CN1651057A - 桂枝茯苓软胶囊及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种桂枝茯苓丸及胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺,它由内容物和囊材组成,内容物基本由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成,它们的重量比为1∶0.5-2.0∶0.01-0.1。囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成,三者的重量比为1∶0.3-0.4∶0.7-1.4。桂枝茯苓软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷,保证了有效成分的充分利用,崩解时限短,体内吸收快。
Description
技术领域
本发明涉及一种桂枝茯苓丸及胶囊新剂型桂枝茯苓软胶囊及其制备工艺。
背景技术
桂枝茯苓丸出自张仲景的《金匮要略》,是中医临床常用传统名方。据现代临床报导,本品除用于传统主治的痛经、月经不调、功血、子宫肌瘤、恶露不尽外,对于多种病症也具有很好的疗效。如妇科的卵巢囊肿、附件炎和包块、乳腺增生、经期综合症等,产科的习惯性流产、宫外孕、不孕症等,心血管系统的高脂血症、心肌炎、血栓性静脉炎等,以及哮喘病、甲状腺疾病、腰腿痛、前列腺炎、更年期综合症等。
本品单味药材的药理研究表明,桂枝对子宫有特异性充血作用,对毛细血管有扩张作用,并可抑制血小板聚集;此外还有较强的抗过敏反应和抗菌作用。茯苓可镇静、利尿、抗肿瘤、抑菌。牡丹皮既可抑制血小板凝聚而抗凝,又可对纤溶酶原和纤溶酶活性起抑制作用而促进凝血,并有较强的抗菌、抗炎、解热作用。赤芍可抑制血小板聚集,扩张外周血管,降低外周阻力,还有解痉、镇痛、抗菌、抗炎等作用。桃仁有显著的抑制血凝作用。五味药材组成的方剂具有广泛的扩张血管、抗凝血、解痉、镇痉、镇痛等作用。
目前本品只有水丸和密丸两种剂型,它们均属于丸剂,而丸剂服用后在胃肠道中溶散缓慢,服用量大,制作技术不当时,其溶散时限难以控制,且易受微生物污染,易长菌生霉。另外水丸的制备操作较繁难,泛丸对工人经验和熟练程度要求严格,其成品主药含量难以控制,密丸用量大,易吸潮难以存放等缺点难以解决。
在桂枝茯苓丸基础上,现已开发的新剂型有桂枝茯苓硬胶囊,与其丸剂相比,服用、携带、口味都有较好的改善。
发明内容
本发明的目的是提供一种桂枝茯苓新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物,以增强药物的稳定性,另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用,实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。由于软胶囊的这些特点,决定了壳内药物与外界隔绝,其外观形状、崩解时间和稳定性等,无一不受囊材和内容物组分的影响。
本发明中桂枝茯苓软胶囊由囊材和内容物组成,内容物基本由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成,它们的重量比为1∶0.5-2.0∶0.01-0.1。
内容物中的复方活性成分为等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁,在以上五味药材中,桂枝主要成分为桂皮醛,水煎时易挥发,为保留其有效成分采用粉碎后直接与其他药材提取物混合入药的方法,茯苓淀粉多,粉性太强也选择先粉碎后混合的方法。取桂枝、茯苓分别粉碎成细粉;其余赤勺、丹皮、桃仁三味药材为减少服用量,故采用水提的工艺。将三味药材合并后加适量水反复煎煮,合并煎液,滤过,滤液浓缩后,经常压干燥、减压干燥或喷雾干燥,与上述细粉混匀,即为复方活性成分。
为了更有效地提取有效成分,采取部分药材醇提后再水提的工艺制备复方活性成分也是可行的。即等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁五味药材,将二分之一量的茯苓粉碎成细粉;剩余药材合并后用乙醇和水分别回流提取数次,分别合并提取液,滤过,滤液浓缩后合并,经常压干燥粉碎、减压干燥粉碎或喷雾干燥后,与上述细粉混匀,同样得到复方活性成分。
为了更有效地减少服用剂量并保持有效成分的充分提取,还可采取全部醇提后再水提的工艺。即等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁,用60~100%乙醇和水分别回流提取数次,分别合并提取液,滤过,滤液浓缩后合并,常压干燥粉碎、减压干燥粉碎或喷雾干燥制成复方活性成分。
内容物中分散剂为聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。通过实验发现内容物中的复方活性成分桂枝和茯苓如为固体粉末时,不溶于油或其他溶剂,应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中,其在胃中虽然亦能分散,但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物有效成分的溶出;若将药物混悬在与水混溶的基质中,则在胃中迅速分散,形成很大的吸收面。尽管活性成分桂枝和茯苓微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600,但作为内容物的分散剂,后者之特点是它具有良好的生物利用度,由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度,可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇-400或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败,易于肠胃液混合,使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收,特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂,为保证桂枝茯苓软胶囊的生物利用度,通过大量实验选择了一种毒性较小,既能够溶解于分散剂中,又能很好地将桂枝茯苓药粉混悬于分散剂中,并且能够长时间稳定的物质,聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外,还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇,复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.1~0.6,为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化,在内容物中加入丙二醇或丙三醇,即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡,并具有一定的防腐作用。
无论是水溶性内容物,还是油溶性内容物,它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成,三者的重量比为1∶0.3-0.4∶0.7-1.4,增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1,3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变,以利于长期存放,还可加入防腐剂,明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003,防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等。
本发明中桂枝茯苓软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得,如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法,使用自动旋转轧囊机,温度控制在25~35℃,轧制软胶囊。
本发明桂枝茯苓软胶囊作为新剂型克服了现有其它剂型存在的缺陷,减少了患者的服用量,保证了有效成分的充分利用,崩解时限短,体内吸收快,并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求。更值得说明的是水溶性PEG-400或PEG-600作为分散剂时,因它们具有吸水性,使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移,甚至可达总量的20%以上,从而使囊壳的弹性降低,影响软胶囊的崩解、稳定性等。
桂枝茯苓软胶囊在人工胃液(9ml盐酸加水至1000ml,37℃)中的崩解时限为:0天是7.0分钟;室温留样12个月后为45分钟,符合中国药典要求。
具体实施方式
本发明中桂枝茯苓软胶囊由内容物和囊材组成,内容物优选由复方活性成分和聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇组成,它们的重量比优选1∶0.8~1.7∶0.03~0.06∶0.3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成,增塑剂优选甘油,明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33~0.35∶0.9,防腐剂优选尼泊金甲酯。
在复方活性成分中欲粉碎的两味药材茯苓的淀粉多,粉性好易粉碎,而桂枝药材的纤维性强,但用一般的机械粉碎也可使细度达到120目以上,以保证混悬液的稳定性,利于人体吸收。由于活性成分的复杂性,内容物呈混悬液状态,从混悬液的沉降公式V=2r2(d1-d2)/9n,V为微粒沉降速度,r为微粒半径,d1为微粒密度,d2为分散介质密度,n为分散介质的粘度,可以推知减少粒度增加分散媒粘度都可以有效地减少沉降速度,保证混悬液的稳定性,所以干膏粉的粒度越细越易混匀。
当复方活性成分由桂枝茯苓细粉和赤勺、丹皮、桃仁三味药材水提物组成时,我们考察了赤勺、丹皮、桃仁三味药材的水提工艺,即以提取时间、提取次数、加水量及煎煮温度为影响因素,以干膏率及芍药苷的含量作为考察指标,设计L9(34)正交实验。
表1、水提正交试验表头
加水量 提取时间 提取次数 提取温度
水平 A(倍) B(h) C D(℃)
1 8 3 1 80
2 10 2 2 90
3 12 1 3 100
表2、水提正交实验表
试验号 A B C D 出干膏率(x) 芍药苷含量(y)
% (mg/g)
1 1 1 1 1 15.88 10.35
2 1 2 2 2 16.72 10.64
3 1 3 3 3 16.67 11.34
4 2 1 2 3 16.67 11.53
5 2 2 3 1 15.90 9.35
6 2 3 1 2 16.05 10.40
7 3 1 3 2 29.60 10.40
8 3 2 1 3 17.78 9.84
9 3 3 2 1 16.98 9.01
XI I1 49.27 62.15 49.71 48.76
I2 48.62 50.40 50.37 62.37
I3 64.36 49.70 62.17 51.12
I1
16.42 20.72 16.57 16.25
I2
16.21 16.80 16.79 20.79
I3
21.45 16.57 20.72 17.04
R 5.25 4.15 4.15 4.54
SS 52.87 32.61 32.77 35.26
YI I1 3.233 3.288 3.059 2.871
I2 3.128 2.983 3.118 3.144
I3 2.925 3.075 3.109 3.271
I1
1.078 1.076 1.020 0.957
I2
1.043 0.994 1.039 1.048
I3
0.975 1.025 1.036 1.090
R 0.102 0.082 0.020 0.133
SS 0.016 0.010 0.001 0.028
将以上实验结果进行方差分析结果见表
表3 出干膏率方差分析
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F值 P*
A SSA=52.87 2 26.435 1.621 >0.05
C SSC=32.77 2 1 6.385 1.005 >0.05
D SSD=35.26 2 17.630 1.081 >0.05
误差来源 SSB=32.61 2 16.305
*F0.05(2,2)=19.00;F0.01(2,2)=99.00
表4 芍药苷含量方差分析
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F值 P*
A SSA=0.016 2 0.008 16 >0.05
B SSB=0.010 2 0.005 10 >0.05
D SSD=0.028 2 0.014 28 <0.05
误差来源 SSC=0.001 2 0.0005
*F0.05(2,2)=19.00;F0.01(2,2)=99.00
以芍药苷含量测定中因素C的离差平方和最小,选定其为误差来源,结果表明煎煮温度对含量的影响有显著性差异,根据直观分析得第四次实验A2B1C2D3即10倍量水100℃时煎煮两次,浓缩干膏至相对密度为1.20~1.25(80℃),喷雾干燥,与粉碎或符合粒度要求的茯苓、桂枝合并,即为复方活性成分。
同样采用正交设计法,类似地得到了二分之一茯苓入粉,剩余药材先醇提后再水提的最佳工艺参数;以及全部药材先醇提后,再水提的最佳工艺参数。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:称取桂枝398.7g 茯苓398.7g 丹皮398.7g 赤芍398.7g 桃仁398.7g五味药材各三次,将桂枝、茯苓分别粉碎成细粉;其余三味加10倍量水煎煮两次,第一次3小时,第二次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.20(80℃)的清膏,喷雾干燥成干膏粉,与上述细粉混合,得2206克复方活性成分。
2、制备内容物:PEG-400 3740克、PEG-6000 88克及丙二醇660克,加热至65℃使熔化,搅匀,作为基质;再与药粉混合,搅匀。
3、制备囊材:取明胶5000克、水4500克,加热至70℃,取甘油1750克、尼泊金甲酯15克,搅拌,抽真空1小时,与上述明胶混合,70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊:将制好的囊材液和内容物装入自动旋转轧囊机,温度控制在25~35℃压制出含复方活性成分220mg的软胶囊。
实施例二:桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:同实施例一。
2、制备内容物:PEG-400 4400克、PEG-6000 220克及丙二醇1320克,方法同实施例一。
3、制备囊材:取明胶5000克、水7000克,加热至70℃,取甘油2000克、搅拌,抽真空1小时,与上述明胶混合,70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊:同实施例一。
实施例三、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:同实施例一。
2、制备内容物:PEG-400 3740克、PEG-6000 88克,加热至65℃使熔化,搅匀,作为水溶性基质;再与药粉混合,搅匀。
3、制备囊材:同实施例一。
4、压制软胶囊:同实施例一。
实施例四、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:称取桂枝2400g 茯苓2400g 牡丹皮2400g 白芍2400g 桃仁2400g,将茯苓1200g粉碎成细粉,剩余的茯苓与桂枝等四味药材粉碎成粗粉,混匀,加7倍量90%乙醇和10倍量水分别回流提取各两次,分别合并提取液,浓缩后合并,与上述茯苓细粉混匀,制得3000克复方活性成分。
2、制备内容物:PEG-400 2700克、PEG-6000 90克及丙二醇900克,加热至65℃使熔化,搅匀,作为基质。再与药粉混合,搅匀。
3、制备囊材:同实施例二。
4、压制软胶囊:同实施例一,压制每丸含复方活性成分300mg的软胶囊。
实施例五、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:称取桂枝2400g 茯苓2400g 牡丹皮2400g 白芍2400g 桃仁2400g,五味药材粉碎成粗粉,混匀,加90%乙醇和水分别回流提取各两次,分别合并提取液,浓缩后合并,减压干燥,粉碎得1860克复方活性成分。
2、制备内容物:PEG-400 3000克、PEG-6000 56克及丙二醇400克,加热至65℃使熔化,搅匀,作为基质。再与药粉混合,搅匀。
3、制备囊材:同实施例二。
4、压制软胶囊:同实施例一,压制出含复方活性成分185mg的软胶囊。
Claims (13)
1、一种桂枝茯苓软胶囊,其特征在于它是由内容物和囊材组成,其中内容物基本是由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成,它们的重量比为1∶0.5-2.0∶0.01-0.1。
2、按照权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于分散剂为聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
3、按照权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于助悬剂为聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-4000。
4、按照权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于内容物中加入稳定剂丙二醇或丙三醇,复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.1-0.6。
5、按照权利要求4所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于复方活性成分和分散剂、助悬剂、稳定剂的重量比为1∶0.8-1.7∶0.03-0.06∶0.3。
6、按照权利要求1、2、3、4或5所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成,三者的重量比为1∶0.3-0.4∶0.7-1.4。
7、按照权利要求6所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于胶液可以是明胶或阿拉伯胶。
8、按照权利要求6所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇、四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1,3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。
9、按照权利要求6所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于囊材优选明胶、甘油、水,三者重量比为1∶0.33-0.35∶0.9。
10、按照权利要求6所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于囊材中还加入防腐剂苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯,明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003。
11、按照权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于复方活性成分为等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁,将桂枝、茯苓分别粉碎成细粉;赤勺、丹皮、桃仁三味药材合并后加水煎煮,合并煎液,滤过,滤液浓缩至清膏,减压干燥粉碎或喷雾干燥成干膏粉。
12、按照权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于复方活性成分还为等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁,将二分之一量的茯苓粉碎成细粉;剩余药材合并后加入90%乙醇和水分别回流提取各两次,分别合并提取液,滤过,滤液浓缩后合并,减压干燥粉碎或喷雾干燥成干膏粉。
13、按照权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊,其特征在于复方活性成分还为等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁,用60~100%乙醇和水分别回流提取各两次,分别合并提取液,滤过,滤液浓缩后合并,减压干燥粉碎或喷雾干燥成干膏粉。
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2004
- 2004-12-10 CN CN 200410100867 patent/CN1651057A/zh active Pending
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C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhao Kai Document name: Notice of publication of application for patent for invention |
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C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20060825 Address after: Dongxing Road, hi tech Development Zone, Xinyu, Jiangxi Applicant after: Jiangxi Our's Medicine Co., Ltd. Address before: Beiqijia Industrial Park, Changping District, Beijing Applicant before: Beijing Shengpuhua Medical Technology Development Co., Ltd. |
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |