CN1672691A - 鱿鱼墨汁提取物的制备及其用于制造预防和治疗人类肿瘤的药物及食品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及鱿鱼(中国枪乌贼)墨汁提取物的制备工艺及其用于制造预防和治疗肿瘤的药物、药物组合物和食品，该药物组合物和食品由鱿鱼墨汁提取物及可药用、可食用的载体组成。鱿鱼墨汁提取物是取新鲜鱿鱼墨汁、经研磨、超声破碎、离心、超滤等方法追踪分离出的活性部位。经药效学和毒理学试验证实其对培养的人癌细胞和小鼠移植性肿瘤的生长有显著的抑制作用，且无明显毒性。
Description
本发明涉及鱿鱼墨汁提取物的制备工艺及其用于制造预防和治疗肿瘤的药物及食品。
众所周知，恶性肿瘤是一种严重危害健康的常见病、多发病。统计结果表明，恶性肿瘤是仅次于心脑血管疾患的人类第二大死因。对于恶性肿瘤的治疗，常规疗法有手术治疗、放疗、化疗等。目前常用的化疗药物多有较强的副作用(如抑制肌髓等)，疗效也不尽理想，如顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱、6-巯嘌呤、环胞苷等，而诸如紫杉醇等天然有效抗肿瘤药物不仅价昂，临床使用中病人难以承受，且其原料属稀有保护树种。又例如专利96198992.0、01107282.2、00118440.7等所列药物治疗肿瘤的效果亦不是很理想。
本发明的目的是提供一种鱿鱼墨汁提取物的制备工艺及其用于制造预防和治疗肿瘤药物及食品的用途。
先采用研磨、超声处理、离心、超滤等方法从鱿鱼墨汁中追踪分离出具有抗肿瘤活性的部位，再与可食用药用的载体混合或溶解，制成片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂等，或半固体形式的油膏、软膏等，或液体形式的针剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂、搽剂等。
本发明所述有效部位作为预防恶性肿瘤的药物，可作为食品添加剂加入到食品中，亦可作为药物或药物组合物治疗癌前病变，如食道增生、外阴白斑、萎缩性胃炎、慢性宫颈炎、宫颈息肉、直肠息肉等。
鱿鱼墨汁提取物的防治各种恶性肿瘤药物以常规药用制剂的形式使用，所述的常规药用制剂均含鱿鱼墨汁提取物。鱿鱼墨汁提取物在制剂中适宜与药学上可接受的载体如经皮肤、粘膜、胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合或溶解。该药用制剂可作为固体形式，如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、拴剂等，或液体形式，如针剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂、搽剂等，或半固体形式，如油膏、软膏等。制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润滑剂和其他常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、抗坏血酸等。上述制剂可按各种制剂的常规工艺制备。
本发明所述鱿鱼墨汁提取物作为治疗恶性肿瘤的药物，可用于白血病，亦可用于各种实体形肿瘤，如食道癌、胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、鼻咽癌、口腔癌、皮肤癌、膀胱癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤和各种颅内肿瘤。所制成的各种剂型的口服药物，若成人口服，药物中鱿鱼墨汁提取物的剂量分别为每天20-150mg或30-180mg，10-30天为一疗程，一般用药3-10个疗程，每个疗程中间间隔5-30天。所制成的各种剂型的注射药物，可供肌肉注射或静脉点滴，药物中鱿鱼墨汁提取物的剂量成人为每日每公斤体重50-300mg或100-500mg，10-30天为一疗程，一般用药3-10个疗程，每个疗程间隔5-30天。然而，精确的剂量和持续时间应由医生确定，主要取决于病人的年龄、体重、病情及反应等。儿童酌情减量。
一.制备工艺
本发明涉及鱿鱼墨汁提取物的制备工艺。
中国枪乌贼Loligo Chinensis Gray，别名中国鱿鱼(广东名)，本港鱿鱼(福建名)，是南海中群体最大，经济价值最高的头足纲动物。中国枪乌贼的肠的顶部为直肠，其近旁有墨囊(直肠盲囊)，墨囊由墨腺和墨囊腔组成。鱿鱼与墨鱼虽然同属头足纲，但鱿鱼的墨囊较墨鱼的墨囊小，所含的墨汁亦少。中国湛江地区海岸线长，鱿鱼的产量丰富。捕获的新鲜鱿鱼可作为采集墨汁的原料。
自行捕获或从市场购得的活鱿鱼，洗净，在无菌0-4℃条件下分离墨囊，剪开放出墨汁，置入已灭菌的烧杯内，池化，转移到量筒测量墨汁体积。按墨汁原液：磷酸盐缓冲液(PBS)，反复研磨，直到摩擦力明显变小时为止。接着进行超声波处理，变幅杆Φ6，工作时间8秒，间隔10秒，功率80W。超声处理的混悬液冷冻离心：10,000-30,000g，5-20分钟，收集上清2-6℃条件下超滤除菌分装，-80℃保存。
二.药效试验
鱿鱼墨汁提取物是从鱿鱼墨汁中追踪分离出的具有抗肿瘤活性的部位。我们的一系列实验证实，鱿鱼墨汁提取物能显著抑制体外培养的人恶性肿瘤细胞和小鼠移植性肿瘤的生长。急性毒性试验未发现鱿鱼墨汁提取物的急性毒性。
1.鱿鱼墨汁提取物对人癌细胞生长的抑制作用
于37℃、5％二氧化碳的孵育箱中培养人髓性白血病细胞(HL-60)、人鼻咽癌细胞(CNE-2Z)，子宫颈癌细胞(HeLa)，把不同剂量鱿鱼墨汁提取物加入培养基内，对照组加入相同体积的溶剂，采用噻唑蓝方法(MTT法)检测鱿鱼墨汁提取物处理24、48、72h对肿瘤细胞生长的影响。结果显示，鱿鱼提取物对HL-60、CNE-2Z、HeLa细胞等三种人恶性肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，其效果与时间和剂量相关。2.80mg/ml鱿鱼提取物作用HL-60、HeLa、CNE-2Z细胞24、48、72h，对细胞生长的抑制率分别为46.2％、69.1％、95.6％，39.4％、57.0％、82.2％，24.2％、32.5％、48.4％；0.70、0.93、1.40、1.86、2.80mg/ml鱿鱼墨汁提取物作用HL-60、CNE-2Z、HeLa细胞72h，其抑制率分别为42.4％、55.7％、80.6％、88.3％、95.6％，13.5％、13.8％、28.8％、65.9％、82.2％，17.6％、20.5％、28.1％、36.0％、48.4％。鱿鱼墨汁提取物对HL-60、HeLa、、CNE-2Z细胞作用24、48、72h的IC50分别为1.83、0.98、0.59mg/ml；3.1、2.2、1.5mg/ml；3.92、3.16、2.21mg/ml。三种细胞中，HL-60细胞对鱿鱼墨汁提取物最敏感(表1、2、3)。
表1鱿鱼墨汁提取物对HL-60细胞生长的抑制作用(MTT法)
| 药量(mg/ml) | 抑制率(％) | ||
| 24h | 48h | 72h | |
| 0.470.560.700.931.401.862.80 | 6.26.17.323.333.544.046.2 | 18.724.336.847.152.361.269.1 | 25.737.642.455.780.688.395.6 |
表2鱿鱼墨汁提取物对CNE-2Z细胞生长的抑制作用(MTT法)
| 药 量(mg/ml) | 抑制率(％) | ||
| 24h | 48h | 72h | |
| 0.560.700.931.401.862.804.24 | 5.75.710.615.818.639.442.8 | 4.511.213.217.546.057.066.0 | 6.413.513.828.865.982.289.4 |
表3鱿鱼墨汁提取物对HeLa细胞生长的抑制作用(MTT法)
| 用药量(μg/ml) | 抑制率(％) | ||
| 24h | 48h | 72h | |
| 0.700.931.401.862.804.24 | 2.24.614.715.224.225.8 | 10.414.019.122.032.536.0 | 17.620.528.136.048.461.2 |
2、鱿鱼墨汁提取物对小鼠移植性肿瘤生长的抑制作用
采用健康BALB/c小鼠，体重20-26克，雌雄各半。每只小鼠左腹股沟皮下接种瘤细胞，接种次日即开始腹腔注射或灌胃应用鱿鱼提取物进行实验治疗，治疗结束后牺牲小鼠，剥离肿瘤衡重。结果表明，无论是灌胃还是腹腔注射鱿鱼提取物对小鼠移植性肿瘤(S180和H22)的生长都有明显的抑制作用(表4-7)。
表4鱿鱼墨汁提取物对小鼠移植性肿瘤(S180)生长的影响
| 组别 | 鼠数(只) | 药量a(mg/kg×days) | 途径 | 体重(g) | 平均瘤重(g) | 抑瘤率b(％) | |
| 用药前 | 用药后 | ||||||
| 对照5-Fu墨汁提取物墨汁提取物墨汁提取物墨汁提取物 | 101010101010 | 0.15×1514×1528×1528×1556×15 | ipipippopo | 23.824.124.822.923.124.9 | 32.228.828.129.328.729.2 | 1.300.460.420.380.540.40 | 64.667.770.858.569.2 |
a药量是指提取物相当于天然(原)墨汁的量。
b抑瘤率(％)＝(1-A/B)×100，A：试验组平均瘤重；B：对照组平均瘤重。
表5鱿鱼墨汁提取物对小鼠移植性肝癌(H22)生长的影响
| 组别 | 鼠数(只) | 药量a(mg/kg×days) | 途径 | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率b(％) | |
| 用药前 | 用药后 | ||||||
| 对照5-Fu墨汁提取物墨汁提取物墨汁提取物墨汁提取物 | 101010101010 | 0.15×1514×1528×1528×1556×15 | ipipippopo | 23.223.824.122.923.024.0 | 38.634.135.736.634.834.1 | 2.100.820.780.620.980.88 | 6163715358 |
a、b、c同表4脚注。
三、毒理学实验
采用健康昆明种小鼠，体重20～24克，雌雄各半。给药(po)前禁食4h，采用24h内多次给药法，其间酌情供给饲料，不禁水。给药量为鳐肌肽有效剂量的110倍(ip，22mg/kg；po，44mg/kg)，给药后观察7天。观察期间逐日记录动物的毒性反应情况和死亡动物的分布。因为未发现小鼠死亡，测不出LD50，遂改做“最大耐受量试验”，一次性用鳐肌肽有效剂量的380倍(i做“最大耐受量试验”，一次性用鳐肌肽有效剂量的380倍(ip，76mg/kg；po，150mg/kg)0.5ml和0.8ml分别给20只小鼠腹腔注射或灌胃，观察14天，结果仍未发现小鼠毒性反应或死亡。
四、稳定性
采用冷冻干燥技术制成鱿鱼提取物样品，在-20℃冰箱中保存一年，其生物活性(抑制体外培养瘤细胞和小鼠移植性肿瘤生长)无明显降低。
五、实施例
实施例1：粉剂
组分 用量
1鱿鱼墨汁提取物 25g
2乳糖 475g
3玉米淀粉 500g
制造方法将1、2、3项混匀，分装。
实施例2：胶囊剂
组分 用量(mg/粒)
1鱿鱼墨汁提取物 50
2乳糖 USP 106
3玉米淀粉，食品级 40
4硬脂酸镁NF 4
制造方法：将第1、2和第3项在适当的混合机中混合10-15分钟，加入第4项混合1-3分钟。在适当的包囊机上将该混合物装入适当的胶囊中。
实施例3：注射剂
组分 用量
鱿鱼墨汁提取物 250g
葡萄糖 250g
注射用水 加至10000ml
制造方法
鱿鱼墨汁提取物、葡萄糖溶于注射用水后，过滤除菌，冷冻干燥。干燥后无菌密封安瓿。临用前以1ml注射用水溶解。
Claims (3)
1.本发明涉及鱿鱼墨汁提取物的制备工艺。
2.本发明涉及包含鱿鱼墨汁提取物的各种药物、药物组合物和食品。
3.鱿鱼墨汁提取物在制造预防和治疗人类肿瘤药物、药物组合物和食品中的用途。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CNA2004100320148A CN1672691A (zh) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | 鱿鱼墨汁提取物的制备及其用于制造预防和治疗人类肿瘤的药物及食品 |
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| CNA2004100320148A CN1672691A (zh) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | 鱿鱼墨汁提取物的制备及其用于制造预防和治疗人类肿瘤的药物及食品 |
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| CNA2004100320148A Pending CN1672691A (zh) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | 鱿鱼墨汁提取物的制备及其用于制造预防和治疗人类肿瘤的药物及食品 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107641154A (zh) * | 2017-08-31 | 2018-01-30 | 浙江省海洋水产研究所 | 一种鱿鱼生物活性肽及其制备方法 |
| CN111760029A (zh) * | 2019-04-02 | 2020-10-13 | 赵新 | 一种治疗肿瘤病医药方剂的组成 |
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2004
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| CN107641154B (zh) * | 2017-08-31 | 2020-03-17 | 浙江省海洋水产研究所 | 一种鱿鱼生物活性肽及其制备方法 |
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