MXPA04011064A

MXPA04011064A - Sistema de cristalizacion que usa homogenizacion.

Info

Publication number: MXPA04011064A
Application number: MXPA04011064A
Authority: MX
Inventors: Akiti Otute
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-04-21
Publication date: 2005-02-14
Also published as: BR0309885A; WO2003095059A1; EP1511546A4; CN1652852A; JP2005525227A; KR20050007534A; PL373959A1; IL164790A0; US20040005257A1; AU2003225101A1; CA2485418A1; EP1511546A1

Abstract

La presente invencion se refiere a una primera solucion y una segunda solucion suministradas al conducto de entrada de una camara. La camara incluye un estator formado de navajas estacionarias espaciadas dentro de las cuales un rotor con navajas espaciadas se recibe giratoriamente. Cuando el rotor se gira, se aplican altas fuerzas de mezclado por cizallamiento a las soluciones y la cristalizacion toma lugar dentro de la camara. El mezclado adicional del producto puede tomar lugar despues de que deja la camara. El material iniciador se puede introducir a la camara y se recircula desde la entrada a la salida cuando el proceso se realiza. El proceso se puede usar para combinar una solucion del material a ser cristalizado disuelto en un solvente y una solucion anti-solvente. Alternativamente, las soluciones que contienen primero y segundo intermediarios reactivos en solventes se pueden combinar bajo condiciones de temperatura y presion que permiten la reaccion de los primero y segundo intermediarios reactivos para producir un producto de reaccion de solubilidad limitada en la mezcla de solvente.

Description

SISTEMA DE CRISTALIZACION QUE USA HOMOGENIZACION Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para cristalización de compuestos farmacéuticos orgánicos y más particularmente a un proceso de cristalización que utiliza homogenización y al aparato para practicar tal proceso. Es bien conocido en la industria farmacéutica que la biodisponibilidad de un compuesto orgánico escasamente soluble frecuentemente se mejora cuando el compuesto es muy puro y las moléculas del compuesto tienen un pequeño tamaño de partícula uniforme, área de superficie alta y corto tiempo de disolución. La purificación se puede realizar por cristalización del compuesto a partir de la solución. Sin embargo, cuando la cristalización toma lugar directamente en un ambiente de alta supersaturación, el material resultante frecuentemente es insatisfactorio debido a la baja pureza, alta friabilidad y carencia de estabilidad debido a que la formación de la estructura de cristal es inadecuada. Además, los aceites comúnmente producidos durante el procesamiento de material supersaturado se pueden solidificar sin suficiente estructura . Es posible retardar el proceso de cristalización para obtener un producto más estable, de mayor pureza. Sin embargo, el retardo del proceso disminuye la productividad Ref . : 159672 del cristalizador y produce partículas las cuales son demasiado grandes, que tienen área de superficie baja. Tales partículas requieren molienda de alta intensidad para crear un producto utilizable. Antecedentes de la Invención Para superar aquellos problemas, y proporcionar partículas cristalinas de superficie de área elevada, pureza química elevada y estabilidad elevada, sin la necesidad de molienda post-cristalización, un proceso de cristalización, conocido como el proceso de "chorro de fluido convergente", se ha desarrollado. Una versión bien conocida del proceso de "chorro de fluido convergente" se describe con detalle en la patente U.S. No. 5,314,506 titulada "Crystallization Method To Improve Crystal Structure And Size" emitida el 24 de Mayo de 1994, de Midler, et al, perteneciente a Merck & Co., Inc. de Rahway, New Jersey. El lector es referido a aquella patente para información antecedente y los detalles del proceso. Básicamente, el proceso de chorro de fluido convergente utiliza una solución supersaturada del compuesto a ser cristalizado en solvente y una solución "anti-solvente" apropiada. Corrientes de chorros de alta velocidad, diametraímente opuestas de estas soluciones se forman por las boquillas y se micro-mezclan en una cámara de chorros . Las soluciones mezcladas luego se transfieren en un recipiente donde se agitan para producir el producto final. El producto, tal como una molécula neutra o una sal, se cristaliza mezclando las soluciones lo cual reduce la solubilidad del compuesto en la mezcla de solvente. El proceso de corriente de chorro de fluido convergente también se ha usado para conducir la cristalización reactiva en donde una reacción química y cristalización controlada toman lugar simultáneamente. La Publicación de Solicitud de Patente No.: U.S. 2002/0016498 Al de Febrero 7, 2002, titulada "Reactive Crystallization Method to Improve Partióle Size" con el nombre de Am Ende et al . , perteneciente a Pfizer Inc., proporciona información adicional a este respecto. La cristalización reactiva involucra dos intermediarios reactivos. Las corrientes de fluidos de soluciones de los intermediarios reactivos se hacen chocar en una cámara bajo condiciones reactivas apropiadas. Por ejemplo, una primera solución que contiene un reactivo (por ejemplo, un ácido) en un solvente con una segunda solución que contiene otro reactivo (por ejemplo, . una base) en un solvente se hacen reaccionar para formar un producto, tal como una sal. El producto no es soluble en la mezcla de solvente y por consiguiente se cristaliza rápidamente. En la industria farmacéutica, la sustancia de fármaco frecuentemente está en una forma de sal, de modo que la cristalización reactiva comúnmente se usa.

El proceso de chorro de fluido convergente produce un resultado satisfactorio en los términos de pureza, tamaño de partícula y estabilidad. Sin embargo, diversas desventajas mayores de este proceso se han observado. Por ejemplo, las boquillas usadas para formar las corrientes de fluidos deben estar alineadas muy exactamente de modo que las corrientes choquen correctamente. La relación de las velocidades de flujo de las dos corrientes se limita por el tamaño de las boquillas. El proceso no se puede usar para velocidades de flujo bajas ya que el choque no podría ofrecer un grado suficiente de mezclado. Además, el aparato usado para practicar el proceso consume mucho tiempo para ajustarlo y es difícil de controlar. La presente invención vincula un sistema de cristalización diferente que se puede usar tanto con sustituyentes no químicamente reactivos como constituyentes químicamente reactivos, y el cual supera las desventajas del proceso de chorro de fluido convergente eliminando la necesidad de formar corrientes de fluidos y alineando exactamente las boquillas. La relación de las velocidades de flujo -no se limita por el tamaño de boquilla y las velocidades de flujo bajas se pueden acomodar. Además, el aparato usado para realizar el proceso es fácil de ajustar y controlar. Este sistema produce partículas de pureza, área de superficie, y estabilidad que son comparables o mejores que las obtenidas con el proceso de chorro de fluido convergente. Similar al proceso de chorro de fluido convergente, el producto obtenido con el proceso de esta invención no requiere la molienda post-cristalización . Por lo tanto, un objeto primario de la presente invención es proporcionar un método para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico que usa homogenización el cual resulta en partículas de alta pureza, alta estabilidad y área de superficie alta, sin la necesidad de molienda post-cristalización. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un sistema para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico que usa homogenización en donde la necesidad de alineamiento crítico de las corrientes de chorros de fluido se elimina completamente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un sistema para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico que usa homogenización en donde la relación de las soluciones alimentadas al aparato se puede controlar fácilmente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un sistema para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico que usa homogenización en donde el aparato para realizar " el proceso se puede ajustar relativamente de forma rápida.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un sistema para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico que usa homogenización que se puede usar con constituyentes no químicamente reactivos o constituyentes químicamente reactivos . Breve Descripción de la Invención El proceso de la presente invención utiliza homogenización y toma lugar en una cámara que consiste de un montaje de estator y rotor encerrado. La energía para cristalización se obtiene del montaje de estator y rotor, en lugar de una colisión de corrientes de chorros de alta velocidad. Las soluciones se combinan en la cámara por la rotación del montaje de rotor, resultando en la rápida cristalización. Las fuerzas de cizallamiento se aplican, y el mezclado y cristalización toman lugar simultáneamente en la cámara . Cuando los constituyentes no químicamente reactivos se combinan, una primera solución puede ser una solución supersaturada que contiene el material a ser cristalizado, tal como una molécula neutra o una sal, disuelta en un solvente. La solución que contiene material se homogeniza con una segunda solución, la cual es una . solución anti-solvente . La homogenización de las soluciones reduce la solubilidad del material en la mezcla de solvente, originado que se cristalice.

Como se usa en la presente, los términos "primera" y "segunda" no se proponen para denotar orden o limitar la invención a una secuencia particular de la combinación de los constituyentes. Además, el término "solución" se usa genéricamente y se deberá entender que incluye dispersiones, emulsiones, sistemas de fases múltiples y solventes puros, asi como soluciones. El proceso también se puede usar para cristalización reactiva, por ejemplo, para preparar sales farmacéuticas. En este caso, una primera solución puede contener un primer intermediario reactivo, tal como un ácido, y solvente y la segunda solución puede contener un segundo intermediario reactivo, tal como una base, y un solvente. Los solventes usados para los primero y segundo reactivos pueden ser los mismos o diferentes. El producto de reacción no es soluble en la mezcla de solvente y por consiguiente rápidamente se cristaliza cuando las soluciones se mezclan. Puesto que el proceso de la invención no depende de usar boquillas para crear corrientes de chorros de fluido, el problema asociado con el alineamiento crítico de los chorros de fluido opuestos completamente se elimina. La relación de las primera y segunda soluciones es fácil de controlar exactamente. Toma mucho menos tiempo ajustar el aparato para realizar el proceso. Además, las pruebas indican que el producto resultante es al menos tan puro, con partículas que son tan estables y tienen tan alta área de superficie como aquellas obtenidas por el proceso de chorro de fluido convergente. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para cristalización de un material químico a partir de una primera solución y una segunda solución. El proceso se realiza en un aparato que incluye una cámara que tiene un estator y un rotor girable .

El proceso comienza con la introducción de las primera y segunda soluciones en la cámara. Se aplica una alta fuerza de mezclado por cizallamiento a las soluciones en la cámara para formar el producto cristalizado girando rápidamente el rotor con relación al estator. El producto cristalizado luego se remueve de la cámara. La primera solución puede incluir el material a ser cristalizado disuelto en un solvente. La segunda solución puede incluir un anti-solvente . Alternativamente, la primera solución puede incluir un solvente y un primer intermediario reactivo. La segunda solución puede incluir un solvente y un segundo intermediario reactivo. La fuerza de mezclado se aplica bajo condiciones de tempe-ratura y presión que permiten que los primero y segundo . intermediarios reactivos formen un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, los constituyentes no reactivos se utilizan en un proceso para la cristalización de un material químico a partir de una solución que contiene el material a ser cristalizado disuelto en un solvente y una solución antisolvente. El proceso toma lugar en un aparato con una cámara que incluye un estator y un rotor. La solución que contiene material y la solución anti-solvente se introducen en la cámara. Se aplica una alta fuerza de mezclado por cizallamiento a las soluciones en la cámara para formar el producto cristalizado girando rápidamente el rotor con relación al estator. El producto cristalizado se remueve de la cámara. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, los constituyentes reactivos se utilizan en un proceso para la cristalización de un material químico a partir de una primera solución que comprende un solvente y un primer intermediario reactivo y una segunda solución que comprende un solvente y un segundo intermediario reactivo. El proceso toma lugar en el aparato que incluye una cámara que tiene un estator y un rotor girable. La primera solución y la segunda solución se introducen en la cámara. Se aplica una alta fuerza de mezclado por cizallamiento a las soluciones en la cámara bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción de los primero y segundo intermediarios reactivos para formar un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente girando rápidamente el rotor con relación al estator. El producto luego se remueve de la cámara . Tanto en los procesos de cristalización no reactiva como reactiva, cada una de las soluciones se puede introducir separadamente en la cámara donde el estator y rotor están presentes. Alternativamente, las soluciones se pueden mezclar previo a la introducción de las soluciones en la cámara. La etapa de introducción de las soluciones en la cámara incluye la etapa de regular el flujo de cada una de las soluciones en la cámara. Los mecanismos de regulación de flujo convencionales tales como bombas medidoras, válvula y similares se pueden usar para este propósito. La temperatura de una o ambas soluciones se puede ajusfar previo a su introducción en la cámara. Esto se puede lograr por cualquier equipo de ajuste de temperatura convencional, tal como un calentador o un baño de enfriamiento asociado con la fuente de solución. El proceso también puede incluir la etapa de introducción de cristales iniciadores en la cámara. Los cristales iniciadores se pueden colocar en la cámara previo a la introducción de las soluciones o cristales iniciadores, se pueden agregar a una de las soluciones previo a su introducción en la cámara. Estos cristales iniciadores deben ser insolubles en los solventes individuales y en la mezcla de solvente .

Los cristales iniciadores preferiblemente se introducen a la cámara en una base continua. Esto se puede lograr re-circulando continuamente una porción de los contenidos en la cámara, tal como conectando la salida de la cámara y la entrada de la cámara. Alternativamente, un suministro continuo de cristales nuevos se puede introducir en la cámara. El proceso puede incluir la etapa adicional de mezclado del producto después de que se remueve de la cámara. La temperatura de una o ambas soluciones se puede ajustar previo a la introducción en la cámara. De conformidad con otro aspecto de la presente invención se proporciona un aparato para cristalización de un material químico a partir de una primera solución y una segunda solución. El aparato incluye una primera fuente de la primera solución y una segunda fuente de la segunda solución. Se proporciona una cámara que tiene un estator y un rotor. Los medios de entrada, conectados a la cámara y a cada una de las primera y segunda fuentes, reciben las primera y segunda soluciones . Los medios se proporcionan para girar el rotor con relación al estator para formar un producto cristalizado. Los medios de salida en la cámara permiten la remoción del producto cristalizado de la cámara. La primera solución puede incluir el material a ser cristalizado disuelto en un solvente. La segunda solución puede incluir un anti-solvente .

Alternativamente, la primera solución puede incluir un solvente y un primer intermediario reactivo. La segunda solución puede incluir un solvente y un segundo intermediario reactivo. La fuerza de mezclado se aplica bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción de los primero y segundo intermediarios reactivos para formar un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el aparato para cristalización de un material químico a partir de constituyentes no reactivos tal como una solución que contiene el material a ser cristalizado disuelto en un solvente y una solución anti-solvente. El aparato incluye una primera fuente de la solución que contiene material y una segunda fuente de una solución anti-solvente . Se proporciona una cámara que incluye un estator y un rotor, así como medios para girar el rotor con relación al estator. Los medios de entrada, conectados a la cámara y a cada una de las primera y segunda fuentes recibe la solución que contiene material y la solución anti-solvente. Se proporciona una salida en la cámara a través de la cual el producto cristalizado se remueve. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un aparato para · cristalización de material químico a partir de constituyentes reactivos tal como una primera solución que comprende un solvente y un primer intermediario reactivo y una segunda solución que comprende un solvente y un segundo intermediario reactivo. El aparato incluye una primera fuente de la primera solución y una segunda fuente de la segunda solución. Se proporciona una cámara que incluye un estator y un rotor. Los medios de entrada, conectados a la cámara y a cada una de las primera y segunda fuentes, recibe las primera y segunda soluciones. Los medios se proporcionan para girar el rotor para combinar las primera y segunda soluciones en la cámara bajo condiciones de temperatura y presión que permiten que los primero y segundo intermediarios reactivos produzcan un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente. Los medios de salida también se proporcionan para remover el producto cristalizado de la cámara. Si los constituyentes no reactivos o reactivos serán combinados, los medios de entrada del aparato incluyen primer y segundo conductos conectados a las primera y segunda fuentes, respectivamente. Cada uno de los conductos tiene una porción de extremo que termina en la cámara. De esta forma, las soluciones se pueden introducir separadamente en la cámara . En una modalidad preferida, uno de los conductos se localiza dentro del otro conducto. En otra modalidad preferida, los conductos incluyen secciones de extremo paralelas, adyacentes a la cámara.

Los medios de entrada pueden incluir un conducto de mezclado. El conducto de mezclado se localiza entre las fuentes y la cámara. El aparato también puede incluir primeros medios para bombear la primera solución desde la primera fuente a la cámara, a través de los medios de entrada. También puede incluir segundos medios para bombear la segunda solución desde la segunda fuente a la cámara, a través de los medios de entrada . El rotor define un rebajo. La primera solución y la segunda solución se reciben dentro del rebajo del rotor. Los medios de salida preferiblemente se localizan fuera del estator. El aparato adicionalmente incluye medios para ajusfar la temperatura de la primera solución. También puede incluir medios para ajusfar la temperatura de la segunda solución. El aparato adicionalmente puede incluir medios para recircular una porción de los contenidos de la cámara. Un conducto de re-circulación que conecta los medios de salida y los -medios de entrada se puede proporcionar para este propósito . El aparato adicionalmente incluye medios para mezclar el producto después de que se remueve de la cámara.

Breve Descripción de las Figuras Para estos y otros objetos los cuales pueden aparecer después, la presente invención se refiere a un proceso de cristalización que usa homogenización, como se describe con detalle en la siguiente especificación y se cita en las reivindicaciones anexas, tomadas conjuntamente con las figuras acompañantes, en donde los números similares se refieren a partes similares y en las cuales : La figura 1 es un dibujo esquemático del aparato utilizado para realizar el proceso de la presente invención; La figura 2 es una vista en sección transversal de la cámara con el estator y rotor; La figura 3 es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 3-3 de la figura 2; La figura 4 es una vista en sección transversal de una primera modalidad preferida del aparato de homogenización; La figura 5 es una vista en sección transversal de una segunda modalidad preferida del aparato de homogenización; La figura 6 es una vista en sección transversal de una tercera modalidad preferida del aparato de homogenización; y La figura 7 es una vista en sección transversal de una cuarta modalidad preferida del aparato de homogenización.

Descripción Detallada de la Invención Como se ilustra en la figura 1, el proceso de la presente invención se usa para la cristalización de un material químico, preferiblemente un compuesto orgánico. Involucra el uso de dos bombas y tres recipientes, además del aparato de homogenización. El aparato de homogenización incluye una cámara con un estator y un rotor. Un recipiente mantiene una primera solución y funciona como una fuente de esta solución. El otro recipiente mantiene una segunda solución y funciona como una fuente de esta solución. El tercer recipiente se usa para colectar el producto cristalizado, después de que se remueve del aparato de homogenización. Las bombas se usan para controlar la velocidad de alimentación de la primera solución y de la segunda solución, preferiblemente, a la cámara de homogenización. Por simplicidad, el aparato se describe como si se usará para cristalizar un material utilizando dos constituyentes. Sin embargo, se deberá entender que los constituyentes adicionales y fuentes de aquellos const-ituyentes adicionales se podrán usar, si el proceso así lo requiere. El proceso preferiblemente se realiza continuamente. La primera solución se mezcla continuamente con la segunda solución por la rotación rápida del rotor dentro de la cámara. El cizallamiento, mezclado y cristalización toman lugar simult neamente en la cámara. A través de la regulación de las velocidades de flujo de las soluciones, asi como la regulación de la velocidad de agitación del rotor, un alto grado de control se puede ejercer sobre el tamaño de partícula de los cristales resultantes. La primera solución se sitúa en un primer recipiente, generalmente designado A. Para la cristalización no reactiva, la primera solución puede ser una solución supersaturada del material a ser cristalizado en un solvente. Esta solución, por ejemplo, puede ser 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (2- idroxietil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona disuelta en etanol . La segunda solución se sitúa en un segundo recipiente, generalmente designado B. Esta solución es un anti-solvente, por ejemplo, agua. Cuando se usa en la cristalización reactiva para formar, por ejemplo, sales farmacéuticas, la primera solución puede ser una solución que contiene un primer intermediario reactivo, por ejemplo, un reactivo tal como una base. La segunda solución puede ser una solución que contiene un segundo intermediario reactivo, por ejemplo, un segundo reactivo tal como un ácido. Por ejemplo, la primera solución podrá ser la base libre 1- (3 ' -aminobenzisoxazol-5 ' -il) -trifluorometil-5- [ [4-[2' -dimetilaminometil) imidazol-1' -il] -2-fluorofenil] aminocarbonil] irazol disuelto en etanol a 70 grados C. El ácido HCl, disuelto en alcohol isopropílico a 65 grados C, podrá ser la segunda solución. Las soluciones se introducen en la cámara de homogenización y se combinan por la rotación rápida del rotor. Se forma la sal l-(3'-aminobenzisoxazol-5 ' -il) -3-trifluorometil-5- [ [4- [ (2 ' -dimetilaminometil) imidazol-1' -il] -2-fluorofenil] aminocarbonil] pirazol .HCl . Los solventes usados para formar las primera y segunda soluciones pueden ser los mismos o solventes diferentes. La solubilidad de los solventes difiere basada en la polaridad de los compuestos. Los aditivos tal como tensioactivo o excipientes se pueden incluir en las soluciones . Los parámetros del producto se pueden cambiar dependiendo del tipo de solvente . Como se observa en las figuras, una primera solución del recipiente A se alimenta al aparato de homogenización, generalmente designado C, por una primera bomba 10 a través de un conducto de suministro 11. La segunda solución del recipiente B se alimenta al aparato C por una segunda bomba 12, a través del conducto de suministro 13. El material se cristaliza en la cámara del aparato C. La pasta aguada de cristal resultante luego se descarga a través del conducto 15 en un recipiente de colección, generalmente designado D.

Una unidad de control, generalmente designada E, se conecta a las bombas 10, 12 y al motor (no mostrado) el cual impulsa el rotor 28 (figuras 2 y 3) en el aparato C. La unidad de control E controla la velocidad de las bombas 10, 12 y por consiguiente las velocidades de flujo de las soluciones en el aparato C. También controla la velocidad de rotación del rotor dentro del aparato C. Un mezclador, generalmente designado F, se proporciona para mezclar el producto en el recipiente D. El mezclador F también se controla por la unidad E. Además,- las unidades de control de temperatura, generalmente designadas G y H, se proporcionan. Las unidades G y H controlan la temperatura de la primera solución y de la segunda solución, respectivamente, y pueden tomar la forma de calentadores, baños de enfriamiento o cualquier otro equipo de ajuste de temperatura convencional. Las figuras 2 y 3 ilustran la cámara de cristalización del aparato C con mayor detalle. La cámara se define por una pared cilindrica 14, y paredes laterales 16 y 18. Dentro de la pared 14 se sitúa un estator, generalmente designado 20, formado por una pluralidad de navajas estacionarias espaciadas 22 las cuales se extienden y se montan fijamente en la superficie interior de la pared lateral 18. La pared lateral 18 tiene un orificio de entrada de cámara 24 centralmente ubicado. Las soluciones se reciben en la cámara a través del orificio 24 desde un conducto de entrada 34, el cual a su vez se conecta a los conductos de suministro 11 y 13. La pared lateral 16 también tiene una abertura central 25. El eje conductor 26 del rotor 28 se extiende a través de la abertura 25. El rotor 28 se forma de una pluralidad de navajas espaciadas 30 las cuales definen un rebajo alineado con el orificio 24. La pared 14 tiene un orificio de salida de cámara 32 ubicado fuera de las navajas de estator 22. Después del procesamiento, el producto cristalizado y la mezcla de solvente se remueven de la cámara a través del orificio 32, el cual conduce al conducto 15. Las figuras 4, 5, 6 y 7 ilustran cuatro modalidades preferidas diferentes de un aparato de homogenización el cual se puede usar para realizar el proceso de la presente invención. En cada aparato, están presentes una cámara definida por las paredes 14, 16 y 18 con un estator 20 formado de navajas estacionarias espaciadas 22, un rotor 28 formado de navajas de rotor espaciadas 30, y orificios de entrada y salida. 24 y 32. La diferencia principal entre las primeras tres modalidades preferidas es la estructura del conducto de entrada. La cuarta modalidad preferida involucra un sistema de re-circulación. En la modalidad de la figura 4, el conducto de entrada 34 incluye un tubo interno 36 conectado para recibir la primera solución del recipiente A, a través del conducto de suministro 11. El tubo 36 se extiende en el orificio de entrada 24 de la cámara. La segunda solución se recibe del recipiente B, a través del conducto de suministro 13, 'en la porción del conducto de entrada 34 que circunda el tubo 36. Por consiguiente, las soluciones se introducen separadamente en la cámara. La cristalización, mezclado y cizallamiento ocurren casi simultáneamente dentro de la cámara. En la modalidad preferida de la figura 5, se proporciona un tubo interno 38. El tubo 38 se conecta al recipiente A por el conducto de suministro 11 para recibir la primera solución. Sin embargo, el tubo 38 no se extiende en el orificio de entrada 24 similar al tubo 36 de la figura 4, sino en su lugar termina a cierta distancia desde el orificio de entrada. Por consiguiente, en esta modalidad, el mezclado de las soluciones ocurre dentro del conducto de entrada 34, previo a la introducción de las soluciones en la cámara. La longitud del tubo 38 se puede alterar para cambiar el punto donde el mezclado toma lugar. En la modalidad de la figura 6, dos tubos de entrada separados 36 y 40 están presentes dentro del tubo 34. Los tubos 36 y 40 se conectan a los conductos 11 y 13, respectivamente. Los tubos tienen secciones de extremo paralelas. Las secciones de extremo de ambos tubos se extienden en el orificio 24 de modo que las soluciones se introducen separadamente en la cámara, como en la modalidad de la figura 4. Aunque el aparato se ha descrito para el uso en la combinación de dos soluciones, en algunos ejemplos, más de dos soluciones pueden estar involucradas. En aquellas situaciones, los recipientes de suministro, conductos de suministro y conductos de entrada adicionales se pueden incorporar en el aparato . Un amplio intervalo de las velocidades de rotor se puede usar dependiendo del sistema de interés. La distribución de tamaño de cristal del producto puede variar con la velocidad del rotor. Además, el mezclado del producto después de que se remueve de la cámara, por el mezclador F (mostrado en la figura 1) , puede efectuar la distribución de tamaño de cristal produciendo cristales más pequeños. La relación de flujo de las soluciones también afecta la distribución de tamaño de cristal. Se han usado velocidades de flujo ejemplares de 34.8 ml/min para la primera solución y de 34.3 a 140.8 ml/min para la segunda solución. Otras velocidades de flujo se pueden seleccionar de acuerdo con los componentes del sistema y condiciones de reacción. El aparato de homogenización C se puede obtener modificando un distribuidor en línea ULTRA- UR AX UTL 25 comercialmente disponible, disponible de IKA Works, Inc. de 2635 North Chase Parkway SE, Wilmington, North Carolina 28405. El distribuidor convencional se modifica para el uso en el proceso de la presente invención utilizando un conducto de entrada de dos orificios en forma de T, diseñado a la medida, conectado al orificio de entrada de cámara, como se ilustra en las figuras 4, 5 y 6. Para algunas aplicaciones, puede ser deseable alterar la temperatura de una o ambas soluciones previo a la introducción en la cámara. Por ejemplo, el calentamiento de la primera solución por un calentador G y enfriamiento de la segunda solución usando un baño de enfriamiento H puede mejorar la supersaturación durante el proceso de cristalización. También se ha encontrado que agregando cristales iniciadores a la mezcla de soluciones puede alterar la forma cristalina del producto. Esto se puede realizar rellenando la cámara con cristales iniciadores previo al comienzo del proceso o continuamente agregando cristales iniciadores nuevos a una de las soluciones . Se ha observado que si los cristales iniciadores están- presentes en la cámara previo al funcionamiento, este material iniciador gradualmente se descarga de la cámara con el producto, y se elimina por lavado en su mayor parte durante períodos más largos. Para superar este problema, se desarrolló un aparato modificado, ilustrado en la figura 7.

La modalidad preferida de la figura 7 es esencialmente la misma como aquella de la figura 4, con la adición de un conducto de recirculación 42 que conecta el conducto de salida 15, en un punto más allá del orificio de salida 32, y un segundo conducto de suministro de solución 13, en un punto antes de que se conecte al conducto 34. El conducto de recirculación 42 sirve para re-circular continuamente una porción de los contenidos de la cámara, proporcionando por esto el material iniciador a la cámara en una base continua. Ahora se deberá apreciar que la presente invención se refiere a un proceso de cristalización que usa homogenización que produce un compuesto cristalizado puro con moléculas que tienen pequeño tamaño de partícula uniforme, área de superficie alta y corto tiempo de disolución, el cual no requiere molienda post-producción. La estructura de estator/rotor dentro de la cámara permite que la cristalización, mezclado y cizallamiento ocurran casi simultáneamente. Los problemas de alineamiento de corrientes de chorro de fluido de alta velocidad y control de relación de solución completamente se eliminan. Aunque solamente un numero limitado de modalidades preferidas de la presente invención se han descrito para propósitos de ilustración, es obvio que muchas modificaciones y variaciones se podrán hacer a esta. Se propone cubrir todas estas modificaciones y variaciones las cuales caen dentro del alcance de la presente invención, como se describe en las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la cita invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para cristalización de un material químico a partir de una primera solución y una segunda solución utilizando un aparato que comprende una cámara que tiene un estator y un rotor girable, caracterizado porgue comprende las etapas de: introducir la primera solución y la segunda solución en la cámara; aplicar una alta fuerza de mezclado por cizallamiento a las soluciones para formar el producto cristalizado girando rápidamente el rotor con relación al estator; y remover el producto cristalizado de la cámara . 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracteri ado porque la primera solución comprende el material a ser cristalizado disuelto en un solvente y la solución comprende una solución anti-solvente . 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera solución comprende un solvente y un primer intermediario reactivo y la segunda solución comprende un solvente y un segundo intermediario reactivo y en donde la etapa de aplicación de una alta fuerza de mezclado por cizallamiento comprende aplicar la fuerza de mezclado bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción del primer y segundo intermediario reactivo para formar un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente. 4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada una de las soluciones se introduce separadamente en la cámara . 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de mezclado de las soluciones previo a la introducción de las soluciones en la cámara. 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de regular el flujo de la primera solución en la cámara. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de ajustar la temperatura de la primera solución previo a introducirla a la cámara. 8. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ' porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de regular el flujo de la segunda solución en la cámara. 9. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de ajustar la temperatura de la segunda solución previo a introducirla a la cámara. 10. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de introducción de cristales iniciadores en la cámara. 11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de introducción de cristales iniciadores a la cámara previo a la introducción de las soluciones . 12. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de agregar cristales iniciadores a una de las soluciones previo a la introducción de esta solución en la cámara. 13. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de proporcionar cristales iniciadores nuevos a la cámara en una base continua. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa de proporcionar cristales iniciadores nuevos comprende la etapa de re-circular continuamente una porción de los contenidos de la cámara. 15. Proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la etapa de re-circulación comprende la etapa de conectar la salida de la cámara y la entrada de la cámara. 16. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de mezclado del producto de cristal después de que se remueve de la .cámara. 17. Proceso de cristalización de un material químico a partir de una solución que contiene el material a ser cristalizado disuelto en un solvente y una solución anti-solvente utilizando el aparato que comprende una cámara que tiene un estator y un rotor girable, el proceso se caracteriza porque comprende las etapas de: introducir la solución que contiene material y la solución anti-solvente en la cámara; aplicar una alta fuerza de mezclado por cizallamiento a las soluciones en la cámara para formar el producto cristalizado girando rápidamente el rotor con relación al estator; y remover el producto cristalizado de la cámara . 18. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque cada una de las soluciones se introduce separadamente en la cámara. 19. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de mezclado de las soluciones previo a introducir las soluciones en la cámara. 20. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de regular el flujo de la solución que contiene material en la cámara. 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de ajustar la temperatura de la solución que contiene material previo a introducirla a la cámara . 22. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de regular el flujo de la solución anti-solvente en la cámara. 23. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de ajustar la temperatura de la solución anti-solvente previo a introducirla a la cámara. 24. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de introducción de cristales iniciadores en la cámara. 25. Proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de introducción de cristales iniciadores a la cámara previo a la introducción de las soluciones. 26. Proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de agregar cristales iniciadores a una de las soluciones previo a la introducción en la cámara. 27. Proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de proporcionar cristales iniciadores nuevos a la cámara en una base continua. 28. Proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la etapa de proporcionar cristales iniciadores nuevos comprende la etapa de re-circular continuamente una porción de los contenidos de la cámara. 29. Proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la etapa de re-circulación comprende la etapa de conectar la salida de la cámara y la entrada de la cámara . 30. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de mezclado del producto después de que se remueve de la cámara. 31. Proceso de cristalización de un material químico a partir de la primera solución que comprende un solvente y un primer intermediario reactivo y una segunda solución que comprende un solvente y un segundo intermediario reactivo, que utiliza el aparato que comprende una cámara que tiene un estator y un rotor girable, el proceso está caracterizado porque comprende las etapas de: introducir la primera solución y la segunda solución en la cámara; aplicar una alta fuerza de mezclado por cizallamiento a las soluciones en la cámara bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción de los primero y segundo intermediarios reactivos para formar un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente girando rápidamente el rotor con relación al estator; y remover el producto de la cámara. 32. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque cada una de las soluciones se introduce separadamente en la cámara. 33. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de mezclado de las soluciones previo a introducir las soluciones en la cámara. 34. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de regular el flujo de la primera solución en la cámara. 35. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de ajustar la temperatura de la primera solución previo a introducirla a la cámara. 36. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de regular el flujo de la solución en la cámara. 37. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa de introducción de las soluciones comprende la etapa de ajustar la temperatura de la segunda solución previo a introducirla a la cámara. 38. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de introducción de cristales iniciadores en la cámara. 39. Proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de introducción de cristales iniciadores a la cámara previo a la introducción de las soluciones. 40. Proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de agregar cristales iniciadores a una de las soluciones previo a la introducción en la cámara. 41. Proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la etapa de introducción de cristales iniciadores comprende la etapa de proporcionar cristales iniciadores nuevos a la cámara en una base continua . 42. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la etapa de proporcionar cristales iniciadores nuevos comprende la etapa de re-circular continuamente una porción de los contenidos de la cámara. 43. Proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la etapa de re-circuíación comprende la etapa de conectar la salida de la cámara y la entrada de la cámara. 44. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de mezclado del producto después de que se remueve de la cámara. 45. Aparato para cristalización de un material químico a partir de una primera solución y una segunda solución, el aparato se caracteriza porque comprende una primera fuente de la primera solución; una segunda fuente de la segunda solución; una cámara que comprende un estator y un rotor, medios de entrada, conectados a la cámara y a cada una de las primera y segunda fuentes, ara recibir la primera solución y la segunda solución; medios para girar el rotor con relación al estator para formar un producto cristalizado ; y medios de salida para remover el producto cristalizado de la cámara. 46. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la primera solución comprende el material a ser cristalizado disuelto en un solvente y la segunda solución comprende una solución anti-solvente . 47. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la primera solución comprende un solvente y un primer intermediario reactivo y la segunda solución comprende un solvente y un segundo intermediario reactivo y en donde la fuerza de mezclado se aplica bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción del primer y segundo intermediario reactivo para formar un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente. 48. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque los medios de entrada comprenden primero y segundo conductos conectados a las primera y segunda fuentes, respectivamente, cada uno de los conductos termina en la cámara de modo que la primera solución y la segunda solución se introducen separadamente en la cámara. 49. Aparato de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque uno de los conductos se localiza dentro del otro de los conductos. 50. Aparato de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque los conductos comprenden secciones de extremo paralelas, adyacentes a la cámara. 51. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque los medios de entrada comprenden un conducto de mezclado entre las primera y segunda fuentes, y la cámara . 52. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque adicionalmente comprende primeros medios para bombear la primera solución desde la primera fuente a la cámara, a través de los medios de entrada. 53. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque adicionalmente comprende segundos medios para bombear la segunda solución desde la segunda fuente a la cámara, a través de los medios de entrada. 54. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el rotor define un rebajo y donde la primera solución y la segunda solución se reciben dentro del rebajo del rotor. 55. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque los medios de salida se localizan fuera del estator . 56. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para ajustar la temperatura de la primera solución. 57. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para ajustar la temperatura de la segunda solución. 58. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para re-circular una porción de los contenidos de la cámara. 59. Aparato de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para re-circular una porción de los contenidos de la cámara. 60. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque adicionalmente comprende un conducto de re-circulación que conecta los medios de salida y los medios de entrada . 61. Aparato de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para mezclar el producto después de que se remueve de la cámara. 62. Aparato de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque adicionalmente comprende un conducto de re-circulación que conecta los medios de salida y los medios de entrada. 63. Aparato de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para mezclar el producto después de que se remueve de la cámara. 64. Aparato para cristalización de un material químico a partir de una solución que contiene el material a ser cristalizado disuelto en un solvente y una solución que incluye un anti-solvente, caracterizado porque comprende: una primera fuente de la solución que contiene material; una segunda fuente de la solución anti-solvente; una cámara que comprende un estator y un rotor; medios de entrada, conectados a la cámara y a cada una de las primera y segunda fuentes, para recibir la solución que contiene material y la solución anti-sol ente medios para girar el rotor con relación al estator para formar un producto cristalizado; y medios de salida para remover el producto cristalizado de la cámara . 65. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque los medios de entrada comprenden primero y segundo conductos conectados a las primera y segunda fuentes, respectivamente, cada uno de los conductos termina .en la cámara de modo que la solución que contiene material y la solución anti-solvente se introducen separadamente en la cámara. 66. Aparato de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque uno de los conductos se localiza dentro del otro de los conductos . 67. Aparato de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque los conductos comprenden secciones de extremo paralelas, adyacentes a la cámara. 68. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque los medios de entrada comprenden un conducto de mezclado entre las primera y segunda fuentes, y la cámara. 69. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque comprende primeros medios para bombear la solución que contiene material desde la primera fuente a la cámara, a través de los medios de entrada. 70. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque adicionalmente comprende segundos medios para bombear la solución anti-solvente desde la segunda fuente a la cámara, a través de los medios de entrada. 71. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el rotor define un rebajo y donde la solución que contiene material y la solución anti-solvente se reciben dentro del rebajo del rotor. 72. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque los medios de salida se localizan fuera del estator. 73. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para ajustar la temperatura de la solución que contiene material. 74. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para ajusfar la temperatura de la solución anti-solvente. 75. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para re-circular una porción de los contenidos de la cámara. 76. Aparato de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para re-circular una porción de los contenidos de la cámara. 77. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque adicionalmente comprende un conducto de re-circulación que conecta los medios de salida y los medios de entrada. 78. Aparato de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para mezclar el producto después de que se remueve de la cámara. 79. Aparato de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque adicionalmente comprende un conducto de re-circulación que conecta los medios de salida y los medios de entrad . 80. Aparato de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para mezclar el producto después de que se remueve de la cámara. 81. Aparato para cristalización de un material químico a partir de una primera solución que comprende un solvente y un primer intermediario reactivo y una segunda solución que comprende un solvente y un segundo intermediario reactivo, caracterizado porque comprende una primera fuente de la primera ???µ????; una segunda fuente de la segunda solución; una cámara que comprende un estator y un rotor; medios de entrada, conectados a la cámara y a cada una de las primera y segunda fuentes, para recibir la primera solución y la segunda solución; medios para girar el rotor para combinar las primera y segunda soluciones en la cámara bajo condiciones de temperatura y presión que permiten que los primero y segundo intermediarios reactivos produzcan un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solvente; y medios de salida para remover el producto de la cámara. 82. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque los medios de entrada comprenden primero y segundo conductos conectados a las primera y segunda fuentes, respectivamente, cada uno de los conductos termina en la cámara de modo que la primera solución y la segunda solución se introducen separadamente en la cámara. 83. Aparato de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque uno de los conductos se localiza dentro del otro de los conductos . 8 . Aparato de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque los conductos comprenden secciones de extremo paralelas, adyacentes a la cámara. 85. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque los medios de entrada comprenden un conducto de mezclado entre las primera y segunda fuentes, y la cámara. 86. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque adicionalmente comprende primeros medios para bombear la primera solución desde la primera fuente a la cámara, a través de los medios de entrada. 87. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque adicionalmente comprende segundos medios para bombear la segunda solución desde la segunda fuente a la cámara, a través de los medios de entrada. 88. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porgue el rotor define un rebajo y donde la primera solución y la segunda solución se reciben dentro del rebajo del rotor. 89. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque los medios de salida se localizan fuera del estator. 90. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para ajustar la temperatura de la primera solución. 91. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porgue adicionalmente comprende medios para ajustar la temperatura de la segunda solución. 92. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para re-circular una porción de los contenidos de la cámara. 93. Aparato de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porgue adicionalmente comprende medios para re-circular una porción de los contenidos de la cámara. 94. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque adicionalmente comprende un conducto de re-circulación que conecta los medios de salida y los medios de entrada. 95. Aparato de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para mezclar el producto después de que se remueve de la cámara. 96. Aparato de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque adicionalmente comprende un conducto de re-circulación que conecta los medios de salida y los medios de entrada . 97. Aparato de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque adicionalmente comprende medios para mezclar el producto después de que se remueve de la cámara.