CN1660352A - 一种具有协同作用的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及增强红花有益效果的药物组合物，其中包含治疗有效量的红花和麝香。

Description

一种具有协同作用的药物组合物

技术领域

本发明涉及包含红花及麝香的药物组合物，具体地说是涉及增强红花有益效果的药物组合物。

背景技术

红花为菊科红花属植物红花，入药用其干燥花。红花始载于《开宝本草》，原名红兰花，活血化瘀，通经止痛。《本草纲目》谓红花，活血润燥，止痛散肿，通经。

红花含黄酮类，如红花甙、红花醌甙、新红花及木脂类等。另含红花黄色素，它又可分成红花黄色素I、II、III、IV等各组分。红花甙水解产生红花素和葡萄糖。另含有木聚糖、多糖及一苦味甾体甙等成分。红花多糖是由葡萄糖、阿拉糖与半乳糖的β键连接而成。还有脂肪油、16种氨基酸等。红花中脂肪油称红花油，含棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亚油酸、亚麻酸；并含罗汉松树脂酚甙的苦味成分和2-羟基牛蒡甙等。一般药理作用：对冠状动脉有一定扩张作用，对心脏有轻度兴奋作用，但大剂量则抑制活血通经、去瘀止痛。用于治疗冠心病、心绞痛等心脑血管疾病。此外，红花还有降血压、降血脂、抗血栓作用。降胆固醇作用，免疫抗癌作用：红花多糖有较弱的促进T细胞有丝分裂作用；红花多糖能对抗强类固醇的免疫抑制作用。体外实验显示，红花有抗癌作用，以70％酒精提取，对小白鼠子宫颈癌-14、小白鼠肉瘤-180、小白鼠淋巴肉瘤-1号腹水型有抑制作用。

红花的药用历史悠久，具有很好的开发前景。在现有技术中，红花一般单独使用，这在很大程度上限制了其在临床上的广泛应用，因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出这样的复配型药物组合物；它能针对性地协同红花降血压、降血脂、抗血栓等主要功效，同时能够在冠心病患者心绞痛发作时，或处于昏厥休克时冠心病患者心绞痛发作时，或处于昏厥休克时作强心剂兴奋剂等急救药。且施用方便，无不良反应。

发明内容

我们对红花及其作用机理进行了深入的研究，特别是通过对具有作强心剂兴奋剂作用的特定活性成分的筛选和组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究即完成了本发明。

经过大量实验筛选，本发明人发现，麝香能显著增强红花的有益效果，同时包含红花和麝香的药物组合比目前市售产品有显著的治疗优点。麝香，为鹿科动物麝的雄性香腺囊中的分泌物干燥而成，麝香是十分名贵的药材，含有丰富的营养成份。含水22.66％、灰分8.62％(其中含钾、钠、钙、镁、氯、硫酸根、磷酸根等)、含氯化合物(中含碳酸铵1.1％、铵盐中的氨1.89％。尿素0.4％、氨基酸氮1.077％，总氮量6.16％)、胆甾醇2.19％、粗纤维0.59％、脂肪酸5.15％、麝香酮1.2％。麝香性辛、温、无毒、味苦。入心、脾、肝经，有开窍、辟秽、通络、散淤之功能。主治中风、痰厥、惊痫、中恶烦闷、心腹暴痛、跌打损伤、痈疽肿毒。许多临床材料表明，冠心病患者心绞痛发作时，或处于昏厥休克时，服用以麝香为主要成分的苏合丸，病情可以得到缓解。古书《医学入门》中谈″麝香，通关透窍，上达肌肉。内入骨髓......″。《本草纲目》云：″......盖麝香走窜，能通诸窍之不利，开经络之壅遏″。其意是说麝香可很快进入肌肉及骨髓，能充分发挥药性。治疗疮毒时，药中适量加点麝香，药效特别明显。西药用麝香作强心剂兴奋剂等急救药。至今尚未见有人阐述红花和麝香联合应用在临床上的效应。

先导性试验表明，红花与麝香的联用表现出协同作用，显著强于单独施用这两种单味药物所产生的效力。同时，本发明人还发现，二者不同配比(例如1∶10-10∶1)与效应之间的关系是非线性的。例如，在预期红花为主效应的范围内(例如抗凝，抗血栓形成作用)，药效并不总是随着红花含量的增加而表现出更强的态势；同样地，在预期麝香为主效应的范围内(例如麝香作强心剂兴奋剂作用)，药效也不总是随着麝香含量的增加而增强，推测这可能与二者存在多靶点效应有关。尤其值得注意的是，在所有先导性药理实验中均发现了上述现象，这明显不同于现有技术的教导。经过深入研究，进一步确定了本发明中红花与麝香的重量比例为1∶10-10∶1，优选为1∶5-5∶1，更优选为1∶1。

因此，本发明的一个目的是提供红花与麝香联用在预防或治疗冠心病、心绞痛、瘀血阻滞所致的中风、半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛，脑梗塞相关疾病中的应用。本发明首次创建性地提出联合给予红花与麝香能有效地治疗和/或控制由于许多复杂原因造成的上述疾病，提供了一种新的治疗方案作为现有技术的替代，这种疗法将是医生高度认可并着力推荐的。所述疾病包括但不限于红花已知能治疗或预防的疾病种类，例如所述疾病包括：所述疾病进一步包括减少胆固醇在血管壁的沉积，防治高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛及中风偏瘫后遗症。治疗脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆等。抗动脉血管壁坏死、脱落，防止血栓形成，预防动脉粥样硬化、脑血栓、心肌梗塞的发生。

在上下文中，所述红花包括红花的原粉或提取物，其中提取物包括水和/或醇提取的有效部位或其中单一或几种活性成分的组合包括红花黄色素(Safflor yellow)及红花甙(Carthamin)，所述麝香是指麝香及其提取物，包括水和/或醇提取的有效部位或单一或几种活性成分的组合包括麝香酮从工业化和经济方面考虑，可采用以下提取工艺：

(1)红花提取：取红花，干燥后粉碎成红花粗粉，用3倍量的纯化水煎煮提取3次，每次三十分钟，合并提取液，趁热滤过，浓缩成稠膏，加入4倍量的95％乙醇，充分搅拌，趁热滤过，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎后过80目筛备用。

(2)麝香提取：取麝香用3倍量的95％乙醇浸泡提取3次，合并乙醇提取液，蒸出乙醇，加适量纯化水溶解并过滤。真空干燥，粉碎后过80目筛备用。

可将本发明药物组合物制成口服、静脉给药的剂型，例如颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸、小丸剂或注射剂。

药效学试验例

材料

1.1动物：昆明种小鼠，18～22g，27～32g，雄性；大鼠，Wistar种，体重280～320g，均由湖北省医学动物中心提供，合格证号：小鼠19-076；大鼠19-098，猫，体重2.0～3.0kg，雌雄兼用，市购。

1.2药品与试剂：红花麝香注射液(HSH，海南国瑞堂制药有限公司提供，规格：50mg：5mg/5ml)；脉络宁注射液(MLN，南京金陵制药有限公司生产，批号0401011)；盐酸肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司，批号040401)。

1.3器材：BS634型血小板聚集仪(北京生化制药厂)；MVIS-2000型全自动血液流变分析仪(进口)；UV-VIS2半自动生化测定仪(法国莫里埃公司)。

2方法与结果

2.1对胶原蛋白-肾上腺素诱发的小鼠体内血栓形成的影响

将体重27～32g的雄性小鼠分为5组，分别为空白对照组、HSH高、中、低3个剂量组(300、150、75mg/kg)和MLN组(7.4mL/kg)，分别腹腔注射各种药物，每天给药1次，连续4d，末次给药后30min，尾静脉注射胶原蛋白(84.4μg/只)、肾上腺素(3.38μg/只)的混合诱导剂，注射后即刻观察15min内小鼠偏瘫未恢复数，进行x2检验，计算药物对脑血栓的保护率，结果见表1。

Tab.1 The effects of HSH on mice thrombosis induced bycollage-adrenalin in vivo

Group	Dose/mg·kg-1	n	number ofhemiplegia	Inhibition/％
					NS		18	13
HSH	300	17	2***▲▲▲	83.4

HSH	150	16	7	39.4
					HSH	75	15	9	16.9
MLN	7.4mL·kg-1	15	8	26.2

^***P＜0.01 compared with NS；^▲▲▲P＜0.01 compared with MLN

结果显示，HSH(300mg/kg)对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成有明显的抑制作用，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)，与MLN组(7.4mL/kg)比差别也有显著意义(P＜0.01)。

2.2对急性血淤模型大鼠血液流变学的影响

将大鼠分为6组，分别腹腔注射HSH高、中、低3个剂量组(72、36、18mg/kg)和MLN组(71.8mL/kg)，对照组和模型组给同体积生理盐水，分别腹腔注射各种药物，每天给药1次，连续7d.模型组与给药组于第7d皮下注射肾上腺素0.08mL/100g体重，共两次，间隔4h，两次中间将大鼠浸入冰水内5min，处置后停食，次晨戊巴比妥钠麻醉后颈动脉采血，以MVIS-2000型全自动血液流变分析仪测定各项指标，结果见表2。

Tab.2 The effects of HSH on hemorrhedogy in rats( x±s)

Group	Dose/mg·kg-1	n	Blood viscosity/mpas						Fibrinogen
											200/s		30/s		3/s
			NS		10	7.72±	0.95**	8.85±									1.13***	14.95±	3.74**	0.97±	0.38***
MS		10							9.34±	1.00	10.28±	1.13	18.90±	2.73	5.70±	0.29

HSH	72	10	7.49±	1.10*** ▲▲	8.16±	1.18***	13.49±	2.01*** ▲▲▲	3.62±	1.10*** ▲▲
											HSH	36	10	8.00±	1.01***	8.19±	1.09***	15.01±	1079***	4.53±	1.57**
HSH	18	10	8.06±	1.27**	8.85±	1.48**	15.91±	2.84** ▲▲	4.61±	1.51**
											MLN	1.8mL·kg-1	10	9.09±	1.53	9.70±	2.20	19.83±	4.49	4.67±	0.68**

^***P＜0.01；^**P＜0.05 compared with NS；^▲▲▲P＜0.01；^▲▲P＜0.05compared with MLN

结果表明，模型组与正常对照组比，各项指标均明显增加，血淤模型成立；HSH对血液流变学各项指标均有明显的降低作用，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01＝。

2.3对大鼠体外血小板聚集功能的影响

取禁食12～18h的雄性大鼠，麻醉后颈动脉采血，放入预先加好抗凝剂的试管中，混匀，离心5min(1000r/min)，取上清液为富血小板血浆(PRP)。然后离心10min(2000r/min)，取上清液为贫小板血浆(PPP)。取PRP和PPP各200μL，以0.1mol/L磷酸盐缓冲液作对照，每次加入不同浓度的药液20μL，以ADP作诱导剂，在BS634型血小板聚集仪上测定5min的聚集曲线，以最大聚集率进行t检验，并求出各浓度聚集抑制百分率，结果见表3。

聚集抑制率＝〔(缓冲液最大聚集率-药物最大聚集率)/缓冲液最大聚集率〕×100％。

Tab.3 The effects of HSH on rat platelet aggregation by ADPin vitro( x±s)

Group	Conc/mg·mL-1	n	Agg/％		Inhibition/％
						NS		10	56.78±	6.97
HSH	4.55	10	5.17±	3.85*** ▲▲▲	90.9
						HSH	2.27	10	24.50±	9.70*** ▲▲	56.9
HSH	1.14	10	40.69±	8.79***	28.3
						MLN	1/20origin	10	38.65±	14.58***	31.9

^***P＜0.01 compared with NS；^▲▲▲P＜0.01；^▲▲P＜0.05 comparedwith MLN

结果表明：XST对ADP诱导的血小板聚集有明显的抑制作用，与对照组比差别有非常显著意义(P＜0.01)，高中剂量的作用明显优于MLN注射液(P＜0.05，P＜0.01)。

2.4对猫脑血管阻力的影响

取健康猫4只，麻醉后背位固定，分离一侧颈总动脉，将颈内动脉以外的分支全部结扎，将恒流泵输入端连于颈总动脉离心端，血液经恒流泵流入脑内，在恒流泵输入及输出端上分别连一三通管，侧管分别连两个检压计，前者记录血压，后者记录脑血管阻力，调节恒流泵速度，使血压和脑血管阻力稳定后，按不完全拉丁方设计动脉给药，0.2mL/kg，记录给药5min内脑血管阻力下降的最低值，以降低百分率进行t检验，结果见表4。

Tab.4 The effects of HSH on cerebrovascular resistance incats/( x±s)

Group	Dose/mg·kg-1	CerebrovascularresistanceBefore/kPa		CerebrovascularresistanceAfter/％
						NS		11.60±	3.20	2.36±	2.36
HSH	28	12.66±	3.60	19.12±	6.19***▲▲
						HSH	14	12.26±	2.53	13.52±	6.79***
HSH	7	12.66±	2.93	9.61±	4.79***
						MLN	0.2mL·kg-1	12.13±	3.33	8.19±	2.85***

^***P＜0.01 compared with NS；^▲▲P＜0.05 compared with MLN

结果显示，HSH可以降低猫的脑血管阻力，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)，高剂量与MLN比差别也有显著意义(P＜0.05)。

2.5对高脂血症小鼠的影响

将雄性小鼠分为6组，除正常对照外，其余各组每日喂饲高脂饲料，同时按不同剂量组分别腹腔注射HSH(150、75、37.5mg/kg)和MLN(7.4mL/kg)，每天给药1次，连续7d，末次给药30min后眼眶采血，用半自动生化测定仪测定血清胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇含量，结果见表5。

Tab.5 The effects of HSH on b1oodfat mice( x±s)

Group	Dose/mg·kg-1	n	Cholesterin/mmol*L-1		Glyceride/mmol*L-1		Lowlipidlipoprtein/mmol*L-1
									NS		10	3.79±	0.71***	0.77±	0.20***	0.33±	0.06***
MS		10	24.66±	11.94	1.26±	0.38	0.17±	0.08
									HSH	150	12	4.63±	1.41***▲▲ ▲	0.34±	0.17**▲▲ ▲	0.18±	0.06
HSH	75	12	7.26±	1.76***▲▲ ▲	0.32±	0.13***▲▲ ▲	0.25±	0.08**
									HSH	37.5	10	14.81±	11.14	0.55±	0.22***	0.24±	0.12
MLN	3.7mL*kg-1	11	20.34±	4.43***	0.64±	v0.26***	0.23±	0.68***

^***P＜0.01；^**P＜0.05 compared with NS；^▲▲▲P＜0.01；^▲▲P＜0.05 compared with MLN

结果显示，模型组与对照组比，差别有显著意义，高脂模型成立.与模型组比较，HSH3个剂量均能明显降低甘油三脂的含量(P＜0.05)，高中剂量的作用明显优于MLN(P＜0.01)；高中剂量还能明显降低胆固醇含量，作用明显优于MLN(P＜0.01)；中剂量可使高密度脂蛋白含量明显增加(P＜0.05)。

制剂实施例

实施例1片剂

处方1		处方2
				红花提取物麝香乳糖	240mg24mg20mg	红花提取物麝香乙基纤维素	80mg8mg180mg

硬脂酸镁60％乙醇

0.9mg适量

微晶纤维素乳糖

85mg15mg

示例工艺：取活性成分和乳糖置于V型混合器中混匀，过筛后加适量60％乙醇制粒，60℃干燥，加入硬脂酸镁，充分混匀，压片。所得片剂包衣。

实施例2胶囊剂

处方
		红花提取物麝香淀粉	100.0g10.0g100.0g

示例工艺：取活性成分和淀粉置于V型混合器中混匀，过筛后加适量75％

酒精制粒，60℃干燥，整粒，灌装2号胶囊1000粒，即得。

实施例3注射剂

处方1		处方2(大输液)
				红花提取物麝香提取物注射用水	2g2g1000ml	红花提取物麝香提取物氯化钠注射用水	0.2g0.2g8.0g1000ml

示例工艺：取麝香提取物加到注射用水中，调节PH约为6.8-8.0，搅拌完全溶解。用注射用水溶解红花提取物，然后加至麝香提取物溶液中。加入适量活性炭，加热微沸30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌，即得。

实施例4注射用粉针

处方
		红花提取物麝香提取物	10.0g1.0g

示例工艺：取红花提取物10.0g，加注射用水适量用碳酸钠调节PH至8.0使溶解，取麝香提取物1.0g加注射用水溶解制成溶液，将紫珠草提取物水溶液加入麝香提取物溶液中加注射用水至1000ml，加入0.5％针用活性炭，加热微沸30min，冷却，除菌过滤，分装1000支，即得。

实施例5滴丸剂

处方
		红花提取物麝香聚乙二醇6000泊洛沙姆	50mg5mg200mg30mg

硬脂酸              70mg

工艺示例：

取PEG6000加热熔融，加入红花提取物、泊洛沙姆和硬脂酸，待完全熔融后，搅拌下加入麝香提取物。将混合物滴入液体石蜡冷凝液中成丸。

Claims (11)

1.一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，包括活性组分和适量的药用赋形剂，所述活性组分由红花和麝香组成。

2.根据权利要求1所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，所述红花包括红花的原粉、水和/或醇提取提取的有效部位或其中单一或几种活性成分的组合；所述麝香包括麝香水和/或醇提取的有效部位或单一或几种活性成分的组合。

3.根据权利要求2所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中活性组分的含量为1-85％重量。

4根据权利要求2所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中活性组分的含量为20-65％重量。

5.根据权利要求1-4之一所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中红花和与麝香重量比例为1∶10-10∶1。

6.根据权利要求5所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中红花和与麝香重量比例为1∶5-5∶1。

7.根据权利要求6所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中红花和与麝香重量比例为1∶1。

8.根据权利要求1或2所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，是经口服、静脉给药、经皮或粘膜给药的剂型。

9.一种具有协同作用的药物组合物，在制备用于预防或治疗心脑血管相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所说的药物组合物包括活性组分和适量的药用赋形剂，所述活性组分由红花和麝香组成。

10.根据权利要求9所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，应用于下列疾病：瘀血阻滞所致的中风、中经络，半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛。脑梗塞，冠心病，心绞痛及高脂血症。

11.根据权利要求9或10所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，所述疾病进一步包括减少胆固醇在血管壁的沉积，防治高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛及中风偏瘫后遗症，治疗脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆等。抗动脉血管壁坏死、脱落，防止血栓形成，预防动脉粥样硬化、脑血栓、心肌梗塞的发生。