CN1671686A - N－单烷基－3－羟基－3－(2－噻吩基)丙胺的制造方法及制造中间体 - Google Patents

N－单烷基－3－羟基－3－(2－噻吩基)丙胺的制造方法及制造中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制造通式(2)所代表的N－单烷基－3－羟基－3－(2－噻吩基)丙胺(其中R为C1－4烷基)的方法，其包括还原通式(1)所代表的(Z)－N－单烷基－3－氧代－3－(2－噻吩基)丙烯胺(其中R如上所定义)的步骤。根据本发明，可以以工业上便宜而且简单的方式制造用作多种药物的中间体的N－单烷基－3－羟基－3－(2－噻吩基)丙胺。

Description

N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法及制造中间体
技术领域
本发明涉及N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法。N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺具有很高的活性并用作多种药物的中间体。本发明也涉及用作N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造中间体的新型化合物，即(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及其制造方法。
背景技术
N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的已知制造方法的实例是在乙醇中用硼氢化钠还原1-(2-噻吩基)-3-氯丙烷-1-酮得到3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后在丙酮中用碘化钠使该3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇进行卤原子交换得到3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，接着在四氢呋喃中使该3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与单甲胺水溶液反应(CHIRALITY，12，26-29(2000))。由于该方法的起始材料，即1-(2-噻吩基)-3-氯丙烷-1-酮是非常不稳定的，因此该方法在工业上并不是很实用。
N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的已知制造方法的实例是使2-乙酰基噻吩与二甲胺盐酸盐在异丙醇中在多聚甲醛和盐酸的存在下反应得到(2-噻吩基)(2-二甲基氨基乙基)酮，然后在乙醇中用硼氢化钠还原该酮(日本未审专利公开1995-188065号公报)。
当根据上述方法使用单烷基胺盐酸盐代替二甲胺盐酸盐制造N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺时，制造中间体即(2-噻吩基)(2-单烷基氨基乙基)酮不稳定，会产生二聚N，N′，N″-烷基-双[1-[3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烷]]胺，从而导致用硼氢化钠还原后得到低收率的N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种以工业上便宜而且简单的方式制造N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的方法及其制造中间体。
本发明的其它目的和特征将通过下文公开的内容而变得明显。
本发明人为达到上述目的进行了大量的研究并且发现了一种用作制造N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的起始材料的新型化合物，即(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。发明人也发现通过还原该新型化合物可以以工业上便宜而且简单的方式制造N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，而且可以通过使β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与单烷基胺化合物反应制造上述的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。本发明人基于上述发现完成了本发明。
换句话说，本发明提供了如下所述的N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法，该化合物的制造中间体即(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及其制造方法：
1.通式(2)所代表的N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法，
其中R为C1-4烷基，
包括还原通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的步骤，
Figure A0381846600062
其中R如上所定义。
2.根据第1项的方法，其中用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
3.根据第1或2项的方法，其中在质子给体化合物的存在下还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
4.式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，
其中R为C1-4烷基。
5.根据第4项的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中通式(1)中的R为甲基。
6.通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的制造方法，
其中R为C1-4烷基，包括使通式(3)所代表的β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与通式(4)所代表的单烷基胺化合物反应的步骤，
Figure A0381846600073
其中M为碱金属原子，
                 H2N-R            (4)
其中R如上所定义。
7.通式(2)所代表的N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法，
Figure A0381846600074
其中R为C1-4烷基，包括如下步骤：
使通式(3)所代表的β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与通式(4)所代表的单烷基胺化合物反应，得到通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，
其中，M为碱金属原子，
                   H2N-R        (4)
其中R如上所定义，
Figure A0381846600082
其中，R如上所定义；和
还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
8.根据第7项的方法，其中用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
9.根据第7或8项的方法，其中在质子给体化合物的存在下还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
下文将更详细地描述N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法，该化合物的制造中间体即(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及其制造方法。
[N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造]
N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法包括还原通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的步骤，
Figure A0381846600083
其中R为C1-4烷基。
C1-4烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等。
用于还原的还原剂的实例包括二异丁基氢化铝等的金属氢化物，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾等的复合金属氢化物；硼烷，9-硼杂双环[3，3，1]壬烷等的硼烷化合物；氢气；等。在上述还原剂中，优选复合金属氢化物，这是由于其高的还原能力，特别优选硼氢化钠和氰基硼氢化钠。
相对于每摩尔(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，还原剂的量优选为0.1-7mol，更优选0.2-5mol。还原剂的量少于0.1mol当量就可能因反应进行不充分而降低收率。另一方面，还原剂的量超过7mol不会产生与该量相称的效果，因此是不经济的。
还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺时的反应溶剂的实例包括戊烷，己烷，环己烷，庚烷等的脂族烃；苯，甲苯，二甲苯，氯苯等的芳烃；乙醚，四氢呋喃，二噁烷等的醚；甲醇，乙醇等的醇；乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等的酯；等。在上述反应溶剂中，优选芳烃，尤其优选甲苯。
反应溶剂的量优选为(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺重量的0.1-30倍，更优选0.5-20倍。反应溶剂的量少于0.1倍就可能使搅拌困难。另一方面，反应溶剂的量超过30倍就可能损害容积效率。
为使还原反应进行充分，优选在质子给体化合物的存在下进行(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的还原。质子给体化合物的实例包括甲醇，乙醇等的醇；甲酸，乙酸，一氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸等的羧酸；氟化氢，氯化氢，溴化氢，碘化氢等的卤化氢；硫酸，甲基硫酸，对甲苯磺酸等的磺酸；等。在上述实例中，为使还原反应易于进行，优选羧酸，尤其优选乙酸。
相对于每摩尔(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，质子给体化合物的量优选为20mol或更少，更优选0.1-10mol。质子给体化合物的量超过20mol不会产生与该量相称的效果，因此是不经济的。
还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺时的温度优选为0-150℃，更优选20-100℃。温度低于0℃就有可能降低反应速率，从而使反应延长。另一方面，温度超过150℃可以导致杂质产生。尽管反应时间随反应温度而变化，但优选1-30小时。
反应后，当使用与水不混溶的溶剂作反应溶剂时，通过添加水含N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的反应液产生相分离。当使用与水混溶的溶剂作反应溶剂时，则添加水和与水不混溶的溶剂如甲苯以进行相分离。将通过相分离得到的有机相中所含的溶剂蒸出，然后将沉淀出的晶体进行重结晶，从而能够分离出N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。
由此得到的N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺是通式(2)所代表的化合物：
其中R为C1-4烷基。
C1-4烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，等。
N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的具体实例包括N-单甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，N-单乙基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，N-单(正丙基)-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，N-单异丙基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，N-单(正丁基)-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，N-单(叔丁基)-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，等。
上述N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺具有很高的活性并用作多种药物的中间体。
在制造N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的方法中所用的通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺是一种新型的化合物：
Figure A0381846600111
其中R为C1-4烷基。
C1-4烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，等。
(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的具体实例包括(Z)-N-单甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，(Z)-N-单乙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，(Z)-N-单(正丙基)-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，(Z)-N-单异丙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，(Z)-N-单(正丁基)-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，(Z)-N-单(叔丁基)-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，等。在上述实例中，优选(Z)-N-单甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
[(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的制造]
通过使通式(3)所代表的β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与通式(4)所代表的单烷基胺化合物反应，可以得到通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，
Figure A0381846600121
其中，M为碱金属原子，
                  H2N-R                (4)
其中R为C1-4烷基。
本发明所用的β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐是通式(3)所代表的化合物：
其中M是碱金属原子。
碱金属原子的实例包括锂，钠，钾，等。
β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐的具体实例是β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的锂盐，β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钠盐，β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钾盐，等。在上述实例中，优选β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钠盐。
本发明所用的β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐的制造方法没有限制。其中的一个例子是使2-乙酰基噻吩与碱金属甲醇盐在甲酸乙酯中反应(日本未审专利公开1990-202865号公报)。
本文所用的单烷基胺化合物是通式(4)所代表的化合物：
H2N-R              (4)
其中R为C1-4烷基。
C1-4烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，等。
单烷基胺化合物的具体实例包括单甲基胺，单乙基胺，单(正丙基)胺，单异丙基胺，单(正丁基)胺，单(叔丁基)胺，等。在上述实例中，优选单甲基胺。
在本发明中可以使用上述单烷基胺化合物的盐酸盐或硫酸盐作为单烷基胺化合物。
相对于每摩尔β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐，单烷基胺化合物的量优选为1-5mol，更优选1-3mol。单烷基胺化合物的量少于1mol就可能降低收率。另一方面，单烷基胺化合物的量超过5mol不会产生与该量相称的效果，因此是不经济的。
在β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与单烷基胺化合物的反应中所用反应溶剂的实例为戊烷，己烷，环己烷，庚烷等的脂族烃；苯，甲苯，二甲苯，氯苯等的芳烃；乙醚，四氢呋喃，二噁烷等的醚；甲醇，乙醇等的醇；乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等的酯；等。在上述反应溶剂中，优选醇，尤其优选甲醇。
反应溶剂的量优选为β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐重量的0.1-30倍，更优选0.5-20倍。反应溶剂的量少于0.1倍就可能使搅拌困难，但反应溶剂的量超过30倍就可能损害容积效率。
β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与单烷基胺化合物的反应温度优选为0-100℃，更优选10-80℃。反应温度低于0℃就可能降低反应速率，从而使反应延长。另一方面，反应温度超过100℃就可能导致杂质产生。尽管反应时间随反应温度而变化，但优选1-30小时。
反应完成后，将溶剂蒸出，然后向反应液中添加氢氧化钠的水溶液和有机溶剂如甲基叔丁基醚、甲苯等进行相分离得到有机相。将溶剂从所得有机相中蒸出，并将如此沉淀出的晶体洗涤、干燥，从而能够分离出(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
此外，不分离(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，通过对其进行还原，也可以得到N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。
本发明提供了一种以工业上便宜而且简单的方式制造N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的方法及其制造中间体，所述N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺具有很高的活性并用作多种药物的中间体。
最佳实施方式
下面给出实施例以更详细地说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1
将β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钠盐88.1g(0.50mol)与168g甲醇加入到装有搅拌器、冷凝器，温度计和滴液漏斗的1L 4口烧瓶中。在25℃下通过20分钟的时间滴加38.5wt％的单甲基胺盐酸盐水溶液87.8g(0.50mol)。滴加结束后，使反应在30℃进行5小时。
反应完成后，将甲醇蒸出，然后加入3.1wt％的氢氧化钠水溶液121.4g和甲基叔丁基醚100g进行相分离。将如此分离出的有机相中的溶剂蒸出，然后将沉淀出的晶体过滤。将由此得到的晶体用100g乙醇洗涤两次，然后干燥，从而得到(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺62.5g(0.374mol)。基于β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钠盐的收率为74.8％。
由此得到的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺具有以下性质：
分子量：167.23
熔点：85.3-86.4℃
元素分析：C，57.23％；H，5.55％；N，8.38％
(理论值：C，57.46％；H，5.42％；N，8.37％)
红外吸收光谱(KBr，cm-1)：3230，3079，3064，2929，2904，2813，1629，1552，1513，1488，1427，1413，1351，1290，1251，1234，1176，1145，1093，1060，1012，979，954，856，842，759，740，698，663，565，468，453
1H-NMR光谱(CDCl3，TMS标准)δ(ppm)：9.90(b，1H)，7.54(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.85(dd，1H)，5.57(d，1H)，3.05(d，3H)
实施例2
将实施例1中得到的(Z)-N-单甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺8.7g(0.052mol)，乙酸6.2g(0.103mol)和甲苯42g加入到装有搅拌器、冷凝器，温度计和滴液漏斗的300mL 4口烧瓶中，并加热至50℃。在加入硼氢化钠1.966g(0.052mol)后，使反应在80℃进行2小时。
反应完成后，将反应液冷却至25℃，然后向其中加入12.5wt％的氢氧化钠水溶液30g进行相分离。从由此分离出的有机相中蒸出溶剂，并将沉淀出的晶体过滤。将所得晶体在甲苯和庚烷(重量比＝1∶3)的混合溶剂中重结晶，从而得到N-单甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺6.5g(0.039mol)。其基于(Z)-N-单甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的收率为75.0％。
实施例3
将β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钠盐88.1g(0.50mol)与甲醇168g加入到装有搅拌器、冷凝器，温度计和滴液漏斗的1L 4口烧瓶中。在25℃下通过20分钟的时间滴加38.5wt％单甲基胺盐酸盐水溶液87.8g(0.50mol)。滴加结束后，使反应在30℃进行5小时。
反应完成后，将甲醇蒸出，然后加入400g甲苯进行相分离。将通过相分离得到的有机相返回到烧瓶中，然后在110℃将水蒸出。将在蒸馏过程中由于与水共沸而蒸出的甲苯与水分离并返回到烧瓶中。将有机相冷却至25℃，与乙酸60g(1.0mol)混合，然后加热至50℃。在加入硼氢化钠18.9g(0.5mol)后，使反应在80℃进行2小时。
反应完成后，将反应液冷却至25℃，然后向其中加入12.5wt％的氢氧化钠水溶液290g进行相分离。从由此分离出的有机相中蒸出溶剂，并将沉淀出的晶体过滤。将所得晶体在甲苯和庚烷(重量比＝1∶3)的混合溶剂中重结晶，从而得到N-单甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺61.6g(0.36mol)。其基于β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钠盐的收率为72.0％。

Claims (9)

1.通式(2)所代表的N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法，
其中R为C1-4烷基，
包括还原通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的步骤，
Figure A038184660002C2
其中R如上所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
3.根据权利要求1的方法，其中在质子给体化合物的存在下还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
4.式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺：
其中R为C1-4烷基。
5.根据权利要求4的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中通式(1)中的R为甲基。
6.通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的制造方法，
Figure A038184660003C1
其中R为C1-4烷基，
包括使通式(3)所代表的β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与通式(4)所代表的单烷基胺化合物反应的步骤，
Figure A038184660003C2
其中M为碱金属原子，
                H2N-R                    (4)
其中R如上所定义。
7.通式(2)所代表的N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的制造方法，
Figure A038184660003C3
其中R为C1-4烷基，
包括如下步骤：
使通式(3)所代表的β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与通式(4)所代表的单烷基胺化合物反应，得到通式(1)所代表的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，
Figure A038184660003C4
其中，M为碱金属原子，
                H2N-R                    (4)
其中R如上所定义，
其中，R如上所定义；
和
还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
8.根据权利要求7的方法，其中用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
9.根据权利要求7的方法，其中在质子给体化合物的存在下还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。
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