CN1660261A - 复方麦芪注射剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗胸痹心痛证、肺胀之阳虚外感证及阳虚水泛证和中风证新药——复方麦芪注射剂及制备方法，该药含灯盏花素或灯盏细辛提取物10～40mg，麦冬1～6g和黄芪5～20g提取物(主要含麦芪总皂苷、总黄酮及总多糖)，药用辅料，注射用水组成；可制成小针剂、大输液、冻干粉针剂；制备工艺有麦冬和黄芪提取物提取工艺和注射剂制备；取麦冬和黄芪药材水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩，乙醇沉淀，上清液过滤，浓缩，再依次用不同浓度乙醇沉淀，过滤，回收乙醇，浓缩，得麦芪总皂苷和总黄酮提取物(中间体)备用；取第一次乙醇沉淀物，干燥得粗多糖，加水煮沸，浓缩，乙醇沉淀，滤取沉淀，加无水乙醇洗脱，干燥，同法醇沉3次，干燥，粉碎得麦芪总多糖(中间体)。优点是生物利用度高，血药浓度高，药效作用快，对治疗气阴两虚、痰浊瘀阻所致的心血管疾病、肺源性心脏病和缺血性脑梗塞及脑梗塞后遗症高效、速效、安全。

Description

复方麦芪注射剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种补气活血、舒络止痛、养阴生津、润肺清心，用于治疗气阴两虚，痰瘀阻脉所致的胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)、肺胀之阳虚外感证和阳虚水泛证(肺动脉高压症、慢性肺源性心脏病急性期、慢性阻塞性肺病等)和中风证(缺血性脑梗塞及脑梗塞后遗症)的新药——复方麦芪注射剂。本发明的另一个目的是将黄芪和麦冬有效成分提取纯化，加入灯盏花素(灯盏细辛提取物)制成适合静脉输注的小容量注射液、大容量注射液和冻干粉针剂。本发明能显著缩小左心室梗塞范围，显著降低LDH、CPK，显著改善心肌缺血所致ST段抬高，显著抑制过快心率，提高心脏CO，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，极显著降低缺氧缺血糖心肌细胞LDH、AST、CK；显著减小肺动脉高压右心室指数，极显著减小右心肥大指数，极显著降低肺动脉壁厚度，增加肺动脉腔面积；显著降低脑缺血再灌注大脑皮层含水量，极显著升高GSH-FX和LDH活性，显著减轻后海马CA₁区神经元损伤，极显著增加脑血流量，极显著升高大脑中动脉平均血流速度和峰值流速；显著改善微循环血流速度，极显著改善血液流变性指标，显著降低血小板聚集率，极显著对抗血栓形成，明显提高机体耐高温、耐寒冷、耐缺氧能力。本发明主要由灯盏花素(灯盏细辛提取物)加麦冬和黄芪提取物制成，涉及麦冬和黄芪的提取、纯化工艺和复方麦芪注射剂的制备工艺等制备方法。

背景技术

中医理论所指的胸痹心痛证，证见胸闷胸痛、心悸气短，倦台懒言，面色白而无华，咳唾心烦，舌淡或绛，脉沉细微或结代等。即现代医学所指的冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)或冠心病心绞痛。《灵柩·厥病篇》：“真心痛，手足青至节，心痛甚”。《金匮要略·胸痹心痹短气病脉证治》：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟……”。

冠心病是因冠状动脉粥样硬化，心肌血液供应发生障碍引起的心脏病，其发病机理是复杂的综合过程，分为四个阶段：一是心血管内皮细胞损害，平滑肌细胞增生；二是血小板粘附于受损的血管壁后，释放出血清素，血栓素A₂、血小板IV、VIII因子等；三是低密度脂蛋白由受损的内皮细胞渗入内膜下的平滑肌细胞，并被吞噬，进入细胞后被细胞内溶酶体的水解酶分解而释放游离胆固醇，后者与亚油酸结合，成为重要的发病环节；四是在上述病理变化的基础上，最终发生冠状动脉纤维化、钙化。轻则胸闷气憋，重则产生心绞痛、心肌梗塞、心律不齐甚至猝死。

中医理论所指的肺胀之阳虚外感证和阳虚水泛证，证见咳嗽、喘息、胸中胀满、痰涎雍塞、胸痛心悸，动则尤甚，面浮肢肿，唇舌发绀、面色晦暗、脉沉细结代等。即现代医学所指的肺动脉高压症、慢性肺源性心脏病急性期、慢性阻塞性肺炎等病症。《素问·至真要大论》曰：“太阳在泉……湿淫所胜……民病积饮心痛”，“太阳之胜……独胜则湿气内郁……饮发于中，浮肿于上”。《金匮要略·肺痿肺痛咳嗽上气病证治》云：“上气，喘而躁者，属肺胀”。

肺动脉高压症为一系列肺胸疾病及其他慢性疾病引发的肺动脉压高于正常值，肺动脉血管内皮组织病理改变，右心室肥厚，肺循环氧含量低于正常值的症候群。临床表现为呼吸困难，肺通气量下降，心排血量减少，冠脉流量减少，心肌耗氧量增加，心肌缺血、心绞痛，脑组织供氧减少而致晕厥，组织缺氧而致乏力，严重者因毛细血管破裂而咯血等。慢性肺源性心脏病发病机理主要为长期处于低氧血症状态，继发性红细胞增多，红细胞压积升高，持续感染，血管内皮细胞受损，血小板聚集，全血粘度增加，纤维蛋白原大量增加，血液流变学改变，高凝状态加重。慢性阻塞性肺疾病为一种气道气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害颗粒物或有害气体异常炎症反应有关。

中医理论所谓中风，是指突然昏倒，继之口眼歪斜，半身不遂，甚或昏迷不醒。即现代医学所谓缺血性脑梗塞及脑梗塞后遗症。《杂病源流犀烛》云：“人至五六十岁，气血就衰，乃有中风之病，少壮无是也”。《证治要诀》说：“肥人多有中风病，以其气盛于外而歉于内也”。《素问玄机原病式》也曰：“人肥则腠理致密而多郁湍，气血难以通行，故多卒中”。《诸病源侯论》认为中风是“悲思所致，忧虑所为”。《医门法律》云：“偏枯不仁，要皆阳气虚馁，不能充灌所致”。

脑梗塞或脑梗塞后遗症是由于血管阻塞，缺氧或营养缺乏，造成神经元，神经脂质及血管系统的缺血性坏死或软化，在我国居民死亡原因中居第二位，仅次于癌症。

目前临床用于心脑血管疾病的药物较多，控制症状以化学药品为主，中药注射剂品种很少，针对症状单一，口服制剂生物利用度低，效果不够理想，控制肺动脉高压的中药复方注射剂尚未面市。本发明以灯盏花素活血化瘀治其标，麦冬、黄芪滋阴补气固其本，既适宜于心脑血管疾病和肺动脉高压症之急、重症，又适宜于心脑血管疾病常规治疗，标本同治，故立题研究本发明——复方麦芪注射剂。

注射剂生物利用度高，血药浓度高，药效作用发挥快，质量可控，符合中药现代化要求。

发明内容

本发明的目的在于针对目前治疗胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)，肺胀之阳虚外感证和阳虚水泛证(肺动脉高压症、慢性肺源性心脏病急性期、慢性阻塞性肺病等)和中风(缺血性脑梗塞及脑梗塞后遗症)药物存在的问题，为医药界提供一种生物利用度高、血药浓度高、药效作用快、质量可控、毒副作用和不良反应小，标本同治的新药——复方麦芪注射剂，其中包括小容量复方麦芪注射液、大容量复方麦芪葡萄糖注射液、注射用复方麦芪(冻干粉针剂)。

本发明的另一个目的是提供这种复方麦芪注射剂的制备方法。

本发明的目的是通过如下配方和制备工艺制取的药物来实现的。

一种复方麦芪注射剂的组合物，由灯盏花素(灯盏细辛提取物)、麦冬和黄芪提取物、适量的药用辅料和注射用水组成。其特征在于所用的灯盏花素(灯盏细辛提取物)主要含黄酮类的灯盏花乙素和甲素，麦冬主要含麦冬皂苷、麦冬黄酮和麦冬多糖，黄芪主要含黄芪皂苷、黄芪黄酮和黄芪多糖。

附加技术特征是：a.小容量复方麦芪注射液：灯盏花素(灯盏细辛提取物)20～40mg，麦冬2～6g，黄芪10～20g，加注射用水5～20ml。

b.大容量复方麦芪葡萄糖注射液：灯盏花素(灯盏细辛提取物)20～40mg，麦冬2～6g，黄芪10～20g，注射液总量5％的葡萄糖，加注射用水50～200ml。

c.注射用复方麦芪(冻干粉针剂)：灯盏花素(灯盏细辛提取物)10～20mg，麦冬1～3g，黄芪5～10g，以200～400mg的甘露醇(木糖醇或山梨醇)作膨松剂，加注射用水3～6ml，冷冻干燥制成0.3～0.6g冻干粉针剂。

本发明复方麦芪注射剂，由麦冬和黄芪提取物的提取工艺及注射剂制备工艺组成。

麦冬和黄芪的提取纯化工艺为：麦冬和黄芪药材水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，乙醇沉淀，上清液过滤，浓缩，再依次用不同浓度乙醇沉淀、滤过，回收乙醇，浓缩，得麦芪提取物(总皂苷和总黄酮)备用；取第一次醇沉的沉淀，干燥得粗多糖，加水煮沸，上清液浓缩，醇沉，滤过，沉淀用无水乙醇洗涤，干燥，同法醇沉三次，干燥、粉碎得麦芪总多糖。

复方麦芪注射剂制备工艺为：供注射用麦芪提取物(总皂苷和总黄酮)滤液制备、灯盏花素滤液制备、麦芪总多糖滤液制备工序，麦芪皂苷和黄酮浓配液、灯盏花素浓配液和麦芪多糖浓配液、大容量注射液加葡萄糖、冻干粉针剂加甘露醇混合，加水至全量煮沸，精滤，灌封，灭菌，冻干粉针剂有冻干、平衡，冷却，灯检，贴标，包装，成品检验诸工序。

本发明的优点在于，生物利用度高，血药浓度高，药效发挥快，质量可控，毒副作用和不良反应很小。由灯盏花素(灯盏细辛提取物)、麦冬和黄芪提取物组方，药效试验证明，治疗胸痹心痛证(冠心病或冠心病心绞痛)，痰饮、肺胀、水气、咳喘等证(肺动脉高压症、慢性肺源性心脏病急性期、慢性阻塞性肺病)和中风(缺血性脑梗塞及脑梗塞后遗症)，疗效确切，拆方试验证明其药效不是简单相加，而是相互促进和增强。

本发明药物治疗心、脑血管疾病及肺部疾病的理论依据如下：

中医理论认为：胸痹心痛证主要病机为正气耗损、气阴两虚、痰瘀痹阻。人到中老年，脏腑功能逐渐衰退，禀受于父母的先天之气和化生水谷之精的后天之气亦逐渐衰虚，加之不习四时阴阳，六淫外袭，现代社会竞争日趋激烈，七情失节，内外相困而正气耗损；心者五脏之主，五脏衰退，则心主不明，致气血逆乱，心气不足，无力鼓动血液输布，更致五脏失养，真气更衰，又致血行无力，无力则滞，滞则必瘀；人纳水谷，经脾胃腐熟而成津液，津液敷布，全凭气化升降，因正气虚衰，气机升降失调，津聚成饮，饮凝成痰；正气虚损，痰瘀互结，脉络阻滞而成胸痹，痹者闭也，故痛，故悸，故短气，故咳唾，始则脉来沉细，继而细微，久而脉结，甚而脉代。钱天来《伤寒溯源集·太阳中篇》曰：“脉见结代，则知真气已虚，经血枯涩也。气虚则流行失度，血涩则脉道不利，故脉见结代也”。《素问·五脏生成篇》云：“脉之合，心也”。《素问·脉要精微论》曰：“脉者，血之府也”。心为藏神主血之脏，因气血虚衰，心神摇动，气馁而惕然悸动。本证气阴两虚为本，痰瘀阻脉为标，故治则为补气活血，养阴生津，舒络止痛。

肺胀之阳虚外感证和阳虚水泛证主要病机为水饮内停，七情内伤、寒、热、湿邪毒侵袭，内外合邪，气机受困，终致气阴两虚，痰瘀阻脉。天有六气，侵淫人体太过则病；人有七情，不知节制则病；五谷入胃，腐熟以生津液；气机受困，升降失调，停而成饮。寒邪侵淫则卫表受困，肺之宣发失调，清气不达腠理，浊气内陷，停而成饮，积久成痰；热邪侵淫，煎熬津液，水火搏击，炼津成痰；湿邪侵淫，脾气受困，升泄受阻，水湿蓄积，积水成饮，饮凝成痰；七情内伤，肝失条达，肺失宣降，气机受困，郁而生痰；痰饮既成，随气达肺而储之，久致瘀结，瘀则阻脉，胸中污秽，心肺苦疾，咳唾立现，上气喘息，胸中胀满，痰涎雍塞，胸痛心悸，动则尤甚，脉见结代。本证初为伤阳损气，终为气与阴阳皆虚，仍属本虚标实，然以标实为主，即以痰瘀阻脉为主，故治则以活血舒络、补气养阴、润肺清心。活血以解心脏之困，舒络以使阳气条达，通而痛解，补气养阴以固心肺脾之本，阴阳互通而痰饮自消，润肺以解咳喘，清心以正本清源。

中风的主要病机为风、火、痰、瘀、虚，人过中年，气血渐衰，不习四时阴阳，饮食情志失节，水饮停聚，气滞成郁，聚而成痰，风、火外袭，内外困阻，久则瘀塞，痰、瘀、虚合而发为中风。故治则以补气养阴，活血舒络。补气养阴固本扶正并导血行，活血舒络而化瘀涤痰，畅通血脉。

本发明处方以灯盏花素为君，灯盏花味辛、甘、微苦，性温，散寒解表，祛风除湿，活络止痛，辛善通活，温能行散，通活能化瘀，行散能化痰，痰瘀化而解心肺脉络之困，痛胀自消，辛能入肺，宣发而通阳，微苦入心，清瘀而通脉，甘能入脾，化痰饮而升阳气，心、脑、肺同活，行血导气，痰从瘀治。麦冬为臣，味甘、微苦，性微寒，养阴生津，润肺清心，古有“久病必瘀”、“久痹伤阴”之说，胸痹、痰饮、肺胀、水气、中风病机往往迁延日久而病发，津伤阴损，肺失濡养，宣肃失调，麦冬滋养心肺之阴，生津润肺，主气之司明朗。黄芪为佐，味甘性温，补中益气，扶正固本，“气”为人生三宝之一，乃中医学说灵魂，人体水液内外出入，全赖脾的转输上行，肺的通调下达，肾的蒸腾开合，黄芪鼓舞脾阳，使清气上升，储于肺而敷布全身，树正驱邪，正气旺盛，则血行畅达，邪不能侵。胸痹心痛证，痰饮肺胀水气证和中风证痰瘀互结，困阻血脉，气阴两虚，灯盏花素活血化瘀，从瘀治痰，痰瘀消解而脉络通畅，经络舒畅而痛胀自消，麦冬养阴生津以涵心肺阳气之源，黄芪补中益气以固心、脑、肺之本，补活相兼，气阴同重，标本兼治，相须相使，符合中医理论，合理可行。

现代药学研究表明：灯盏花素能显著降低血液粘度，抑制血小板聚集，扩张微血管，降低血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，降低红细胞压积，增强红细胞变形能力，保护和恢复血管内皮细胞损伤，增加肺通气量，改善肾功能，抗血栓形成，改善脑脉缺血再灌注脑组织血流量，减轻脑组织缺血再灌注的损伤程度。

麦冬能显著提高心肌收缩力和心脏泵功能，明显提高心脏每搏指数，每搏作功指数，心脏指数，明显提高射血前期/左室射血时间比值，改善心脏血液动力学参数，降低外周血管阻力，增加冠脉流量，延长心舒张期，抗心律失常，改善心肌缺血，缩小心梗范围，逆转失血心脏功能的抑制，耐缺氧、抗疲劳、抗惊厥，增强机体免疫机能。

黄芪能提高细胞免疫、体液免疫，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，增强红细胞超氧化物歧化酶活性，降低血浆过氧化脂质含量，降低心肌耗氧量，缩小心梗范围，抗心律失常和心力衰竭，促进造血干细胞、红系、粒系祖细胞增殖分化。

三药组方联用，可相互弥补和增强药理作用，使治疗心脑血管和肺部疾病更加有效。

药理毒理研究结果表明：本发明复方麦芪注射剂能显著缩小左心室梗塞范围(P＜0.01)，显著降低乳酸脱氢酶(P＜0.01)，明显降低肌酸激酶(P＜0.05)，显著改善心肌缺血所致心电图ST段抬高(P＜0.01)，显著抑制过快心率(P＜0.01)，提高心脏每搏输出量，显著降低心肌耗氧量，明显对抗心肌缺血(P＜0.05)，显著减小肺动脉高压右心室指数(P＜0.01)，极显著增加肺动脉腔面积(P＜0.01)，明显改善微循环(P＜0.05)，明显改善血瘀患者血液流变性指标(P＜0.05)，极显著改善脑缺血(P＜0.01)，显著改善脑微循环(P＜0.01)，显著增加脑组织抗氧化酶活性，显著降低过氧化质脂对脑组织损害，对脑缺血再灌注脑组织有显著保护作用。

急性毒性试验表明：给小鼠和大鼠注射给药361g生药/kg/24h和289g生药/kg/24h，分别为60kg体重成人口服日用药量800倍和720倍，观察14天，动物无死亡，处死后观察心、肝、脾、肺、肾均无异常发现。

长期毒理试验表明：40.13g生药/kg和20.06g生药/kg大剂量给药90天及停药15天，相当于60kg体重临床口服日用量100倍和50倍，未见异常，亦无延迟性毒性反应。

药理、药效研究表明：复方麦芪注射剂疗效确切，安全可控，合理可行。

附图说明：

图1为本发明麦冬和黄芪总皂苷及总黄酮及麦芪总多糖的提取工艺流程图

图2为本发明小容量复方麦芪注射液制备工艺流程图

图3为本发明大容量复方麦芪注射液制备工艺流程图

图4为本发明注射用复方麦芪(冻干粉针)制备工艺流程图

具体实施方式：

提取工艺：

a.麦冬、黄芪总皂苷和总黄酮的提取

取处方量麦冬和黄芪切片，用6倍药材量的水煎煮3次，每次1h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml约相当于药材6g，加乙醇使含量达80％，冷藏，充分沉淀，取上清液，滤过(沉淀物备用)滤液回收乙醇，并浓缩至每1ml约相当于药材12g，加乙醇使含量达90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至每1ml相当于药材24g，加1/2药材量的注射用水搅匀，用100％盐酸溶液调节pH至4.2左右，冷藏，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于药材38g，加无水乙醇使含量达95％以上，静置，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至每1ml相当于药材38g浓缩液，即得麦芪总皂苷和总黄酮提取物。

b.麦冬和黄芪总多糖的提取

取麦冬、黄芪煮提后第一次醇沉的沉淀物，在80～90℃干燥，得粗多糖，加30倍水煮沸溶解，冷藏，取上清液浓缩，加乙醇使含量达90％静置，滤过，沉淀用无水乙醇洗涤，在80～90℃干燥，粉碎，同法醇沉三次，在80～90℃干燥、粉碎得麦芪总多糖。

实例A小容量复方麦芪注射液

由灯盏花素或灯盏细辛提取物20～40mg，麦冬2～6g和黄芪10～20g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，注射用水加至5～20ml组成。

例1.由灯盏花素20mg、麦冬2g和黄芪10g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，注射用水加至5ml组成。

例2.由灯盏花素30mg、麦冬4g和黄芪15g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，注射用水加至10ml组成。

例3.由灯盏花素40mg、麦冬6g和黄芪20g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，注射用水加至20ml组成。

例4.由灯盏细辛提取物20mg、麦冬2g和黄芪10g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，注射用水加至5ml组成。

例5.由灯盏细辛提取物30mg、麦冬4g和黄芪15g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，注射用水加至10ml组成。

按下述方法制备出成品：

取处方量麦冬和黄芪总皂苷及总黄酮提取液，加处方量20％的注射用水稀释，用酸溶液调节pH值至4.0左右，冷藏，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节pH至6.5左右备用；取处方量灯盏花素用处方量10％的注射用水溶解，调节pH至8.0左右，与麦芪总皂苷及总黄酮备用液混合，加活性炭吸附，过滤脱炭，滤液备用；取处方量麦芪总多糖提取物，加处方量约40％的注射用水煮沸溶解，用盐酸溶液调节pH至4.0左右，加活性炭吸附，过滤脱炭，滤液与麦芪皂苷及总黄酮和灯盏花素混合备用液混合，煮沸，冷藏，滤过，滤液调节pH至6.5左右，加注射用水至全量，调节pH至6.5左右，精滤澄明后，灌封于10ml安瓿中，100℃灭菌，经检漏、灯检、印字、包装、成品检验即得。

实施例B  大容量复方麦芪葡萄糖注射液

由灯盏花素或灯盏细辛提取物20～40mg，麦冬2～6g和黄芪10～20g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，注射液总量5％的葡萄糖，注射用水加至50～200ml组成。

例1.由灯盏花素20mg，麦冬2g和黄芪10g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，葡萄糖2.5g，注射用水加至50ml组成。

例2.由灯盏花素30mg，麦冬4g和黄芪15g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，葡萄糖5g，注射用水加至100ml组成。

例3.由灯盏花素40mg，麦冬6g和黄芪20g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，葡萄糖10g，注射用水加至200ml组成。

例4.由灯盏细辛提取物40mg，麦冬6g和黄芪20g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，葡萄糖10g，注射用水加至200ml组成。

按下述方法制备出成品：

取麦冬和黄芪总皂苷及总黄酮提取物、灯盏花素(灯盏花提取物)、麦冬和黄芪总多糖提取物过滤备用液，加注射液总量5％葡萄糖，注射用水加至全量，调节pH5.5左右，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～200ml输液瓶中，105℃灭菌，经冷却、灯检、贴标、成品检验、包装即得。

实施例C注射用复方麦芪(冻干粉针剂)

由灯盏花素或灯盏细辛提取物10～20mg，麦冬1～3g和黄芪5～10g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，甘露醇或山梨醇或木糖醇200～400mg，加注射用水2～4ml冷冻干燥制成0.3～0.6g冻干粉针剂。

例1.由灯盏花素10mg，麦冬1g和黄芪5g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，甘露醇200mg，注射用水加至3ml，冷冻干燥制成0.3g冻干粉针剂。

例2.由灯盏花素15mg，麦冬2g和黄芪7.5g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，甘露醇300mg，注射用水加至4ml，冷冻干燥制成0.4g冻干粉针剂。

例3.由灯盏花素20mg，麦冬3g和黄芪10g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，甘露醇400mg，注射用水加至6ml，冷冻干燥制成0.6g冻干粉针剂。

例4.由灯盏细辛提取物10mg，麦冬1g和黄芪5g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，甘露醇200mg，注射用水加至3ml，冷冻干燥制成0.3g冻干粉针剂。

例5.由灯盏花素20mg，麦冬3g和黄芪10g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，山梨醇400mg，注射用水加至6ml，冷冻干燥制成0.6g冻干粉针剂。

例6.由灯盏花素15mg，麦冬2g和黄芪7.5g总皂苷及总黄酮及总多糖提取物，木糖醇300mg，注射用水加至4ml，冷冻干燥制成0.4g冻干粉针剂。

按下述方法制备出成品：

取麦芪总皂苷及总黄酮、灯盏花素或灯盏细辛提取物、麦芪总多糖提取物过滤备用液，加入处方量甘露醇或山梨醇或木糖醇混合，加注射用水至全量，调节pH至5.5左右，精滤澄明，无菌条件下分装于已灭菌的7～10ml冻干瓶中，在-40～-55℃下预冻2～3h，开机冷冻干燥，在抽真空前，凝结器先降温至-50～-60℃，在第一阶段，真空度维持在0.1mmHg柱左右，升华温度-20～-30℃，干燥6～8小时，当看到制品中水晶存在时，进入第二阶段干燥，此时将干燥箱中搁板的温度升至30℃左右，并保持恒定，继续干燥5h左右，取出封口，贴标，成品检验，包装即得。

下述内容为验证本发明复方麦芪注射剂药效学试验及临床试验研究结果：

一、冠心病药效学试验

1.犬冠脉结扎法所致心梗试验

复方麦芪注射剂能显著缩小左心室梗塞范围(P＜0.01)，显著降低模型动物乳酸脱氢酶(LDH)(P＜0.01)，明显降低肌酸磷酸激酶(CPK)(P＜0.05)，显著改善心肌缺血所致ST段抬高(P＜0.01)，显著抑制模型动物过快心率(P＜0.01)。

2.药物法所致心肌缺血坏死试验

复方麦芪注射剂能明显对抗垂后叶素和异丙肾上腺素诱发的急性心肌缺血(P＜0.05)。

3.抗低糖低氧对培养心肌细胞损伤的保护试验

复方麦芪注射剂极显著降低缺氧缺血糖模型心肌细胞LDH、CK和AST，对体外培养心肌细胞缺氧缺血糖性损伤有直接的保护作用。

4.犬心脏功能及血流动力学试验

复方麦芪注射剂显著降低心肌耗氧量，显著增加冠脉流量，显著提高心脏每分钟输出量(CO)。

二、肺动脉高压药效学试验

1.药物法所致肺动脉高压试验

复方麦芪注射剂能极显著对抗野百合碱所致的肺动脉高压症(P＜0.001)。

2.低氧法所致肺动脉高压试验

复方麦芪注射剂能显著对抗低氧所致的肺动脉高压症(P＜0.01)，显著减小肺动脉高压大鼠右心室指数(P＜0.01)，极显著减小右心肥大指数(P＜0.001)，极显著降低肺动脉壁厚度(P＜0.001)。

三、缺血性脑中风后遗症药效学试验

1.犬大脑中动脉结扎所致脑缺血试验：

复方麦芪注射剂显著减小犬大脑中动脉结扎后的脑组织缺血区重量，升高犬大脑中动脉平均血流速度及峰值流速。

2.大鼠颈内动脉注射血栓所致局部脑缺血试验：

复方麦芪注射剂显著改善局灶性脑缺血大鼠2～24小时的意识、运动能力及神经行为学症状，显著降低缺血区重量和脑缺血比率(P＜0.01)。

3.颈动脉结扎法所致脑缺血试验：

复方麦芪注射剂极显著升高脑缺血再灌注沙土鼠的LDH活力，显著降低脑缺血再灌注沙土鼠的大脑皮层含水量，明显减轻后海马CA₁区神经元的损伤。

4.断头法全脑缺血试验：

复方麦芪注射剂显著延长小鼠断头后张口喘气时间。

5.改善大脑损伤动物学习记忆试验：

复方麦芪注射剂显著减少40％乙醇引起小鼠记忆再现障碍的避暗实验错误次数。

四、活血化瘀试验

1.改善小鼠微循环试验：

复方麦芪注射剂显著增加滴加盐酸肾上腺素后，小鼠耳廓毛细血管网交点开放数，扩张耳廓微血管，加快血流速度。

2.血瘀模型血液流变性试验：

复方麦芪注射剂极显著降低血瘀模型动物血液流变各指标，延长PT，有良好的活血化瘀作用。

3.肺动脉血栓溶解试验：

复方麦芪注射剂极显著降低血栓干湿重量，具有极其良好的抗血栓形成的作用。

4.溶栓试验

复方麦芪注射剂显著加速溶解血浆中纤维蛋白，显著缩短纤维蛋白溶解时间。

5.抗血小板聚集试验：

复方麦芪注射剂显著降低血小板聚集率。

五、抗应激试验

复方麦芪注射剂显著增强小鼠耐缺氧能力而延长小鼠缺氧状态下的死亡时间；显著延长小鼠游泳时间，增强小鼠抗疲劳能力；显著增加小鼠寒冷状态下活动时间，增强小鼠耐寒冷能力。

六、临床效果

据临床试验结果表明：本发明复方麦芪注射剂治疗冠心病心绞痛208例，显效136例，有效66例，总有效率97.12％，显效率65.39％，有效率31.73％；治疗肺动脉高压症336例，其中肺心病124例，显效221例，有效103例，总有效率96.43％，显效率65.77％，有效率30.65％；治疗缺血性脑中风及中风后遗症246例，显效156例，有效78例，总有效率95.12％，显效率63.41％，有效率31.71％。

Claims (9)

1.一种复方麦芪注射剂组合物，包括小容量复方麦芪注射液、大容量复方麦芪葡萄糖注射液、注射用复方麦芪冻干粉针剂，均由适量的灯盏花素或灯盏细辛提取物、麦冬和黄芪提取物、药用辅料和注射用水组成，其特征在于：所用的麦冬和黄芪提取物为麦芪总皂苷、总黄酮及总多糖。

2.按照权利要求1所述的复方麦芪注射剂组合物，其特征在于：含灯盏花素或灯盏细辛提取物20mg～40mg，麦冬2～6g和黄芪10～20g提取物(麦芪总皂苷及总多糖和总黄酮)，注射用水加至5ml～20ml制成小容量复方麦芪注射液。

3.按照权利要求1所述的复方麦芪注射剂组合物，其特征在于：含灯盏花素或灯盏细辛提取物20mg～40mg，麦冬2～6g和黄芪10～20g提取物(麦芪总皂苷及总多糖和总黄酮)，注射液总量5％的葡萄糖，注射用水加至50～200ml，制成大容量复方麦芪注射液。

4.按照权利要求1所述的复方麦芪注射剂组合物，其特征在于：含灯盏花素或灯盏细辛提取物10mg～20mg，麦冬1～3g和黄芪5～10g提取物(麦芪总皂苷及总多糖和总黄酮)，甘露醇或山梨醇或木糖醇200mg～400mg，加注射用水3～6ml，冷冻干燥制成0.3～0.6g注射用复方麦芪冻干粉针剂。

5.按照权利要求1所述的麦冬和黄芪总皂苷及总多糖提取物的提取工艺，其特征在于：取处方量的麦冬和黄芪药材水煎煮3次，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，乙醇沉淀，沉淀物备用，取上清液过滤，浓缩，再依次用不同浓度乙醇沉淀，过滤，回收乙醇，浓缩，得麦芪总皂苷和总黄酮提取物备用；取第一次乙醇沉淀物，干燥得粗多糖，加水煮沸，乙醇沉淀，滤取沉淀，加无水乙醇洗脱，干燥，同法醇沉3次，干燥，粉碎得麦芪总多糖(中间体)。

6.按照权利要求1、2所述制备小容量复方麦芪注射液，其特征在于：取处方量麦冬和黄芪提取物(总皂苷及总黄酮)制成注射用备用液与灯盏花素注射用备用液混合，再加入麦芪总多糖提取物制成的注射用备用液，煮沸，冷藏，滤过，调节pH值，加注射用水至全量，调节pH值，精滤澄明，灌封于5～20ml安瓿中，经灭菌、检漏、灯检、印字、成品检验，包装即得。

7.按照权利要求1、3所述制备大容量复方麦芪葡萄糖注射液，其特征在于：取处方量麦冬和黄芪提取物(总皂苷及总黄酮)制成注射用备用液，与灯盏花素注射用备用液混合，加入麦芪总多糖提取物制成的注射用备用液，再加入注射液总量5％的葡萄糖，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～200ml输液瓶中，经灭菌、灯检、贴标，成品检验，包装即得。

8.按照权利要求1、4所述制备注射用复方麦芪冻干粉针剂，其特征在于：取处方量麦冬和黄芪提取物(总皂苷及总黄酮)制成注射用备用液，与灯盏花素注射用备用液混合，加入麦芪总多糖提取物制成的注射用备用液，再加入处方量的甘露醇，加注射用水至全量，调节pH，无菌条件下装入冻干瓶中，预冻，依次冷冻干燥，平衡，制成0.3～0.6g冻干粉针剂，封盖，贴标，成品检验，包装即得。

9.按照权利要求1所述的复方麦芪注射剂的功能主治为：补气活血、舒络止痛、养阴生津、润肺清心，主要用于治疗气阴两虚、痰瘀阻脉所致的胸痹心痛证(冠心病及冠心病心绞痛)，肺胀之阳虚外感证和阳虚水泛证(肺动脉高压症、慢性肺源性心脏病急性期、慢性阻塞性肺病)和中风证(缺血性脑梗塞及脑梗塞后遗症)。

Images