CN1652852A - 使用均化作用的结晶系统 - Google Patents

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Abstract

第一溶液和第二溶液供应到一个腔室的内管中。所述腔室包括一个由间隔开的固定叶片形成的定子，一个带有间隔开的叶片的转子可转动地容纳在其中。当所述转子转动时，高的混合作用力就可施加到所述溶液上，并在所述腔室内进行结晶。产物的另外混合可在其离开所述腔室之后进行。晶种可被引入到所述腔室中，并在实施该处理时从所述入口重复循环到所述出口。所述方法可用来混合一种溶于一种溶剂中的将要结晶的物质的溶液和一种逆溶剂溶液。一种替代方案是，溶于溶剂中的含第一和第二反应中间体的溶液，可在允许第一和第二反应中间体反应产生一种在所述溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下，得到混合。

Description

使用均化作用的结晶系统
本申请要求2002年5月10日申请的美国临时申请号60/379351和2003年1月9日申请的美国临时申请号60/439057的优先权，其全部内容引入本文以供参考。
技术领域
本发明涉及一种用于结晶有机药用化合物的方法，特别涉及一种使用均化作用的结晶方法和用于实施这种方法的设备。
背景技术
在制药行业上众所周知，当化合物是非常纯净且该化合物分子具有小且均匀颗粒尺寸、高表面积和短的溶解时间时，难溶有机化合物的生物利用率通常会得到提高。纯化可通过从溶液中结晶该化合物而实现。但是，当结晶在高过饱和环境下直接进行时，则由于低纯度、高的易碎性和缺乏稳定性，所得到的物质经常是不能令人满意的，这是因为晶体结构形成是不充分的。而且，在加工过饱和物质过程中经常制得的油类，可能没有充足结构就固化。
降低结晶处理的速度以获得更高纯度、更稳定产品是可能的。但是，降低该处理速度会降低结晶器产量，并会制得太大的、具有低表面积的颗粒。这类颗粒需要高强度碾磨以形成可使用的产品。
为了克服这些问题，并提供具有高表面积、高化学纯度和高稳定性的晶体颗粒，不需要进行结晶后碾磨，业已经开发了一种称作碰撞流体射流(impinging fluid jet)方法的结晶方法。
所述“碰撞流体射流”方法的一种已知版本详细公开在名称为“Crystallization Method To Improve Crystal Structure AndSize”的美国专利US5314506中(1994年5月24日授予Midler等人，由Merck & Co.，Inc.of Rahway，New Jersey拥有)。读者可借助于该专利了解该方法的背景资料和详细内容。
基本上，该碰撞流体射流方法使用将被结晶的化合物在溶剂中的一种过饱和溶液和一种合适的“逆溶剂”溶液。这些溶液的完全相反的高速射流，是由喷嘴形成并在喷射室中进行微混。这些混合溶液接着被输送到一个容器中，在该处，对它们进行搅拌以制备最终产品。如一种中性分子或一种盐之类产品，通过混合能降低该化合物在该溶剂混合物中溶解性的这些溶液而结晶出来。
碰撞流体射流方法还已经用来实施反应结晶，其中，化学反应和受控结晶同时进行。以Am Ende等人名字于2002年2月7日申请的名称为“改善颗粒尺寸的反应结晶方法”的专利申请号US2002/0016498A1(由Pfizer Inc.拥有)，提供了这方面的详细信息。
反应结晶包含两种反应中间体。反应中间体的溶液流体流在合适反应条件下于腔室内进行碰撞。例如，含有一种存在于溶剂中试剂(例如酸)的第一溶液，与含有另一种存在于溶剂中试剂(例如碱)进行反应，形成一种产物如盐。这种产物不溶于该溶剂混合物，因而它就会快速地结晶出来。在制药行业，药品物质经常是呈盐形式，所以反应结晶方法是普遍采用的。
碰撞流体射流方法就纯度、颗粒尺寸和稳定性来说，能够得到令人满意的结果。但是，已经观察到这种方法存在着多个重要缺点。例如，用来形成该流体流的喷嘴，必须是非常精确地对准，以便流正确地进行碰撞。这两种流的流率比受该喷嘴尺寸的限制。这种方法不能用于低流率，这是由于碰撞不能提供足够程度的混合。而且，用来实施该方法的设备需要耗费时间装配且难以控制。
发明内容
本发明需要一种不同的结晶系统，通过消除对形成流体流和精确对准喷嘴的需要，它能够适用非化学反应成分和化学反应成分，并能够克服碰撞流体射流方法的缺点。流率比不再受喷嘴尺寸的限制，并且低流率可以适用。而且，用来实施方法的设备易于装配和控制。
这种系统能够制得的颗粒，其纯度、表面积和稳定性可比于或更好于采用碰撞流体射流方法获得的颗粒。象碰撞流体射流方法一样，采用本发明方法获得的产品也不需要结晶后碾磨。
因此，本发明的首要目的是提供一种通过使用均化以结晶有机药用化合物的方法，它能获得具有高纯度、高稳定性和高表面积的颗粒，且不需要进行结晶后碾磨。
本发明另一目的是提供一种通过使用均化以结晶有机药用化合物的系统，其中，完全消除了对精密的流体射流对准的需要。
本发明另一目的是提供一种通过使用均化以结晶有机药用化合物的系统，其中，进料到该设备中的溶液比可以容易地控制。
本发明另一目的是提供一种通过使用均化以结晶有机药用化合物的系统，其中，用于实施该方法的设备可相对快速地进行装配。
本发明另一目的是提供一种通过使用均化以结晶有机药用化合物的系统，它能够适用非化学反应成分或化学反应成分。
本发明所述方法使用均化作用并在一个由封装定子和转子组合设备组成的腔室中进行。结晶能量自该定子和转子组合设备获得，而不是高速射流的碰撞。溶液在所述腔室中由于该转子组合设备的旋转而混合在一起，导致快速结晶。施加剪切力，在该腔室中同时进行混合和结晶。
当多种非化学反应成分混合时，第一溶液可为一种含将要结晶物质如一种中性分子或盐溶于溶剂中的过饱和溶液。含该种物质的溶液采用第二溶液(它是一种逆溶剂溶液)进行均化。均化这种溶液可降低该物质在该溶剂混合物中的溶解度，使之结晶出来。
本文所采用术语“第一”和“第二”不是用来表示顺序或限制本发明为特别次序成分的混合。而且，术语“溶液”是通用的，应该理解为包括分散液、乳液、多相体系和纯溶剂、以及溶液。
该方法也可用于反应结晶，例如，用来制备药用盐。对于这种情形，第一溶液可含有第一反应中间体如酸、和溶剂，第二溶液可含有第二反应中间体如碱、和溶剂。用于第一和第二反应剂的溶剂，可以相同或不同。当这些溶液进行混合时，反应产物不溶于该溶剂混合物，因而快速地结晶出来。
由于我们的发明所述的方法不依赖于使用喷嘴以产生流体射流，所以，与相对流体射流的精确对准相关的问题就可全部消除。第一溶液和第二溶液的比值可容易地精确控制。需要更少的时间来装配实施我们方法的设备。而且，测试表明，与碰撞流体射流方法获得的产品相比，得到的产品至少是同样纯净的，且其颗粒是同样稳定的并具有同样高的表面积。
按照本发明一个方面，提供一种从第一溶液和第二溶液中结晶出一种化学物质的方法。所述方法是在一种含有一个具有定子和可转动转子的腔室的设备中实施的。该方法先是向该腔室中引入第一和第二溶液。接着通过使转子相对定子快速旋转，对该腔室中的溶液施加高的剪切混合作用力，以形成结晶产物。接着从所述腔室中取出该结晶产物。
第一溶液可包括溶解在一种溶剂中的将要结晶的物质。第二溶液可包括一种逆溶剂。
一种替代方案是，第一溶液可包括一种溶剂和第一反应中间体。第二溶液可包括一种溶剂和第二反应中间体。在能够允许第一和第二反应中间体形成一种在该溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下施加混合作用力。
按照本发明另一方面，在一种从一种含有溶于溶剂中的将要结晶物质的溶液和一种逆溶剂溶液中结晶出一种化学物质的方法中，使用非反应成分。所述方法是在一种具有一个包括定子和转子的腔室的设备中实施的。向该腔室中引入含该物质溶液和该逆溶剂溶液。接着通过使转子相对定子快速旋转，对该腔室中的溶液施加高的剪切混合作用力。从所述腔室中取出该结晶产物。
按照本发明另一方面，在一种从含有一种溶剂和第一反应中间体的第一溶液和含有一种溶剂和第二反应中间体的第二溶液中结晶出一种化学物质的方法中，使用反应成分。所述方法是在一种包括一个具有定子和可转动转子的腔室的设备中实施的。向该腔室中引入第一溶液和第二溶液。接着通过使转子相对定子快速旋转，在能够允许第一和第二反应中间体反应形成一种在该溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下，对该腔室中的溶液施加高的剪切混合作用力。接着从所述腔室中取出产物。
在所述非反应和反应结晶方法中，每种溶液都可单独地引入到定子和转子存在于其中的腔室之中。一种替代方案是，这些溶液在被引入到腔室之前，可以进行混合。
引入溶液到该腔室的步骤，包括调节进入该腔室每种溶液流量的步骤。常规的流量调节设备如计量泵、阀等可用于此目的。
一种或两种溶液的温度，可在它们引入到该腔室之前进行调节。这可通过任意常规温度调节设备实现，如加热器或与溶液源相连的冷却浴。
该方法还可包括向该腔室中引入晶种的步骤。晶种可在溶液引入之前放入到该腔室之中，或者，晶种可在溶液引入到该腔室之前添加到一种溶液之中。这些晶种在单独溶剂和溶剂混合物中必须是不溶的。
晶种优选是连续地引入到该腔室中。这可通过连续重复循环该腔室一部分内容物而实现，例如，通过连接腔室出口和腔室入口实现。一种替代方案是，连续供应的新鲜晶种可引入到该腔室之中。
所述方法可包括在从腔室取出产物后的混合产物的附加步骤。一种或两种溶液的温度，可在引入到该腔室之前进行调节。
按照本发明另一方面，提供用于从第一溶液和第二溶液中结晶出一种化学物质的设备。该设备包括第一溶液的第一来源和第二溶液的第二来源。提供了一种具有定子和转子的腔室。连接到该腔室以及所述第一来源和第二来源中每一个之上的入口装置，接受第一溶液和第二溶液。提供用于使转子相对定子旋转以形成结晶产物的装置。该腔室中的出口装置允许从该腔室中取出结晶产物。
第一溶液可包括溶于一种溶剂中的将要结晶的物质。第二溶液可包括一种逆溶剂。
一种替代方案是，第一溶液可包括一种溶剂和第一反应中间体。第二溶液可包括一种溶剂和第二反应中间体。在能够允许第一和第二反应中间体反应形成一种在该溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下施加混合作用力。
按照本发明另一方面，提供用于从非反应成分如一种含有溶于一种溶剂中的将要结晶的物质的溶液和一种逆溶剂溶液中结晶出一种化学物质的设备。该设备包括含该物质溶液的第一来源和逆溶剂溶液的第二来源。提供一种包括定子和转子的腔室，还提供用于使转子相对定子进行旋转的装置。连接到该腔室中以及第一来源和第二来源中每一个的入口装置，接受含该物质溶液和该逆溶剂溶液。在该腔室提供有一个出口，结晶产物经由该出口被取出。
按照本发明另一方面，提供用于从反应成分如一种含有第一溶剂和第一反应中间体的第一溶液和一种含有一种溶剂和第二反应中间体的第二溶液中结晶出一种化学物质的设备。该设备包括第一溶液的第一来源和第二溶液的第二来源。提供一种包括定子和转子的腔室。连接到该腔室以及所述第一来源和第二来源中每一个的入口装置，接受第一溶液和第二溶液。提供用于使转子旋转的装置，以使得在允许第一和第二反应中间体反应能够制得一种在该溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下，在该腔室中混合第一溶液和第二溶液。还提供有出口装置，用于将结晶产物从该腔室中取出。
无论混合的是非反应成分还是反应成分，该设备的入口装置都包括分别连接到第一来源和第二来源上的第一导管和第二导管。每个导管都具有一个终接在该腔室上的尾部。这样，溶液就可单独地被引入到该腔室中。
在一种优选实施方式中，其中一个导管是安装在另一个导管的内部。在另一种优选实施方式中，导管包括邻近该腔室的平行尾段。
该入口装置可包括一个混合导管。该混合导管设置在所述来源和所述腔室之间。
所述设备还可包括第一装置，用来通过所述入口装置从第一来源泵送第一溶液到所述腔室。它还可包括第二装置，用来通过所述入口装置从第二来源泵送第二溶液到所述腔室。
转子限定了一个凹座。第一溶液和第二溶液被接受在该转子凹座之中。所述出口装置优选是设置在所述定子外部。
所述设备还包括用来调节第一溶液温度的装置。它还可包括用来调节第二溶液温度的装置。
所述设备还可包括用来重复循环该腔室的部分内容物的装置。连接到该出口装置和入口装置上的重复循环导管，可提供用于此目的。
所述设备还包括用来在从该腔室中取出产物后对产物进行混合的装置。
附图说明
为达到下文将呈现出来的这些和这类其它目的，本发明涉及一种参照附图如下述说明书中详细所述和所附权利要求书所列举的使用均化作用的结晶方法，其中相同的标记表示相同的部件，其中：
图1为用来实施本发明方法的设备的示意图。
图2为带有定子和转子的腔室的截面示意图。
图3为图2沿3-3线的截面示意图。
图4为均化设备第一优选实施方式的截面示意图。
图5为均化设备第二优选实施方式的截面示意图。
图6为均化设备第三优选实施方式的截面示意图。
图7为均化设备第四优选实施方式的截面示意图。
具体实施方式
如图1所示，本发明方法是用来结晶一种化学物质优选为一种有机化合物。除了均化设备之外，它还涉及使用两个泵和三个容器。所述均化设备包括一个带有定子和转子的腔室。一个容器盛放第一溶液，并用作第一溶液的来源。另一个容器盛放第二溶液，并用作第二溶液的来源。第三容器用来在产物自均化设备取出后收集结晶产物。泵是用来分别控制输入到该均化腔室的第一溶液和第二溶液的进料速率。
为简单起见，所述设备是按它用来通过使用两种成分结晶一种物质的方法进行描述的。但是，应该能够理解，如果该方法需要的话，另外的成分和这些另外成分的来源也可使用。
所述方法优选是连续实施的。通过该腔室内转子的快速旋转，第一溶液连续地与第二溶液进行混合。剪切、混合和结晶在该腔室中同时进行。通过调节溶液的流量和调节转子的搅拌速度，就可对所得晶体颗粒尺寸进行高度控制。
第一溶液位于第一容器中，通常标记为A。对于非反应结晶来说，第一溶液可为一种溶于一种溶剂中的将要结晶物质的过饱和溶液。例如，这种溶液可为溶于乙醇中的4-(5-氯-2-羟苯基)-3-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮。第二溶液位于第二容器中，通常标记为B。第二溶液是逆溶剂，如水。
当用于反应结晶以形成如药用盐时，第一溶液可为一种含有第一反应中间体例如一种试剂如碱的溶液。第二溶液可为一种含有第二反应中间体例如第二试剂如酸的溶液。
例如，第一溶液可为在70℃溶于乙醇中的自由碱性1-(3’-氨基苯异恶唑呤-5’-基)-三氟甲基-5-[[4-[(2’-二甲基氨基甲基]咪唑-1’-基]-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑(1-(3’-aminobenzisoxazol-5’-yl)-trifluoronmethyl-5[[4-[(2’-dimethylaminomethyl)imidazol-1’-yl]-2-fluorophenyl]aminocarbgonyl]pyrazole)。在65℃溶于异丙醇中的酸HCl，可为第二溶液。这些溶液被引入到均化腔室中，并通过转子的快速旋转混合在一起。形成1-(3’-氨基苯异恶唑呤-5’-基)-三氟甲基-5-[[4-[(2’-二甲基氨基甲基]咪唑-1’-基]-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑·HCl盐。
用来形成第一溶液和第二溶液的溶剂可以是相同或不同的溶剂。这些溶剂的溶解度基于该化合物的极性而不同。如表面活性剂或赋形剂之类的添加剂，可包括在这些溶液之中。产物参数可根据溶剂类型进行改变。
由附图可以看出，来自容器A的第一溶液，通过第一泵10，经由供应导管11，被输入到所述均化设备之中，该均化设备通常标记为C。来自容器B的第二溶液，通过第二泵12，经由供应导管13，被输入到所述设备C中。
所述物质在设备C的腔室中进行结晶。所得晶体浆料接着经由导管15，被排放到通常标记为D的收集容器之中。
通常标记为E的控制器，连接到泵10、12和用来驱动设备C中的转子28(图2和3)的马达上(图中未画出)。控制器E控制泵10、12的速度，从而控制输入设备C的溶液的流量。它还控制设备C中转子的旋转速度。
提供通常标记为F的混合器用来混合容器D中的产物。混合器F也是由控制器E进行控制。
此外，还可配置有通常标记为G和H的温度控制器。控制器G和H分别控制第一溶液和第二溶液的温度，它们可呈加热器、冷却浴或任意其它常规温度调节仪器。
图2和图3更详细地图示说明设备C的结晶腔室。所述腔室由圆柱形壁14、和侧壁16和18限定。在壁14内设置有一个定子，通常标记为20，它是由大量间隔的固定叶片22形成，叶片自侧壁18内表面延伸并被固定安装在其上。
侧壁18具有一个在中心设置的腔室入口24。溶液经由入口24从入口导管34被送到所述腔室之中，而导管34又是连接到供应导管11和13上。
侧壁16也具有一个中心开口25。转子28的驱动轴26延伸穿过开口25。转子28是由大量间隔开的叶片30形成，它们限定了一个与入口24对准的凹座。
壁14具有一个设置在定子叶片22外部的腔室出口32。在完成处理之后，结晶产物和溶剂混合物经由出口32从所述腔室中被取出，该出口32通往导管15。
图4、5、6和7图示说明了可用来实施本发明方法的四种不同优选实施方式的均化设备。在每种设备中，都存在一个由壁14、16和18限定并带有由间隔开的固定叶片22形成的定子20、由间隔开的转动叶片30形成的转子28的腔室、和入口和出口24和32。前三种优选实施方式之间的主要区别在于输入导管的结构。第四种优选实施方式涉及重复循环系统。
在图4的实施方式中，入口导管34包括一个内管36，被连接用来接受来自容器A的流经供应导管11的第一溶液。管36延伸到所述腔室的入口24中。来自容器B的第二溶液，经由供应导管13，被输送到围绕管36的入口导管34部分之中。因此，溶液被单独地引入到该腔室中。结晶、混合和剪切几乎同时在所述腔室内进行。
在图5的优选实施方式中，配置有一个内管38。管38由供应导管11连接到容器A上，以接受第一溶液。但是，管38没有象图4的管36一样延伸到入口24之中，而是在离该入口一段距离处终止。因此，在这种实施方式中，在溶液引入到所述腔室之前，溶液的混合就已经在入口导管34中进行。管38的长度可以变动，以改变发生混合的地点。
在图6的实施方式中，在管34中存在着两个分立的入口管36和40。管36和40分别连接到导管11和13上。这些管具有平行的尾段。两个管的尾段延伸到入口24之中，这样溶液就可单独地被引入到所述腔室中，象图4的实施方式一样。
虽然所述设备是针对用于混合两种溶液进行描述的，但是，在某些情形，多于两种溶液也可包括在内。在这些情形中，另外的供应容器、供应导管和入口导管，也可结合到所述设备之中。
根据系统的用处，可以使用很宽范围的旋转速度。产物的晶体尺寸分布可能会随着旋转速度而变化。而且，在产物自所述腔室取出后，通过混合器F(如图1所示)对产物进行混合，可能会由于产生更小晶体而对晶体尺寸分布产生影响。
溶液的流量也会影响晶体尺寸分布。可以使用的代表性流量，第一溶液为34.8ml/min，第二溶液为34.3-140.8ml/min。根据系统成分和反应条件，可以选用其它流量。
所述均化设备C可通过改进商业可得的ULTRA-TURRAX UTL 25同轴分配器(可自IK A Works，Inc.Of 2635 North Chase Parkwy SE，Wilmington，North Carolina 28405购得)而得到。通过使用连接到所述腔室入口部件上的常规设计的T形两口式输入导管，如图4、5和6所示，常规的分配器可经改造用于本发明的方法中。
对于某些应用来说，在引入到所述腔室之前，改变一种或两种溶液的温度，可能是理想的。例如，通过加热器G加热第一溶液和通过使用冷却浴H冷却第二溶液，可能会提高结晶过程的过饱和。
还已经发现，添加晶种到该溶液混合物中可能会改变产物的晶形。这可通过在开始该处理之前向所述腔室充入晶种或连续添加新鲜晶种到一种溶液之中而实现。
已经观察到，如果晶种在操作之前存在于所述腔室中，则这种晶种物质就会逐渐地与产物一起从所述腔室中被排放出来，在更长时间过程中，它几乎全部被冲走。为了克服这个问题，开发了一种如图7所示的改进设备。
图7的优选实施方式，与图4的实施方式基本相同，不同之处在于添加循环导管42，它用来连接出口导管15(在出口32外的某个位置)和第二溶液供应导管13(在导管13连接到导管34之前的某个位置)。循环导管42用来连续地重复循环部分所述腔室的内容物，从而以连续方式提供晶种物质到所述腔室之中。
现在，我们已经知道，本发明涉及一种使用均化作用的结晶方法，它能制得具有小的分子、均匀颗粒尺寸、高的表面积和短的溶解时间的纯净结晶化合物，它不需要制备后的碾磨。在所述腔室内的定子/转子结构可允许结晶、混合和剪切几乎同时地进行。高速度流体射流的对准和溶液比控制的问题，可以得到完全消除。
虽然为了例证说明目的，仅对本发明有限数目的优选实施方式进行描述说明，但是，很明显可以对其作许多改进和改变。如下述权利要求书所述，它将用来包括所有这些落入本发明范围的改进和改变。

Claims (97)

1.一种通过使用含有一具有定子和可转动转子的腔室的设备从第一溶液和第二溶液中结晶出一种化学物质的方法，所述方法包括下述步骤：向所述腔室中引入第一溶液和第二溶液；通过使所述转子相对所述定子快速旋转对溶液施加高的剪切混合作用力以形成结晶产物；和从所述腔室中取出结晶产物。
2.权利要求1所述的方法，其中，第一溶液含有溶于一种溶剂中的将要结晶的所述物质，第二溶液含有一种逆溶剂溶液。
3.权利要求1所述的方法，其中，第一溶液含有一种溶剂和第一反应中间体，第二溶液含有一种溶剂和第二反应中间体，其中，所述施加高剪切混合作用力的步骤包括：在允许第一和第二反应中间体反应形成一种在所述溶剂混合物中具有有限溶解度的产物的温度和压力条件下，施加所述混合作用力。
4.如权利要求1所述的方法，每一种溶液是单独地被引入到所述腔室之中。
5.如权利要求1所述的方法，还包括在向所述腔室引入所述溶液之前混合溶液的步骤。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括调节进入所述腔室的第一溶液的流量的步骤。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括在第一溶液引入到所述腔室之前调节第一溶液温度的步骤。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述引入溶液步骤包括调节进入所述腔室的第二溶液的流量的步骤。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括在第二溶液引入到所述腔室之前调节第二溶液温度的步骤。
10.如权利要求1所述的方法，还包括引入晶种到所述腔室中的步骤。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括在引入溶液之前引入晶种到所述腔室中的步骤。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括在引入溶液到所述腔室之前添加晶种到其中一种溶液之中的步骤。
13.如权利要求10所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括以连续方式向所述腔室提供新鲜晶种的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述提供新鲜晶种的步骤包括连续重复循环部分所述腔室内容物的步骤。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述重复循环步骤包括连接所述腔室出口和所述腔室入口的步骤。
16.如权利要求1所述的方法，还包括在晶体产物自所述腔室取出后混合晶体产物的步骤。
17.一种通过使用含有一具有定子和可转动转子的腔室的设备从含有溶于一种溶剂中的将要结晶的物质的溶液和一种逆溶剂溶液中结晶出一种化学物质的方法，所述方法包括下述步骤：向所述腔室中引入所述含该物质溶液和所述逆溶剂溶液；通过使所述转子相对所述定子快速旋转对所述腔室中的溶液施加高的剪切混合作用力以形成结晶产物；和从所述腔室中取出结晶产物。
18.如权利要求17所述的方法，其中，每一种溶液是单独被引入到所述腔室之中。
19.如权利要求17所述的方法，还包括在向所述腔室引入所述溶液之前混合溶液的步骤。
20.如权利要求17所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括调节进入所述腔室的所述含该物质溶液的流量的步骤。
21.如权利要求17所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括在所述含该物质溶液引入到所述腔室之前调节所述含该物质溶液的温度的步骤。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述引入溶液步骤包括调节进入所述腔室的所述逆溶剂溶液的流量的步骤。
23.如权利要求17所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括在所述逆溶剂溶液引入到所述腔室之前调节所述逆溶剂溶液的温度的步骤。
24.如权利要求17所述的方法，还包括引入晶种到所述腔室中的步骤。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括在引入溶液之前引入晶种到所述腔室中的步骤。
26.如权利要求24所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括在引入溶液到所述腔室之前添加晶种到其中一种溶液之中的步骤。
27.如权利要求24所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括以连续方式向所述腔室提供新鲜晶种的步骤。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述提供新鲜晶种步骤包括连续重复循环部分所述腔室的内容物的步骤。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述重复循环步骤包括连接所述腔室出口和所述腔室入口的步骤。
30.如权利要求17所述的方法，还包括在晶体产物自所述腔室取出后混合晶体产物的步骤。
31.一种通过使用含有一具有定子和可转动转子的腔室的设备从含有一种溶剂和第一反应中间体和第一溶液和含有一种溶剂和第二反应中间体的第二溶液中结晶出一种化学物质的方法，所述方法包括下述步骤：向所述腔室中引入第一溶液和第二溶液；通过使所述转子相对所述定子快速旋转而在允许第一和第二反应中间体反应形成一种在所述溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下对所述腔室中溶液施加高的剪切混合作用力；和从所述腔室中取出结晶产物。
32.如权利要求31所述的方法，其中，每一种溶液是单独被引入到所述腔室之中。
33.如权利要求31所述的方法，还包括在向所述腔室引入所述溶液之前混合溶液的步骤。
34.如权利要求31所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括调节进入所述腔室的第一溶液流量的步骤。
35.如权利要求31所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括在第一溶液引入到所述腔室之前调节第一溶液温度的步骤。
36.如权利要求31所述的方法，其中所述引入溶液步骤包括调节进入所述腔室的第二溶液流量的步骤。
37.如权利要求31所述的方法，其中，所述引入溶液步骤包括在第二溶液引入到所述腔室之前调节第二溶液温度的步骤。
38.如权利要求31所述的方法，还包括引入晶种到所述腔室中的步骤。
39.如权利要求38所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括在引入溶液之前引入晶种到所述腔室中的步骤。
40.如权利要求38所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括在引入溶液到所述腔室之前添加晶种到其中一种溶液之中的步骤。
41.如权利要求38所述的方法，其中，所述引入晶种步骤包括以连续方式向所述腔室提供新鲜晶种的步骤。
42.如权利要求41所述的方法，其中，所述提供新鲜晶种步骤包括连续重复循环部分所述腔室的内容物的步骤。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述重复循环步骤包括连接所述腔室出口和所述腔室入口的步骤。
44.如权利要求31所述的方法，还包括在晶体产物自所述腔室取出后混合晶体产物的步骤。
45.用于从第一溶液和第二溶液中结晶出一种化学物质的设备，该设备包括：第一溶液的第一来源；第二溶液的第二来源；一含有定子和转子的腔室；连接到所述腔室以及所述第一来源和第二来源中每一个上的入口装置，用来接受第一溶液和第二溶液；用来使转子相对定子旋转以形成结晶产物的装置；和用来从所述腔室中取出结晶产物的出口装置。
46.如权利要求45所述的设备，其中，第一溶液包括溶于一种溶剂中的将要结晶的物质，第二溶液包括一种逆溶剂溶液。
47.如权利要求45所述的设备，其中，第一溶液包括一种溶剂和第一反应中间体，第二溶液包括一种溶剂和第二反应中间体，并且，在能够允许第一和第二反应中间体反应形成一种在该溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下施加混合作用力。
48.如权利要求45所述的设备，其中，所述入口装置包括分别连接到第一来源和第二来源上的第一导管和第二导管，每个所述导管都终接于所述腔室，使得第一溶液和第二溶液单独地被引入到所述腔室中。
49.如权利要求48所述的设备，其中，一个所述导管安装在另一个所述导管的内部。
50.如权利要求48所述的设备，其中，所述导管包括邻近所述腔室的平行尾段。
51.如权利要求45所述的设备，其中，所述入口装置包括一个混合导管，该混合导管位于所述第一来源、第二来源和所述腔室之间。
52.如权利要求45所述的设备，其中，还包括第一装置，用来通过所述入口装置从第一来源泵送第一溶液到所述腔室。
53.如权利要求45所述的设备，还包括第二装置，用来通过所述入口装置从第二来源泵送第二溶液到所述腔室。
54.如权利要求45所述的设备，其中，所述转子限定了一个凹座，且第一溶液和第二溶液被接受在所述转子凹座之中。
55.如权利要求45所述的设备，其中，所述出口装置设置在所述定子外部。
56.如权利要求45所述的设备，还包括用来调节第一溶液温度的装置。
57.如权利要求45所述的设备，还包括用来调节第二溶液温度的装置。
58.如权利要求45所述的设备，还包括用来重复循环所述腔室的部分内容物的装置。
59.如权利要求48所述的设备，还包括用来重复循环所述腔室的部分内容物的装置。
60.如权利要求45所述的设备，还包括连接所述出口装置和所述入口装置的重复循环导管。
61.如权利要求45所述的设备，还包括用来在从所述腔室中取出产物后混合产物的装置。
62.如权利要求59所述的设备，还包括连接所述出口装置和所述入口装置的重复循环导管。
63.如权利要求48所述的设备，还包括用来在从所述腔室中取出产物后混合产物的装置。
64.用于从一种含有溶于一种溶剂中的将要结晶物质的溶液和一种包含逆溶剂的溶液中结晶出一种化学物质的设备，该设备包括：所述含该物质溶液的第一来源；所述逆溶剂溶液的第二来源；一含有定子和转子的腔室；连接到所述腔室以及所述第一来源和第二来源中每一个上的入口装置，用来接受所述含该物质溶液和所述逆溶剂溶液；用来使转子相对定子旋转以形成结晶产物的装置；和用来从所述腔室中取出结晶产物的出口装置。
65.如权利要求64所述的设备，其中，所述入口装置包括分别连接到第一来源和第二来源上的第一导管和第二导管，每个所述导管都终接于所述腔室，使得所述含该物质溶液和所述逆溶剂溶液单独地被引入到所述腔室中。
66.如权利要求65所述的设备，其中，一个所述导管安装在另一个导管的内部。
67.如权利要求65所述的设备，其中，所述导管包括邻近所述腔室的平行尾段。
68.如权利要求64所述的设备，其中，所述入口装置包括一个混合导管，所述混合导管位于所述第一来源、第二来源和所述腔室之间。
69.如权利要求64所述的设备，其中，还包括第一装置，用来通过所述入口装置从第一来源泵送所述含该物质的溶液到所述腔室。
70.如权利要求64所述的设备，还包括第二装置，用来通过所述入口装置从第二来源泵送所述逆溶剂溶液到所述腔室。
71.如权利要求64所述的设备，其中，所述转子限定了一个凹座，且所述含该物质溶液和所述逆溶剂溶液被接受在所述转子凹座之中。
72.如权利要求64所述的设备，其中，所述出口装置设置在所述定子外部。
73.如权利要求64所述的设备，还包括用来调节所述含该物质溶液温度的装置。
74.如权利要求64所述的设备，还包括用来调节所述逆溶剂溶液温度的装置。
75.如权利要求64所述的设备，还包括用来重复循环所述腔室的部分内容物的装置。
76.如权利要求65所述的设备，还包括用来重复循环所述腔室的部分内容物的装置。
77.如权利要求64所述的设备，还包括连接所述出口装置和所述入口装置的重复循环导管。
78.如权利要求64所述的设备，还包括用来在从所述腔室中取出产物后混合产物的装置。
79.如权利要求65所述的设备，还包括连接所述出口装置和所述入口装置的重复循环导管。
80.如权利要求65所述的设备，还包括用来在从所述腔室中取出产物后混合产物的装置。
81.用于从含有一种溶剂和第一反应中间体的第一溶液和含有一种溶剂和第二反应中间体的第二溶液中结晶出一种化学物质的设备，该设备包括：第一溶液的第一来源；第二溶液的第二来源；一含有定子和转子的腔室；连接到所述腔室以及所述第一来源和第二来源中每一个上的入口装置，用来接受第一溶液和第二溶液；用来在允许第一和第二反应中间体产生一种在所述溶剂混合物中具有有限溶解度产物的温度和压力条件下转动所述转子以混合所述腔室中的第一和第二溶液的装置；和用来从所述腔室中取出结晶产物的出口装置。
82.如权利要求81所述的设备，其中，所述入口装置包括分别连接到第一来源和第二来源上的第一导管和第二导管，每个所述导管都终接于所述腔室，使得第一溶液和第二溶液单独地被引入到所述腔室中。
83.如权利要求82所述的设备，其中，一个所述导管安装在另一个导管的内部。
84.如权利要求82所述的设备，其中，所述导管包括邻近所述腔室的平行尾段。
85.如权利要求81所述的设备，其中，所述入口装置包括一个混合导管，所述混合导管位于所述第一来源、第二来源和所述腔室之间。
86.如权利要求81所述的设备，其中，还包括第一装置，用来通过所述入口装置从第一来源泵送第一溶液到所述腔室。
87.如权利要求81所述的设备，还包括第二装置，用来通过所述入口装置从第二来源泵送第二溶液到所述腔室。
88.如权利要求81所述的设备，其中，所述转子限定了一个凹座，且第一溶液和第二溶液被接受在所述转子凹座之中。
89.如权利要求81所述的设备，其中，所述出口装置设置在所述定子外部。
90.如权利要求81所述的设备，还包括用来调节第一溶液温度的装置。
91.如权利要求81所述的设备，还包括用来调节第二溶液温度的装置。
92.如权利要求81所述的设备，还包括用来重复循环所述腔室的部分内容物的装置。
93.如权利要求82所述的设备，还包括用来重复循环所述腔室的部分内容物的装置。
94.如权利要求81所述的设备，还包括连接所述出口装置和所述入口装置的重复循环导管。
95.如权利要求81所述的设备，还包括用来在从所述腔室中取出产物后混合产物的装置。
96.如权利要求82所述的设备，还包括连接所述出口装置和所述入口装置的重复循环导管。
97.如权利要求82所述的设备，还包括用来在从所述腔室中取出产物后混合产物的装置。
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