0.02∶0.01组成的酸性杂多糖，AH-2是由葡萄糖和阿拉伯糖以1∶0.15组成的杂多糖。方圣鼎等人(《有机化学》1982，(1)：“中药黄芪有效成分的研究多糖体的分离、性质及其生理活性”)曾报道，从黄芪水提液中可分离得到3种黄芪多糖APS-I、APS-II和APS-III，其中APS-I是杂多糖，由D-葡萄糖、D-半乳糖和L-阿拉伯糖以1.75∶1.63∶1组成，分子量为36300；APS-II和APS-III均为葡聚糖，主要为α-(1→4)连接。上述的黄芪多糖成分可以按照目前已有文献报道的方法，对豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.等药用植物原料，以不同pH值的水加热提取，浓缩后用不同浓度的乙醇反复沉淀，得到粗多糖，经脱蛋白质处理后，即可得到以无水D-葡萄糖计的多糖含量(重量)≥50％的黄芪多糖。
可以理解，由于在本发明药物组合物中的有效药用部位成分明确，因此在上述用于治疗糖尿病的药物组合物中，所说的有效药物成分除可以分别采用提取和/或纯化处理后的相应成分外，根据其来源、方式和/或制剂工艺的允许范围、以及综合成本考虑等不同需要，也可以允许将其中的一种或全部有效药物成分用含有所说相当比例量的相应原料和/或提取物替换，在同样可以取得满意效果的前提下，同时还可以显著降低成本。
将上述组成形式的有效药用成分与药物中可以接受的辅助成分按照相应的制药方法和/或工艺，可制成相应的口服型药物制剂，如包括普通片、薄膜衣片、泡腾片和咀嚼片等在内的片剂药物，或是如胶囊剂、合剂、颗粒剂、丸剂、滴丸和缓控释剂等口服药物。其中所说的药物中可以接受的辅助成分，包括如崩解剂、赋形剂、发泡剂、矫味剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、溶剂、稀释剂、矫味剂、缓释/控释剂等口服制剂中允许使用的常用辅料成分。
以下再通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
取黄连总生物碱(含生物碱以盐酸小檗碱计＞50％)1000g，黄芪多糖(含多糖以无水D-葡萄糖计＞50％)2000g，混合均匀，制粒，加硬脂酸镁15g，混合均匀，压制成10000片，包薄膜衣，即得本发明所述的片剂。
实施例2
取黄连总生物碱(含生物碱以盐酸小檗碱计＞50％)2000g，黄芪多糖(含多糖以无水D-葡萄糖计＞50％)1000g，混合均匀，制粒，装置胶囊10000粒，即得本发明所述的胶囊剂。
实施例3
取黄连总生物碱(含生物碱以盐酸小檗碱计＞50％)1000g，黄芪多糖(含多糖以无水D-葡萄糖计＞50％)1000g，阿斯巴甜5g，加水溶解，调整至10000ml，过滤，灌装，灭菌，即得本发明所述的口服液。
对本发明的上述药物进行了相关的毒性和药效学试验。
一、毒性实验
以上述实施例1(黄连总生物碱/黄芪多糖为1/2)的药物作为试验样品药物，进行了急性毒性试验和长期毒性试验
1急性毒性试验
取体重18～22克的Balb/c小鼠20只，灌胃给药，灌胃最大给药量27.2g/kg/次，给药后连续观察7天，测得本发明组合物的LD50大于27.2g/kg，相当于临床拟推荐剂量的600倍。
2长期毒性试验
取SD大鼠120只随机分成4组：大剂量组、中剂量组、低剂量组、阴性对照组，每组30只。给药各组分别口服给与实施例1所得组合物的水溶液0.6g/kg/day(低剂量组)、1.5g/kg/day(中剂量组)、3.75g/kg/day(高剂量组)，每天一次，连续8周。经临床观察、血液、生化、病理组织检查，动物未见明显的毒副反应，表明本发明组合物在3.75g/kg以下是比较安全的。
二、药效学试验
1.对链脲佐菌素糖尿病大鼠模型血糖的影响
以黄连总生物碱/黄芪多糖不同组成比例的有效药用成分的药物组合物(包括单一有效药物成分形式药物)作为试验药物，进行了对链脲佐菌素糖尿病大鼠模型血糖的影响试验。
取SD大鼠，禁食不禁水12h，左下腹腔注射10mg/ml的链脲佐菌素(购自Sigma公司，用0.1mmol/L的柠檬酸盐缓冲液(pH4.5)配置)，剂量为65mg/kg，72h后采大鼠尾尖血测空腹血糖，以空腹血糖大于13.5mmol/L者为糖尿病大鼠，将糖尿病大鼠随机分成8组，每组10只，另设正常对照组10只。
给药组以黄连总生物碱/黄芪多糖不同比例的试验药物灌胃给药，正常饮食；糖尿病模型组灌胃等量的蒸馏水，正常饮食；正常对照组正常饮食，不做任何处理；连续2周，于第2周测定空腹血糖，实验结果如表1所示。
表1 各组大鼠血糖水平的比较
| 组别 | 血糖水平(mmol/L) | ||||
| 造模前 | 给药时 | 给药后15天 | 血糖下降(％) | ||
| 正常对照 | 4.03±0.28 | 3.94±0.32 | 3.99±0.24 | - | |
| 糖尿病模型组 | 3.96±0.19 | 23.17±0.61 | 21.06±0.46 | 9.1 | |
| 试验药物(黄连总生物碱/黄芪多糖) | 1/01/0.21/0.51/11/21/5 | 3.98±0.233.91±0.154.04±0.253.92±0.213.95±0.184.01±0.16 | 22.48±0.5823.26±0.7723.15±0.6522.84±0.7123.08±0.6322.63±0.52 | 16.72±0.3817.79±0.3315.65±0.4514.57±0.4114.17±0.3616.50±0.32 | 25.630.732.436.238.627.1 |
| 0/1 | 3.94±0.27 | 22.08±0.74 | 17.80±0.47 | 19.4 | |
表1的结果表明，不同组成比例的黄连总生物碱/黄芪多糖的药物组合物对链脲佐菌素糖尿病大鼠均表现出降血糖作用，且降血糖作用均强于单一黄连总生物碱(1/0)组和黄芪多糖(0/1)组。在不同组成比例的黄连总生物碱/黄芪多糖(1/0.2，1/0.5，1/1，1/2，1/5)本发明组合物的降血糖效果中，改变有效药物成分的组成比例，对降血糖效果可产生明显的影响：随着黄连总生物碱所占比例的下降，降血糖效果明显降低(如黄连总生物碱/黄芪多糖为1/5)；随着黄芪多糖所占比例的下降，降血糖效果也逐渐降低。在有效药物成分的不同组成比例中，以黄连总生物碱/黄芪多糖为1/1和1/2较优。
2.对四氧嘧啶糖尿病家兔模型血糖的影响
取新西兰家兔，禁食不禁水48h，耳缘静脉注射5％的四氧嘧啶水溶液(Sigma公司)，剂量为110mg/kg，72h后家兔耳缘静脉采血，以空腹血糖大于13mmol/L者为糖尿病家兔，将糖尿病大鼠随机分成4组，每组10只，另设正常对照组10只。
给药组按不同的剂量灌胃给以实施例1的试验药(高剂量组360mg/kg，中剂量组240mg/kg，低剂量组120mg/kg(均为有效成分总量))，正常饮食；糖尿病模型组灌胃等量的蒸馏水，正常饮食；正常对照组正常饮食，不做任何处理；连续2周，于第2周测定空腹血糖，实验结果如表2所示。
由表2可见，本发明药物组合物的高、中、低三个剂量组对糖尿病家兔的血糖均有较强的降低作用，且有较好的量效关系。
上述试验结果已清楚显示，本发明以黄连总生物碱和黄芪多糖为有效药用成分的上述药物组合物的使用是安全的。黄连总生物碱和黄芪多糖作为有效药用成分，有效成分部位明确，含量高，质量可控，在降血糖方面具有明显的协同作用，其结果优于黄连总生物碱或黄芪多糖的单独使用，与目前已有报道和/或使用的消渴灵胶囊和消渴灵片比较，在降血糖方面具有明显优势(消渴灵胶囊大剂量组使血糖下降40.9％，消渴灵片组使血糖下降39.2％，参见《基层中药杂志》1998，12(2)：38-40)，可以制成为片剂、胶囊剂等常用的口服制剂形式药物，服用量小，疗效确切，降血糖效果理想，具有很好的开发前景和应用价值。
表2 各组家兔血糖水平的比较
| 组别 | 血糖水平(mmol/L) | |||
| 造模前 | 给药时 | 给药后15天 | 血糖下降(％) | |
| 正常对照 | 7.52±0.37 | 7.64±0.29 | 7.58±0.32 | - |
| 糖尿病模型组 | 7.24±0.28 | 24.07±0.32 | 22.02±0.26 | 8.5 |
| 高剂量组 | 7.61±0.24 | 23.82±0.27 | 12.22±0.18 | 48.7 |
| 中剂量组 | 7.85±0.19 | 23.68±0.34 | 16.19±0.25 | 31.6 |
| 低剂量组 | 7.36±0.35 | 24.25±0.37 | 19.31±0.15 | 20.4 |
Claims (5)
1.用于治疗糖尿病的药物组合物，其特征是以黄连总生物碱和黄芪多糖为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中黄连总生物碱/黄芪多糖的重量比例为1/0.2～1/5，其中，黄连总生物碱中以盐酸小檗碱计的生物碱重量≥50％；黄芪多糖中以无水D-葡萄糖计的多糖重量≥50％。
2.如权利要求1所述的用于治疗糖尿病的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的黄连总生物碱/黄芪多糖的重量比例为1/1～1/2。
3.如权利要求1或2所述的用于治疗糖尿病的药物组合物，其特征是至少一种所说有效药物成分为含有相当量的相应原料提取物。
4.如权利要求1或2所述的用于治疗糖尿病的药物组合物，其特征是以所说的有效药物成分与药物中可以接受的辅助成分共同制成为口服制剂药物。
5.如权利要求3所述的用于治疗糖尿病的药物组合物，其特征是以所说的有效药物成分与药物中可以接受的辅助成分共同制成为口服制剂药物。
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| CN 200510020647 CN1686238A (zh) | 2005-04-04 | 2005-04-04 | 用于治疗糖尿病的药物组合物 |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2017091413A1 (en) * | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Nanzheng Cheng | Water extracts of rhizoma coptidis and radix astragali |
| CN108478591A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-09-04 | 浙江中医药大学 | 黄芪多糖和小檗碱组合物的应用 |
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2005
- 2005-04-04 CN CN 200510020647 patent/CN1686238A/zh active Pending
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