CN1642941A

CN1642941A - 1－n－氨基苯并咪唑衍生物

Info

Publication number: CN1642941A
Application number: CNA038074788A
Authority: CN
Inventors: 长泽正明; 西冈裕康; 浅见一保; 三浦直良; 中村英树; 森田仁
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2005-07-20
Also published as: US20050148634A1; JPWO2003082854A1; AU2003220960A1; WO2003082854A1; CA2480890A1; KR20040105816A; EP1491539A1

Abstract

本发明提供由下列通式(I)代表的1－N－氨基苯并咪唑衍生物或其盐和含有它们的药物：其中R¹和R²各自代表可选被取代的烷基等；R³、R⁵和R⁶各自代表烷基、烷氧基、氢等；R⁴代表可选被取代的烷基等；A代表苯环等；B代表氧等；n是整数0至2。由于在基于CYP2C19活性个体差异的治疗效果中显示很少的个体差异，化合物(I)能够在单一给药剂量中对任意患者发挥适当的治疗活性。而且，这些化合物面临很少的由CYP1A家族成员诱发的相互作用或致癌作用的危险。因而，它们可用作能够确定与安全地发挥治疗效果的消化性溃疡疗法。

Description

1-N-氨基苯并咪唑衍生物

技术领域

本发明涉及可用作消化性溃疡治疗剂的1-N-氨基苯并咪唑衍生物，它们在治疗效果上没有个体差异，安全性高，或者在幽门螺杆菌根除疗法中用作胃酸分泌抑制剂。

背景技术

质子泵(H⁺/K⁺-ATP酶)抑制剂被广泛用作消化性溃疡治疗剂，因为它们强烈地抑制胃酸的分泌，后者是消化性溃疡的主要原因。已知的这类质子泵抑制剂(以下称为”常规质子泵抑制剂”)有奥美拉唑、esomeprazole、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等(JP-A-54-141783，WO 94/27988，JP-A-61-50978，JP-A-64-6270，JP-A-61-22079)。

近些年来，已经从这类药物的动力学分析发现，常规质子泵抑制剂主要被CYP2C19所代谢，它是细胞色素P450(CYP)的一种异构型(Clin.Pharmacokinet.，31，9-28(1996)；美国专利No.5,877,192；Aliment.Pharmacol.Ther.，15，793-803(2001))。已经知道很多常规质子泵抑制剂诱导CYP1A2家族，它是P450的另一种异构型(Xenobiotica，27(1)，1-9，(1997))。

在人类中，已知CYP2C19具有遗传多态性。已经知道由于遗传活性缺陷的弱代谢剂和广泛有活性代谢剂的存在，当在通常剂量下服用易被CYP2C19代谢的常规质子泵抑制剂时，在具有弱代谢剂的个人中所表现的有效性可能在具有广泛代谢剂的个人中显示不那么充分(Ann.Intern.Med.，129，1027-1030(1998)；Gastroenterology，120(Suppl.1)，A-432(2001)(#2203)；Gastroenterology，120(Suppl.1)，A-435(2001)(#2219))。因此，考虑到允许这些药物在具有弱代谢剂的个人所充分表现的它们的有效性，具有广泛代谢剂的个人需要服用较高剂量。不过，它们在这类高剂量下的给药对具有弱代谢剂的个人而言不是所需要的，增加了副作用的发生率。

鉴于上述原因，考虑这样做是有效的，在服用常规质子泵抑制剂之后，测定即将服药的个人的CYP2C19基因型，仅在该基因型的基础上对该个人设定药物有效发挥作用的剂量(Aliment.Pharmacol.Ther.，13，453-458(1999))。

进而，上述常规质子泵抑制剂包括趋于诱导CYP1A家族酶的那些。当这些酶被诱导时，被它们所代谢的药物、例如茶碱和咖啡因的药理活性在早期阶段丧失，由此潜在地导致将获得预期治疗效果的药物相互作用(Eur.J.Clin.Pharmacol.，48，391-395(1995))。

还已经知道，在一些前致癌物被机体摄入后，它们被CYP1A亚家族所代谢和活化，产生致癌性。因此，考虑到当CYP1A家族被CYP1A-家族-诱导性质子泵抑制剂的给药所诱导时，这些前致癌物的活化作用被提高了，潜在地增加癌症的发生(Gastroenterology，99，737-747(1990))。

鉴于上述，存在对一种质子泵抑制剂的迫切需要，它的治疗效果个体差异小，这是由于CYP2C19活性的个体差异而发生的。在相同剂量下，它们能够对所有患者产生适当的治疗效果。另外，诱导由CYP1A家族诱导作用所导致的相互作用或癌症的危险低。因此，它们可用作消化性溃疡治疗剂，它们安全与确定地产生治疗效果。

发明的公开

因此，本发明人合成了大量化合物，新近设计和实行了依赖于质子泵抑制效果、CYP2C19活性抑制能力和CYP1A2诱导能力作为指标的全面筛选。其结果是已经发现1-N-氨基咪唑衍生物具有在咪唑环1-位氨基被取代的新结构，它们的盐具有优异的质子泵抑制效果，它们不被CYP2C19所代谢很多，并且CYP1A2诱导能力低，因此可用作消化性溃疡治疗剂，它们的治疗效果个体差异小，安全性高，这引导了本发明的完成。

因此，本发明提供由下式(I)代表的1-N-氨基苯并咪唑衍生物：

其中：

R¹代表可选被一个或多个取代基取代的烷基，取代基可以是相同或不同的，选自卤原子、羟基、苯基、羟基苯基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基氨基；烯基、酰基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、苯基或氢原子；

R²代表可以被羟基或烷氧基羰基取代的烷基、可以被卤原子取代的酰基、氰基、羧基、烷氧基羰基或氢原子；

R³、R⁵和R⁶可以是相同或不同的，各自代表烷基、烷氧基或氢原子；

R⁴代表可选被一个或多个取代基取代的烷基，取代基可以是相同或不同的，选自卤原子、羟基、可以被1至8个卤原子取代的烷基、可以被1至8个卤原子取代的烷氧基、呋喃基或吗啉代基；或香叶基；

A代表苯环、吡啶环或噻吩环；

B代表氧原子或硫原子；

n代表整数0至2；

或其盐。

本发明还提供药物，包含由式(I)代表的1-N-氨基苯并咪唑衍生物或其盐。

本发明还提供药用组合物，包含由式(I)代表的1-N-氨基苯并咪唑衍生物或其盐和药理学上可接受的载体。

本发明还提供由式(I)代表的1-N-氨基苯并咪唑衍生物或其盐在药物制备中的用途。

本发明还提供消化性溃疡的治疗方法，它包含给以有效量的由式(I)代表的1-N-氨基苯并咪唑衍生物或其盐。

实施发明的最佳方式

本发明中，每一烷基、烷氧基等优选地是具有1至6个碳原子的直链、支链或环状形式。另一方面，每一烯基、酰基等优选地是具有2至6个碳原子的直链、支链或环状形式。

术语“烷基”可以包括具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、环戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环己基等。其中，更优选的烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。

术语“烷氧基”可以包括具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、环戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、异己氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、环己氧基等。其中，更优选的烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。

术语“烯基”可以包括具有1至3条双键和2至6个碳原子的直链、支链或环状烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、环戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、环己烯基、1，3-丁二烯基等。其中，更优选的烯基是具有一条双键和2至4个碳原子的烯基。

术语“酰基”可以包括具有2至6个碳原子的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。其中，更优选的酰基是具有总计2至5个碳原子的烷基羰基。

术语“烷氧基羰基”可以包括羰基与上述C_1-6烷氧基键合所生成的那些，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、环丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、戊氧羰基、1-甲基丁氧羰基、2-甲基丁氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、新戊氧羰基、1-乙基丙氧羰基、环戊氧羰基、己氧羰基、1-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、异己氧羰基、1-乙基丁氧羰基、2-乙基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基、3，3-二甲基丁氧羰基、1-甲基-1-乙基丙氧羰基、1-乙基-2-甲基丙氧羰基、1，1，2-三甲基丙氧羰基、1，2，2-三甲基丙氧羰基、环己氧羰基等。其中，更优选的烷氧基羰基是具有总计2至5个碳原子的烷氧基羰基。

术语“烷基氨基”可以优选地包括用上述C_1-6烷基取代氨基的一个或两个氢原子所生成的那些，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、环丙氨基、丁氨基、异丁氨基、戊氨基、异戊氨基、环戊氨基、己氨基、环己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二环丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二环戊氨基、二己氨基、二环己氨基、甲乙氨基、甲基丙氨基、甲基异丙氨基、甲基丁氨基、甲基异丁氨基、甲基戊氨基、甲基己氨基、乙基丙氨基、乙基异丙氨基、乙基丁氨基、乙基异丁氨基、乙基戊氨基、乙基己氨基、丙基异丙氨基、丙基丁氨基、丙基异丁氨基、丙基戊氨基、丙基己氨基、异丙基丁氨基、异丙基异丁氨基、异丙基戊氨基、异丙基己氨基、丁基异丁氨基、丁基戊氨基、丁基己氨基、异丁基戊氨基、异丁基己氨基、戊基己氨基等。其中，更优选的烷基氨基是具有1至4个碳原子的单烷基氨基。

本发明中，术语“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中，更优选的卤原子是氟原子。

进而，术语“羟基苯基”表示一个羟基取代在苯基上所生成的那些。实例包括邻-羟基苯基(2-羟基苯基或6-羟基苯基)、间-羟基苯基(3-羟基苯基或5-羟基苯基)和对-羟基苯基(4-羟基苯基)。

没有特别的限制强加于根据本发明的化合物(I)的盐，只要它是药理学上可接受的盐即可。实例包括它与无机酸的酸加成盐，例如它的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和四氟硼酸盐；它与有机酸的加成盐，例如乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐和乙磺酸盐；和它的金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。

根据本发明的1-N-氨基苯并咪唑衍生物的优选实例包括这样的化合物，其中R¹是未取代的C_1-6烷基、被三个卤原子取代的C_1-6烷基、被一个羟基、苯基或羟基苯基取代的C_1-6烷基、被一个C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基、具有一个二(C_1-6烷基)氨基的C_1-6烷基、C_2-6烯基、烯丙基或苯基；R²是被一个羟基或C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基、被两个卤原子取代的C_2-6酰基、氰基、羧基、C_1-6烷氧基羰基或氢原子；R³、R⁵和R⁶可以是相同或不同的，各自是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或氢原子；R⁴是可选具有一个或多个取代基的C_1-6烷基，取代基可以是相同或不同的，选自卤原子、羟基、可以被1至8个卤原子取代的C_1-6烷基、可以被1至8个卤原子取代的C_1-6烷氧基、呋喃基或吗啉代基，或香叶基；A是苯环；B是氧原子；n是1。特别优选的是这样的化合物，其中R¹是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、己基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、2，2，2-三氟乙基、2-苯乙基、苄基、烯丙基、对-羟基苄基、2-羟基-2-苯乙基、2-二甲氨基乙基、甲氧羰基甲基或苯基；R²是甲氧基、二氟甲氧基、氰基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、羧基或羟甲基、或氢原子；R³是甲基、甲氧基或氢原子；R⁴是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、辛基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2，2，2-三氟乙基、4，4，4-三氟丁基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙基、2-羟基乙基或香叶基；R⁵是甲基或氢原子；R⁶是氢原子；A是苯环；B是氧原子；n是1。

在根据本发明的化合物上可以存在立体异构体。它们的旋光活性异构体、外消旋混合物和非对映体都涵盖在本发明中。进而，以水合物为代表的溶剂化物也包括在根据本发明的化合物中。

根据本发明的化合物例如可以借助下文所示方法加以制备。

制备方法1

其中R⁷代表苄氧羰基或叔丁氧羰基；R⁸代表可选具有一个或多个取代基的烷基，取代基可以是相同或不同的，选自卤原子、羟基、苯基、羟基苯基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基氨基；烯基、酰基、烷氧基羰基、苄氧羰基、甲酰基或苯基；m代表整数1或2；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A和B具有与上文定义相同的含义。

具体而言，向肼衍生物(II)的末端氨基加成苄氧羰基或叔丁氧羰基，转化为(III)。然后还原硝基，在二硫化碳和碱的存在下或者在二硫化碳、碱与溶剂的配合物的存在下，得到巯基咪唑衍生物(IV)。作为用于该反应的碱，可以采用氢氧化钠、氢氧化钾等。作为溶剂，可以采用醇，例如甲醇或乙醇。作为二硫化碳、碱与溶剂的配合物，可以提到从二硫化碳、乙醇和氢氧化钾所生成的配合物(例如乙基黄原酸钾等)。反应优选地在室温至回流温度下进行1至24小时，同时搅拌。

随后，巯基咪唑(IV)与2-氯甲基吡啶在碱的存在下反应，得到本发明化合物(Ia)，在咪唑环的1-N位具有苄氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基。作为用于该反应的碱，可以采用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为溶剂，可以采用醇，例如甲醇或乙醇或者其含水醇；质子惰性溶剂，例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；或醚，例如四氢呋喃或二噁烷。反应优选地在室温至回流温度下进行1至24小时，同时搅拌。

本发明化合物(Ia)可以借助还原性烷基化反应经由(Id)转化为另一种本发明化合物(Ic)。反应是这样进行的，用一种酸、例如盐酸或三氟乙酸或者一种碱除去(Ia)的苄氧羰基或叔丁氧羰基，或者按照催化还原反应，在溶剂中，例如醚、醇或含水醇，将(Ia)转化为(Id)，在酸催化剂的存在下使(Id)与醛或酮反应，前者例如甲醛或乙醛，后者例如丙酮或甲乙酮，然后用还原剂还原反应产物。用于该反应的溶剂可以是醇，例如甲醇或乙醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二噁烷；乙腈；或其含水溶剂。作为酸催化剂，可以使用盐酸等。作为还原剂，可以使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。反应可以在0℃至60℃的范围内进行。

本发明化合物(Ia)也可以这样转化为本发明化合物(Ic)，根据需要在环中心1-N位氨基进行取代反应，然后除去苄氧羰基或叔丁氧羰基。作为取代反应，可以提到已知的烷基化反应。取代反应可以这样进行，在碱的存在下，例如氢化钠或氢化钾，在溶剂中，例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，使对应的烷基卤等反应。反应通常在室温至60℃的范围内进行。

进而，本发明化合物(Ia)也可以这样转化为本发明化合物(Ic)，预先在1-N位氨基进行取代反应，将(Ia)转化为(Ib)，然后除去苄氧羰基或叔丁氧羰基。

如上所述所得本发明化合物(Ia，Ic或Id)可以借助氧化反应转化为进一步的本发明化合物(Ie)。关于氧化反应，可以使用有机过酸，例如间-氯过苯甲酸或过乙酸；偏高碘酸钠；醇过氧化物，例如过氧化氢溶液、枯烯氢过氧化物和过氧化叔丁氧基；OXONE(E.I.duPont de Nemours & Co.，Inc.产品)等。氧化反应优选地在0至50℃的温度进行10分钟至24小时，同时搅拌，并且在溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙酸乙酯或者其混合溶剂。

当需要得到每种本发明化合物的旋光活性异构体形式时，本发明化合物的所需旋光活性异构体形式可以这样获得，使用二异丙基乙胺、四异丙醇钛和旋光活性酒石酸盐(根据需要选择L-(+)异构体或D-(-)异构体，得到所需的旋光异构体)，再与醇过氧化物进行氧化反应(Sharpless氧化)。

制备方法2

其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A和B具有与上文定义相同的含义。

具体而言，在碱的存在下使巯基咪唑衍生物(V)与2-氯甲基吡啶衍生物偶联，得到本发明化合物(If)。反应进行的方式与上述巯基咪唑(IV)与2-氯甲基吡啶之间的反应相似。进而，(If)可以转化为本发明化合物(Id)，后者在咪唑环1-N位具有氨基，这可以借助使(If)与N-叔丁氧羰基-3-(4-氰基苯基)氧氮杂环丙烷反应，然后按照本领域已知的方式进行溶剂分解作用。该反应是按照已知过程进行的(J.Org.Chem.，58，4791(1993)；Tetrahedron Lett.，36，1439(1995))。

通过另外进行氧化反应，上述所得本发明化合物(Id)可以转化为其他本发明化合物(Ie)。氧化反应是按照与上述那些相似的方式进行的。当需要得到每种本发明化合物的旋光活性异构体形式时，进行与上述那些相似的工艺。

以(Ia)、(Ic)、(Id)或(Ie)或其旋光异构体形式得到的本发明化合物可以这样转化为所需的盐，按照本领域已知的方式，使用无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸或四氟硼酸；有机酸，例如乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸或乙磺酸；或者碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁。

根据本发明的化合物(I)所具有的特征在于它具有优异的质子泵抑制效果和胃酸分泌抑制效果，不被人CYP2C19所代谢很多，并且CYP1A2诱导能力低。因此，根据本发明的化合物(I)在治疗效果上不会产生很多个体差异，尽管在CYP2C19活性上存在个体差异。在相同剂量下，它们能够对所有患者产生适当的治疗效果。另外，它们诱导由CYP1A家族诱导作用所导致的相互作用或癌症的危险低。因此，它们可用作消化性溃疡治疗剂，安全与确定地产生治疗效果。

根据本发明的化合物(I)还可在幽门螺杆菌根除疗法中用作酸分泌抑制剂。

根据本发明的化合物(I)在作为消化性溃疡治疗剂给药时，它能够以粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂等形式口服给药，或者它能够以栓剂、注射剂、外用制备物或输注制备物形式肠胃外给药。它的剂量因病症的严重性、年龄、溃疡类型等而异，但是一般而言，可以每天分一至数次给以约0.01至200mg/kg，优选0.05至50mg/kg，更优选0.1至10mg/kg。

在配制成药物制备物时，可以使用药物制备物常用载体按照本领域已知的方式生产。

具体而言，当需要口服固体制备物时，向主要成分加入赋形剂，如果必要的话还加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，按照本领域已知的方式将所得混合物制成片剂、包衣片、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等。

赋形剂的可用实例包括乳糖、玉米淀粉、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅；粘合剂的可用实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂的可用实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精或果胶；润滑剂的可用实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石和氢化植物油；着色剂的可用实例包括允许加入到医药产品中的那些；矫味剂的可用实例包括可可粉、薄荷醇、芳族酸、胡薄荷油、冰片和肉桂粉。使用包衣基质可以将这类口服固体制备物制成肠溶制备物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐、纤维素乙酸邻苯二甲酸盐或异丁烯酸共聚物。向这些片剂和颗粒剂当然可以根据需要包涂糖衣、明胶衣或任意其他包衣，而不会导致任何问题。

当需要注射剂的制备物时，根据需要向主要成分加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等，按照本领域已知的方式将所得混合物制成皮下、肌内或静脉内注射剂。

实施例

下面将在实施例的基础上进一步详细描述本发明，不过本发明不应限于这些。

参照例1

1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

步骤1

1，2-(2-叔丁氧羰基-肼基)硝基苯的合成

将2-硝基苯肼(15g)溶于1，4-二噁烷(150ml)。在冰水冷却下，加入二(叔丁基)二碳酸酯(7.8g)、水(50ml)和碳酸钾(17.6g)，继之以搅拌30分钟。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液(下称“盐水”)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(19.9g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(9H，s)，6.37(1H，bs)，6.84-7.55(3H，m)，8.18(1H，d)，8.92(1H，s)

步骤2

1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-巯基苯并咪唑的合成

将1，2-(2-叔丁氧羰基-肼基)硝基苯(25g)溶于乙醇(200ml)，继之以加入10％钯-木炭(2.5g)。将所得混合物在室温氢气氛下搅拌3小时。通过C盐过滤混合物后，在减压下浓缩滤液。将浓缩物加入到乙醇(150ml)、水(80ml)、二硫化碳(40ml)与氢氧化钾(6.8g)的混合物中，在室温下搅拌30分钟，继之以在回流下加热。用乙酸调节反应混合物的pH至4，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后蒸馏除去溶剂。使残余物从异丙醚中重结晶，得到标题化合物(23.5g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.53(9H，s)，7.15-7.26(5H，m)，9.72(1H，bs)

步骤3

1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

将1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-巯基苯并咪唑(75.6g)悬浮在乙醇(700ml)中，继之以加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(78.7g)和氢氧化钠(24.0g)。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残余物用异丙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(117.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(9H，bs)，2.33(3H，s)，4.38(2H，q)，4.69(2H，s)，6.63(1H，d)，7.19-7.26(3H，m)，7.56-7.59(1H，m)，8.09(1H，bs)，8.32(1H，d)

熔点：153-155℃

步骤4

向4N盐酸的二噁烷溶液(700ml)加入1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(108.6g)，继之以在60℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取溶液。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得晶体用异丙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(68.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，4.38(2H，q)，4.74(2H，s)，4.76(2H，s)，6.63(1H，d)，7.17-7.38(3H，m)，7.63-7.67(1H，m)，8.33(1H，d)

熔点：134-135℃

进行与参照例1步骤3相似的工艺，除了使用它们对应的氯代化合物代替2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐以外，然后重复步骤4的工艺，得到表1所示参照例2至38化合物。

表1

Ref.Ex.	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B
Ref.Ex.	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B	234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738	CH₃HHCH₃HHHHCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃HCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃OCH₃CH₃OHHHHCH₃CH₃CH₃OCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃H	CH₃CH₃CF₃CH₂-CH₃CH₃CF₃CH₂-CH₃CF₃CH₂-CH₃CH₂-CH₃CH₂CH₂-(CH₃)₂CH-CH₃(CH₂)₃-(CH₃)₂CHCH₂-CH₃(CH₂)₅-CH₃(CH₂)₇-C₃F₇CH₂-C₃F₇CH₂-GeranylCH₃O(CH₂)₃-HO(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃(CH₂)₃-CF₃(CH₂)₃-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃(CH₂)₃-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃(CH₂)₃-CF₃(CH₂)₃-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CH₃CH₃CH₂-CF₃CH₂-(2-furyl)-CH₂-CH₃(CH₂)₃-(morpholino)-(CH₂)₂-(2-furyl)-CH₂-	HCH₃CH₃CH₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH₃CH₃CH₃CH₃HHHHHHCH₃	HHHHCH₃CH₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSS

物理化学数据

参照例2

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.29(3H，s)，3.86(3H，s)，4.74(2H，s)，4.75(2H，s)，6.69(1H，d)，7.17-7.24(2H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.31(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3289，3135，1572，1435，1298，1271，1092；；MS(FAB，MH⁺)：301；

熔点：179-182℃

参照例3

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.12(3H，s)，3.77(3H，s)，4.63(2H，s)，4.66(2H，s)，7.01(1H，s)，7.18-7.37(3H，m)，7.61-7.66(1H，m)，8.17(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3119，1599，1435，1317，1155，1039；MS(FAB，MH⁺)：301；

熔点：153-155℃

参照例4

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.17(3H，s)，4.26(2H，q)，4.61(2H，s)，4.62(2H，s)，7.06(1H，s)，7.19-7.36(3H，m)，7.60-7.66(1H，m)，8.25(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3346，1601，1269，1161，1072；MS(FAB，MH⁺)：369；

熔点：183-184℃

参照例5

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，3.74(3H，s)，4.73(4H，s)，7.20-7.39(3H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.20(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3273，1591，1439，1265，1072；MS(FAB，MH⁺)：315；

熔点：116-118℃

参照例6

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.48(3H，s)，3.74(3H，s)，4.59(2H，s)，4.71(2H，s)，6.55(1H，d)，6.88(1H，d)，7.18-7.37(3H，m)，7.63-7.66(1H，m)；IR(KBr，cm^-1)：3191，1601，1441，1338，1153，1059；MS(FAB，MH⁺)：301；

熔点：96-98℃

参照例7

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.50(3H，s)，4.26(2H，q)，4.60(2H，s)，4.66(2H，s)，6.60(1H，d)，6.96(1H，d)，7.21-7.36(3H，m)，7.61-7.67(1H，m)；IR(KBr，cm^-1)：3323，1603，1435，1290，1170；MS(FAB，MH⁺)：369；

熔点：120-122℃

参照例8

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.78(3H，s)，4.65(2H，s)，4.67(2H，s)，6.69(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.18-7.36(3H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.36(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3107，1593，1317，1032；MS(FAB，MH⁺)：287；

熔点：111-112℃

参照例9

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.30(2H，q)，4.64(2H，s)，4.66(2H，s)，6.76(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.21-7.36(3H，m)，7.62-7.66(1H，m)，8.43(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3333，1599，1439，1292，1184，1084； MS(FAB，MH⁺)：355；

熔点：118-120℃

参照例10

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(3H，t)，2.29(3H，s)，4.07(2H，q)，4.75(4H，s)，6.66(1H，d)，7.17-7.39(3H，m)，7.63-7.69(1H，m)，8.28(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1576，1433，1392，1302，1273，1080； MS(FAB，MH⁺)：315；

熔点：132-133℃

参照例11

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H，t)，1.81-1.88(2H，m)，2.29(3H，s)，3.96(2H，t)，4.74(2H，s)，4.75(2H，s)，6.67(1H，d)，7.18-7.39(3H，m)，7.64-7.68(1H，m)，8.29(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1585，1489，1385，1298，1269，1084；MS(FAB，MH⁺)：329；

熔点：100-101℃

参照例12

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36(6H，d)，2.26(3H，s)，4.56-4.65(1H，m)，4.74(2H，s)，4.75(2H，s)，6.66(1H，d)，7.19-7.39(3H，m)，7.63-7.68(1H，m)，8.26(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1576，1442，1387，1298，1271，1115；MS(FAB，MH⁺)：329；

熔点：117-119℃

参照例13

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.99(3H，t)，1.44-1.86(4H，m)，2.29(3H，s)，4.00(2H，t)，4.74(4H，s)，6.67(1H，d)，7.18-7.39(3H，m)，7.63-7.69(1H，m)，8.28(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1576，1460，1435，1296，1278，1086；MS(FAB，MH⁺)：343；

熔点：102-103℃

参照例14

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.04(6H，d)，2.06-2.18(1H，m)，2.30(3H，s)，3.76(2H，d)，4.74(2H，s)，4.75(2H，s)，6.65(1H，d)，7.18-7.38(3H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.28(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1580，1437，1385，1298，1271，1091；MS(FAB，MH⁺)：343；

熔点：114-116℃

参照例15

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.91(3H，t)，1.31-1.47(6H，m)，1.76-1.87(2H，m)，2.29(3H，s)，3.99(2H，t)，4.74(2H，s)，4.75(2H，s)，6.67(1H，d)，7.18-7.39(3H，m)，7.63-7.68(1H，m)，8.28(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1578，1433，1381，1294，1273，1086；MS(FAB，MH⁺)：371；

熔点：98-100℃

参照例16

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.89(3H，t)，1.26-1.47(10H，m)，1.76-1.87(2H，m)，2.29(3H，s)，3.99(2H，t)，4.74(2H，s)，4.75(2H，s)，6.67(1H，d)，7.18-7.39(3H，m)，7.64-7.68(1H，m)，8.28(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1578，1464，1433，1311，1275，1088；MS(FAB，MH⁺)：399；

熔点：97-98℃

参照例17

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.25(3H，s)，4.88(2H，s)，5.01(2H，t)，6.01(2H，s)，7.10-7.21(3H，m)，7.38(1H，d)，7.51(1H，d)，8.33(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3341，1578，1298；MS(FAB，MH⁺)：469；

熔点：120-121℃

参照例18

¹H-N-MR(CDCl₃)δ：4.37-4.47(2H，m)，4.66(4H，s)，6.75(1H，dd)，7.19-7.36(4H，m)，7.59-7.65(1H，m)，8.43(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3325，1574，1439，1306，1238，1120；MS(FAB，MH⁺)：455；

熔点：92-93℃

参照例19

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.61(3H，t)，1.67(3H，s)，1.73(3H，s)，2.06-2.12(4H，m)，2.29(3H，s)，4.59(2H，d)，4.74(2H，s)，4.75(2H，s)，5.06-5.08(1H，m)，5.44(1H，dd)，6.67(1H，d)，7.18-7.39(3H，m)，7.63-7.67(1H，m)，8.28(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1579，1444，1396，1298，1273，1088；MS(FAB，MH⁺)：423；

熔点：84-85℃

参照例20

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.03-2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，3.36(3H，s)，3.56(2H，t)，4.10(2H，t)，4.75(4H，s)，6.70(1H，d)，7.20-7.39(3H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.29(1H，d)；MS(FAB，MH⁺)：358

参照例21

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.26(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)，4.09(2H，t)，4.65(2H，s)，4.82-4.92(1H，m)，5.98(2H，s)，6.97(1H，d)，7.12-7.19(2H，m)，7.36-7.52(2H，m)，8.25(1H，d)

参照例22

¹H-N-MR(CDCl₃)δ：2.31(3H，s)，3.97(2H，q)，4.01-4.05(2H，m)，4.17-4.20(2H，m)，4.74(2H，s)，4.76(2H，s)，6.68(1H，d)，7.21-7.36(3H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.31(1H，d)；MS(EI，M⁺)：428

旋光异构体：[α]_D of the(+)isomer＝+82(c＝0.33，CHCl₃)；[α]_D of the(-)isomer＝-77(c＝0.32，CHCl₃)

参照例23

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.94(2H，q)，3.95(3H，s)，4.02-4.05(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，4.76(2H，s)，4.77(2H，s)，6.76(1H，d)，7.20-7.36(3H，m)，7.64-7.70(1H，m)，8.19(1H，d)；MS(EI，M⁺)：444

旋光异构体：[α]_D of the(+)isomer＝+55(c＝0.27，CHCl₃)；[α]_D of the(-)isomer＝-56(c＝0.26，CHCl₃)

参照例24

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.09-2.38(4H，m)，2.30(3H，s)，4.06(2H，t)，4.74(2H，s)，4.76(2H，s)，6.65(1H，d)，7.21-7.39(3H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.30(1H，d)

参照例25

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.09-2.39(4H，m)，3.91(3H，s)，4.11(2H，t)，4.76(2H，s)，4.77(2H，s)，6.74(1H，d)，7.18-7.39(3H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.19(1H，d)；MS(EI，M⁺)：428

旋光异构体：[α]_D of the(+)isomer＝+60(c＝0.29，CHCl₃)；[α]_D of the(-)isomer＝-63(c＝0.31，CHCl₃)

参照例26

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.89(2H，q)，3.92-3.96(2H，m)，4.10-4.13(2H，m)，4.65(2H，s)，4.66(2H，s)，6.71(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.21-7.37(3H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.38(1H，d)

参照例27

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01-2.32(4H，m)，3.98(2H，t)，4.64(2H，s)，4.65(2H，s)，6.68(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.22-7.36(3H，m)，7.63-7.67(1H，m)，8.37(1H，d)

参照例28

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.14(3H，s)，3.89(2H，q)，3.92-3.96(2H，m)，4.07-4.09(2H，m)，4.61(2H，s)，4.64(2H，s)，7.00(1H，s)，7.21-7.38(3H，m)，7.60-7.64(1H，m)，8.20(1H，s)

参照例29

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.99-2.25(4H，m)，2.12(3H，s)，3.96(2H，t)，4.61(2H，s)，4.63(2H，s)，6.97(1H，s)，7.21-7.38(3H，m)，7.62-7.66(1H，m)，8.20(1H，s)

参照例30

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01-2.45(4H，m)，2.22(3H，s)，2.33(3H，s)，3.83(2H，t)，4.72(2H，s)，4.73(2H，s)，7.21-7.35(3H，m)，7.62-7.64(1H，m)，8.21(1H，s)

参照例31

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.24(3H，s)，2.36(3H，s)，3.91-4.01(6H，m)，4.72(2H，s)，4.73(2H，s)，7.20-7.35(3H，m)，7.62-7.65(1H，m)，8.21(1H，s)

参照例32

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.41(3H，t)，2.39(3H，s)，2.98(2H，q)，4.74(2H，bs)，4.79(2H，s)，6.99(1H，d)，7.19-7.67(4H，m)，8.25(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1566，1439，1275；MS(EI，M⁺)：330；

熔点：92-96℃

参照例33

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.49(3H，s)，3.56(2H，q)，4.71(2H，s)，4.81(2H，s)，7.11(1H，d)，7.21-7.38(3H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.33(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3350，1620，1309，1271，1180，1080；MS(FAB，MH⁺)：385；

熔点：138-139℃

参照例34

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，4.19(2H，s)，4.71(2H，s)，4.79(2H，s)，6.26-6.33(2H，m)，7.09(1H，d)，7.19-7.38(4H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.27(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3649，1560，1435，1269，1008；MS(EI，M⁺)：382；

熔点：143-146℃

参照例35

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.97(3H，t)，1.48-1.75(4H，m)，2.39(3H，s)，2.94(2H，t)，4.72(2H，s)，4.79(2H，s)，6.98(1H，d)，7.19-7.38(3H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.26(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1560，1430，1340，1271；MS(EI，M⁺)：358；

熔点：134-135℃

参照例36

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.41(3H，s)，2.50-2.54(4H，m)，2.67-2.73(2H，m)，3.07-3.12(2H，m)，3.72-3.75(4H，m)，4.73(2H，s)，4.79(2H，s)，7.01(1H，d)，7.19-7.39(3H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.27(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3339，1560，1437，1273，1109；MS(EI，M⁺)：415；

熔点：92-93℃

参照例37

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.19(3H，s)，4.09(2H，s)，4.62(2H，s)，4.63(2H，s)，6.23-6.28(2H，m)，7.17-7.2 4(2H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.49(1H，s)，7.61-7.66(1H，m)，8.18(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3330，1575，1432，1270，1090；MS(FAB，MH⁺)：383；

熔点：129-132℃

参照例38

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.90(6H，s)，4.76(2H，s)，4.80(2H，s)，6.77(1H，d)，7.17-7.38(3H，m)，7.63-7.67(1H，m)，8.19(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1583，1439，1304，1271，1064，1003；MS(FAB，MH⁺)：317；

熔点：147-148℃

参照例39

1-(N-乙酰氨基)-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

将1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(1.5g)溶于二氯甲烷(30ml)，继之以加入乙酸酐(1.6g)和吡啶(322mg)。将所得混合物在回流下加热12小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液以中和之，然后用氯仿进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，氯仿∶甲醇＝30∶1)。然后从己烷与乙酸乙酯的混合溶剂中进行重结晶，得到标题化合物(1.6g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.12(3H，s)，2.26(3H，s)，4.73(2H，s)，4.90(2H，q)，4.94(1H，d)，7.10(1H，d)，7.18-7.25(3H，m)，7.57-7.59(1H，m)，8.31(1H，d)，11.33(1H，s)

IR(KBr，cm^-1)：3235，1674，1570，1446，1157

MS(EI，M⁺)：410

熔点：172-173℃

然后进行与参照例39相似的工艺，除了使用它们对应的酸酐代替乙酸酐以外，得到如表2所示参照例40和41化合物。

表2

Ref.Ex.	R¹
Ref.Ex.	R¹	4041	(CH₃)₃CCO-OHC-

物理化学数据

参照例40

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(9H，s)，2.32(3H，s)，4.36(2H，q)，4.69(2H，s)，6.61(1H，d)，7.08-7.23(3H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.28(1H，d)，9.02(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：1691，1581，1271，1165；MS(EI，M⁺)：452；

熔点：200-201℃

参照例41

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.25(3H，s)，4.74(2H，s)，4.90(2H，q)，7.09(1H，d)，7.20-7.28(3H，m)，7.63-7.65(1H，m)，8.31(1H，d)，8.48(1H，s)，11.51(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：1709，1581，1452，1257，1161；MS(FAB，MH⁺)：397；

熔点：200-201℃

参照例42

1-[N-(3-羟基丙基)氨基]-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

制备方法A

将1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(1.5g)溶于甲醇(15ml)，继之以加入丙二醛双二甲基乙缩醛(6.68g)、浓盐酸(0.5ml)和水(3ml)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物用冰冷却，加入硼氢化钠(924mg)，在相同温度下进行搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到标题化合物(540mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.80-1.84(2H，m)，2.36(3H，s)，2.42-2.65(1H，bs)，3.36(2H，q)，3.82-3.86(2H，m)，4.38(2H，q)，4.77(2H，s)，5.25(1H，t)，6.65(1H，d)，7.15-7.25(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.62-7.72(1H，m)，8.35(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3241，3065，2930，2901，1586，1476，1456，1435，1311，1287，1271，1163，1119，1082，976，963，747

MS(FAB，MH⁺)：427

熔点：113-114℃

制备方法B

步骤B1

3-苯甲酰氧基-1-溴丙烷的合成

将3-溴丙醇(34.6g)溶于1，2-二氯乙烷(300ml)，继之以加入吡啶(19.7g)和4-二甲氨基吡啶(3.0g)。然后在冰冷却下滴加苯甲酰氯(35.0g)，将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中。将有机层连续用1N盐酸、盐水和水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到标题化合物(43.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.29-2.38(2H，m)，3.51-3.60(2H，m)，4.48(2H，t)，7.42-7.60(3H，m)，8.02-8.06(2H，m)

步骤B2

1-[N-叔丁氧羰基-N-(3-苯甲酰氧基丙基)氨基]-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

将1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(1.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，继之以在冰冷却下加入60％氢化钠(80mg)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入步骤1所得3-苯甲酰氧基-1-溴丙烷(520mg)，继之以在50℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(940mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23-1.28(9H，bs)，2.06-2.12(2H，m)，2.30(3H，s)，3.92-4.05(2H，m)，4.35-4.39(2H，m)，4.38(2H，q)，4.83(2H，s)，6.70(1H，d)，7.20-7.71(7H，m)，7.70-8.00(2H.m)，8.29(1H，d)

步骤B3

将1-[N-叔丁氧羰基-N-(3-苯甲酰氧基丙基)氨基]-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(930mg)溶于甲醇(10ml)，继之以在冰水冷却下加入浓盐酸(3ml)和水(3ml)。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，将残余物溶于甲醇(5ml)。向该溶液加入氢氧化钠(160mg)和水(5ml)，继之以在60℃下搅拌1小时。向反应混合物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，使残余物从异丙醚中重结晶。过滤收集所得晶体，然后干燥，得到标题化合物(450mg)。

熔点：113-114℃

参照例43

1-[N-(2-羟基乙基)氨基]-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

将1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(1.0g)溶于甲醇(10ml)，继之以加入甘氨醛二聚物(650mg)和浓盐酸(0.6ml)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用冰冷却，加入硼氢化钠(616mg)，将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(640mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.36(3H，s)，2.74(1H，t)，3.3-3.42(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，4.40(2H，q)，4.79(2H，s)，5.18(1H，t)，6.65(1H，d)，7.21-7.69(4H，m)，8.35(1H，d)

参照例44

1-[N-(2-甲基丙基)氨基]-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

将1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(5.0g)溶于甲醇(30ml)，继之以加入异丁醛(1.95g)和浓盐酸(0.1ml)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。然后将混合物用冰冷却，加入硼氢化钠(1.54g)，将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(4.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.03(6H，d)，1.78-1.88(1H，m)，2.35(3H，s)，3.01(2H，t)，4.40(2H，q)，4.75-4.78(1H，m)，4.79(2H，s)，6.65(1H，d)，7.19-7.36(3H，m)，7.65-7.69(1H，m)，8.37(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3213，1579，1425，1304，1267，1165，1109

MS(EI，M⁺)：424

熔点：82-83℃

然后选择性进行参照例42-44的工艺，得到参照例45-70化合物，如表3和表4所示。

表3

Ref.Ex.	R¹
Ref.Ex.	R¹	454647484950515253545556575859606162	CH₃CH₃CH₂-CH₃(CH₂)₂-(CH₃)₂CH-CH₃(CH₂)₃-CH₃(CH₂)₅-CF₃CH₂-C₆H₅-CH₃O(CH₂)₂-CH₃OCOCH₂-(CH₃)₂N(CH₂)₂-C₆H₅CH₂-C₆H₅(CH₂)₂-C₆H₅CH(OH)CH₂-(p-OH)C₆H₅CH₂-HO(CH₂)₄-HO(CH₂)₅-CH₃CH(OH)CH₂-

表4

Ref.Ex.	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B
Ref.Ex.	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B	6364656667686970	HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-CH₃CH(OH)CH₂	CH₃OCH₃CH₃CH₃OCH₃CH₃OCH₃CH₃	CH₃OCH₃O(CH₂)₃-CH₃O(CH₂)₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₃-CH₃O(CH₂)₃-	HHHHHHHH	HHHHHHHH	OOOOOOOO

物理化学数据

参照例45

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.35(3H，s)，2.95(3H，d)，4.39(2H，q)，4.79(2H，s)，4.82(1H，q)，6.65(1H，d)，7.19-7.36(3H，m)，7.66-7.70(1H，m)，8.37(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3221，1578，1475，1259，1161；MS(FAB，MH⁺)：383；

熔点：113-114℃

参照例46

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.01(3H，t)，2.26(3H，s)，3.05-3.15(2H，m)，4.68(2H，s)，4.89(2H，q)，6.72(1H，t)，7.09(1H，d)，7.13-7.56(4H，m)，8.31(1H，d)；

IR(KBr，cm^-1)：3400，3212，1586；MS(EI，M⁺)：396

参照例47

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.98(3H，t)，1.51-1.65(2H，m)，2.35(3H，s)，3.14-3.21(2H，m)，4.40(2H，q)，4.7 9(2H，s)，4.82(1H，t)，6.65(1H，d)，7.18-7.36(3H，m)，7.66-7.71(1H，m)，8.37(1H，d)；IR(KBr，cm¹)：

3206，1578，1458，1309，1271，1159，980；MS(EI，M⁺)：410；Melting

熔点：112-113℃

参照例48

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.10(6H，d)，2.35(3H，s)，3.68-3.73(1H，m)，4.39(2H，q)，4.76-4.79(1H，m)，4.79(2H，s)，6.65(1H，d)，7.17-7.35(3H，m)，7.65-7.69(1H，m)，8.37(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3225，1581，1427，1257，1163；

MS(EI，M⁺)：410；

熔点：131-133℃

参照例49

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.92(3H，t)，1.35-1.59(4H，m)，2.35(3H，s)，3.17-3.24(2H，m)，4.39(2H，q)，4.79(2H，s)，4.80(1H，t)，6.65(1H，d)，7.18-7.35(3H，m)，7.64-7.71(1H，m)，8.37(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3242，1587，1437，1313，1263，1169，1113；MS(EI，M⁺)：424；Melting

熔点：83-84℃

参照例50

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.87(3H，t)，1.27-1.58(8H，m)，2.35(3H，s)，3.19(2H，q)，4.39(2H，q)，4.79(2H，s)，4.80(1H，t)，6.65(1H，d)，7.19-7.35(3H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.37(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3192，1581，1360，1272，1165；MS(EI，M⁺)：452；Melting point：

熔点：72-73℃

参照例51

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.33(3H，s)，3.72-3.83(2H，m)，4.39(2H，q)，4.72(2H，s)，5.83(1H，bs)，6.65(1H，d)，7.20-7.68(4H，m)，8.34(1H，d)；MS(EI，M⁺)：450

参照例52

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.25(3H，s)，4.75(2H，s)，4.88(2H，q)，6.47(2H，d)，6.84(1H，t)，7.07-7.21(6H，m)，7.62(1H，d)，8.27(1H，d)，9.45(1H，s)；

IR(KBr，cm^-1)：3167，1603，1583；MS(EI，M⁺)：444；Melting point：

熔点：184-186℃

参照例53

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.36(3H，s)，3.32-3.38(2H，m)，3.42(3H，s)，3.54-3.58(2H，m)，4.39(2H，q)，4.79(2H，s)，5.18(1H，t)，6.65(1H，d)，7.18-7.40(3H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.37(1H，d)

参照例54

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.35(3H，s)，3.79(3H，s)，3.95(2H，d)，4.39(2H，q)，4.77(2H，s)，5.11(1H，d)，6.66(1H，d)，7.21-7.41(3H，m)，7.65-7.68(1H，m)，8.37(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3244，1747，1587，1439，1269，1163，1115；MS(FAB，MH⁺)：441；

熔点：154-156℃

参照例55

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.30(6H，s)，2.35(3H，s)，2.52-2.56(2H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.39(2H，q)，4.79(2H，s)，5.30(1H，t)，6.65(1H，d)，7.20-7.37(3H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.37(1H，d)

参照例56

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.33(3H，s)，4.30(2H，d)，4.39(2H，q)，4.77(2H，s)，5.08(1H，t)，6.65(1H，d)，7.19-7.42(8H，m)，7.65-7.69(1H，m)，8.35(1H，d)

参照例57

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.33(3H，s)，2.90(2H，t)，3.46(2H，q)，4.39(2H，q)，4.78(2H，s)，4.85(1H，t)，6.65(1H，d)，7.12-7.37(8H，m)，7.64-7.68(1H，m)，8.36(1H，d)

参照例58

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.35(3H，s)，3.31-3.47(3H，m)，4.38(2H，q)，4.79(2H，s)，4.80-4.85(1H，m)，5.34(1H，t)，6.62(1H，d)，7.20-7.37(8H，m)，7.65-7.68(1H，m)，8.30(1H，d)

参照例59

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.25(3H，s)，4.06(2H，d)，4.64(2H，s)，4.89(2H，q)，6.66-6.69(2H，m)，6.94(1H，t)，7.08-7.15(5H，m)，7.43-7.54(2H，m)，8.32(1H，d)，9.31(1H，s)

参照例60

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.62-1.90(5H，m)，2.35(3H，s)，3.22-3.29(2H，m)，3.65-3.67(2H，m)，4.40(2H，q)，4.77(2H，s)，4.97(1H，t)，6.65(1H，d)，7.19-7.36(3H，m)，7.65-7.69(1H，m)，8.36(1H，d)

参照例61

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.45-1.70(7H，m)，2.36(3H，s)，3.20-3.27(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.40(2H，q)，4.78(2H，s)，4.85(1H，t)，6.66(1H，d)，7.20-7.35(3H，m)，7.6 6-7.69(1H，m)，8.36(1H，d)

参照例62

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.17(3H，d)，2.35(3H，s)，2.91(1H，d)，3.03(1H，dq)，3.33(1H，dq)，3.82-3.96(1H，m)，4.40(2H，q)，4.79(2H，s)，5.22(1H，t)，6.65(1H，d)，7.18-7.30(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，7.63-7.71(1H，m)，8.35(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3247，3050，2965，2926，1592，1576，1474，1456，1424，1308，1275，1254，1177，1121，974，789；MS(FAB，MH⁺)：427；

熔点：143-144℃

参照例63

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.79-1.83(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.34-3.36(2H，m)，3.90-3.92(2H，m)，3.91(6H，s)，4.76(2H，s)，5.34(1H，t)，6.78(1H，d)，7.19-7.37(3H，m)，7.65-7.67(1H，m)，8.22(1H，d)

参照例64

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.80-1.84(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，2.29(3H，s)，2.55-2.60(1H，m)，3.33-3.41(2H，m)，3.37(3H，s)，3.54-3.59(2H，m)，3.87-3.88(2H，m)，4.08-4.13(2H，m)，4.73(2H，s)，5.31(1H，t)，6.70(1H，d)，7.20-7.38(3H，m)，7.66-7.67(1H，m)，8.29(1H，d)

参照例65

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.79-1.83(2H，m)，2.32(3H，s)，2.71-2.80(1H，m)，3.34-3.36(2H，m)，3.46(3H，s)，3.77-3.90(4H，m)，4.15-4.17(2H，m)，4.73(2H，s)，5.31(1H，t)，6.69(1H，d)，7.19-7.36(3H，m)，7.65-7.69(1H，m)，8.29(1H，d)

参照例66

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.78-1.83(2H，m)，2.42(1H，t)，3.32-3.38(2H，m)，3.86-3.90(2H，m)，3.96(3H，s)，4.43(2H，q)，4.78(2H，s)，5.26(1H，t)，6.75(1H，d)，7.19-7.37(3H，m)，7.65-7.68(1H，m)，8.23(1H，d)

参照例67

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.80-1.84(2H，m)，2.31(3H，s)，2.35-2.40(1H，m)，3.35-3.38(2H，m)，3.89-4.05(4H，m)，3.96(2H，q)，4.17-4.21(2H，m)，4.74(2H，s)，5.27(1H，t)，6.69(1H，d)，7.21-7.38(3H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.31(1H，d)

参照例68

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.78-1.83(2H，m)，2.49(1H，t)，3.34-3.36(2H，m)，3.88-4.06(6H，m)，3.97(3H，s)，4.21-4.25(2H，m)，4.76(2H，s)，5.32(1H，t)，6.77(1H，d)，7.19-7.35(3H，m)，7.60-7.70(1H，m)，8.19(1H，d)

参照例69

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.80-1.84(2H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.29(3H，s)，2.50-2.57(1H，m)，3.35-3.40(2H，m)，3.78-3.91(6H，m)，4.10-4.14(2H，m)，4.73(2H，s)，5.30(1H，t)，6.70(1H，d)，7.20-7.38(3H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.30(1H，d)

参照例70

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.17(3H，d)，2.04-2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，2.91(1H，d)，3.02(1H，dq)，3.33(1H，dq)，3.36(3H，s)，3.54-3.59(2H，m)，3.82-3.96(1H，m)，4.08-4.14(2H，m)，4.76(2H，s)，5.25(1H，t)，6.70(1H，d)，7.21-7.26(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.29(1H，d)

参照例71

1-氨基-5-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑和1-氨基-6-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

步骤1

5-羟甲基-2-巯基苯并咪唑的合成

将氢化铝锂(2.1g)悬浮在无水四氢呋喃(100ml)中，继之以在10℃和氩气氛下加入2-巯基-5-甲氧羰基苯并咪唑(4.8g)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入水，将混合物搅拌10分钟。使所得混合物通过C盐过滤，在减压下浓缩滤液。向残余物加入1N盐酸，调节它的pH至4。过滤收集所沉淀的晶体，然后干燥，得到标题化合物(2.85g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

4.52(1H，t)，4.64(2H，d)，7.11(2H，s)，7.22(1H，s)，7.53(1H，s)，12.20(1H，bs)

步骤2

5-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑的合成

将5-羟甲基-2-巯基苯并咪唑(2.8g)悬浮在甲醇(40ml)中，继之以加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(4.3g)和氢氧化钠(1.4g)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得晶体用异丙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(5.8g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.33(3H，s)，3.82-4.10(1H，m)，4.48(2H，q)，4.58(2H，s)，4.74(2H，d)，6.78(1H，d)，7.20-7.60(3H，m)，8.39(1H，d)，12.45(1H，bs)

熔点：153-155℃

步骤3

1-(N-叔丁氧羰基氨基)-5-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑和1-(N-叔丁氧羰基氨基)-6-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

将5-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑(3.4g)溶于N，N-二-甲基甲酰胺(20ml)。在冰冷却下，加入碳酸钾(1.28g)和N-叔丁氧羰基-3-(4-氰基苯基)氧氮杂环丙烷(2.2g)，后者已由已知方法获得(J.Org.Chem.，58，4791(1993)；Tetrahedron Lett.，36，1439(1995))。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJISILYSIA CHEMICAL LTD.)，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(5.8g；5-羟甲基异构体与6-羟甲基异构体的1∶1混合物)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.47(9H，bs)，2.33(3H，s)，2.34-2.60(1H，m)，4.39(2H，q)，4.65(1H，bs)，4.69(2H，s)，4.77(1H，bs)，6.65(1H，d)，7.13-7.53(3H，m)，8.32(1H，d)，8.50(1H，bs)

步骤4

将步骤3所得1-(N-叔丁氧羰基氨基)-5-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑与1-(N-叔丁氧羰基氨基)-6-羟甲基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的混合物(3.5g)溶于乙醇(12ml)与二噁烷(12ml)的混合溶剂，继之以加入4N盐酸的二噁烷溶液(24ml)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)，氯仿∶甲醇＝10∶1)。然后从己烷与乙酸乙酯的混合溶剂中进行重结晶，得到标题化合物(1.92g；5-羟甲基异构体与6-羟甲基异构体的1∶1混合物)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.27(3H，s)，4.56(1H，d)，4.60(1H，d)，4.67(2H，s)，4.90(2H，q)，5.10(0.5H，t)，5.20(0.5H，t)，5.98(2H，s)，7.06-7.45(3H，m)，7.09(1H，d)，8.31(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3300，1578，1439，1309，1255，1170，1109，1018

MS(EI，M⁺)：398

然后根据需要选择原料，进行与参照例71相似的工艺，得到下列化合物。

参照例72

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.35(3H，s)，3.65(1.5H，s)，3.67(1.5H，s)，3.74(1H，s)，3.77(1H，s)，4.39(2H，q)，4.72(2H，s)，4.79(2H，s)，6.65(1H，d)，7.10-7.32(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，8.34(1H，d)

参照例73

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.21(3H，s)，2.29(1.5H，s)，2.30(1.5H，s)，3.73(1.5H，s)，3.74(1.5H，s)，3.77(1.5H，s)，3.79(1.5H，s)，4.59(1H，s)，4.62(1H，s)，5.91(1H，s)，5.93(1H，s)，6.72-6.93(1.5H，m)，7.07-7.40(1.5H，m)，8.18(1H，s)

参照例74

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.91(3H，s)，3.92(3H，s)，4.73(1H，s)，4.75(1H，s)，4.79(1H，s)，4.82(1H，s)，6.49(0.5H，t)，6.52(0.5H，t)，6.79(1H，d)，6.99(0.5H，dd)，7.04(0.5H，dd)，7.18(0.5H，d)，7.33(0.5H，d)，7.42(0.5H，d)，7.58(0.5H，d)，8.19(1H，d)

参照例75

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.37(3H，s)，3.94(1.5H，s)，3.95(1.5H，s)，4.40(2H，q)，4.75(1H，s)，4.76(1H，s)，4.79(1H，s)，4.81(1H，s)，6.66(1H，d)，7.39(0.5H，d)，7.64(0.5H，d)，7.93-8.00(1H，m)，8.09(0.5H，d)，8.34-8.37(1.5H，m)

IR(KBr，cm^-1)：3352，1707，1579，1429，1304，1170，1111，983

参照例76

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.28(3H，s)，4.71(2H，s)，4.90(2H，q)，6.13(1H，s)，6.15(1H，s)，7.10(1H，d)，7.43(0.5H，d)，7.55(0.5H，d)，7.77(0.5H，dd)，7.82(0.5H，dd)，8.03(0.5H，d)，8.06(0.5H，d)，8.32(1H，d)，12.70(1H，bs)IR(KBr，cm^-1)：3300，1684，1581，1431，1257，1169，1113，974

参照例77

1-氨基-5-二氟甲氧基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑的合成

步骤1

5-二氟甲氧基-2-肼基硝基苯的合成

将2-氨基-5-氟甲氧基硝基苯(2.9g)悬浮在浓盐酸(30ml)中，继之以在-5℃下滴加亚硝酸钠(1.03g)的水(30ml)溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后加入二氯化锡二水合物(6.6g)的浓盐酸(18ml)溶液，继之以在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，将水层用氯仿洗涤，随后用碳酸钠中和，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.6g)。

步骤2

2-(2-乙酰肼基)-5-二氟甲氧基硝基苯的合成

将5-二氟甲氧基-2-肼基硝基苯(1.6g)溶于氯仿(15ml)，继之以加入乙酸酐(5ml)和吡啶(0.1ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液使其碱化，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)，乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.3g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.32(3H，s)，7.14(1H，d)，7.19(1H，t)，7.48(1H，dd)，7.87(1H，d)，9.22(1H，s)，10.14(1H，s)

步骤3

1-乙酰氨基-5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑的合成

将2-(2-乙酰肼基)-5-二氟甲氧基硝基苯(1.6g)溶于四氢呋喃(20ml)，继之以加入10％钯-木炭(160mg)。将所得混合物在室温和氢气氛下搅拌2.5小时。使反应混合物通过C盐过滤，然后在减压下浓缩。将反应混合物加入到乙醇(10ml)、水(10ml)、二硫化碳(5ml)与氢氧化钾(444mg)的混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。将所得混合物在回流下加热3小时。向反应混合物加入1N盐酸使其酸化，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，使所得晶体从异丙醚与己烷的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(1.6g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.30(3H，s)，6.99-7.16(3H，m)，7.20(1H，t)，11.19(1H，s)，13.10(1H，s)

步骤4

1-氨基-5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑一盐酸盐的合成

将1-乙酰氨基-5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑(1.53g)溶于乙醇(20ml)，继之以加入浓盐酸(4ml)和水(20ml)。将所得混合物在回流下加热4小时。在减压下浓缩反应混合物。使浓缩物与乙醇一起共沸蒸馏。将所得晶体用异丙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(1.06g)。

步骤5

将1-氨基-5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑一盐酸盐(800mg)悬浮在乙醇(20ml)中，继之以加入氢氧化钠(418mg)。将所得混合物在50℃下搅拌5分钟，加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(995mg)，将所得混合物在相同温度下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJI SILYSIA CHEMICALLTD.)，氯仿∶甲醇＝10∶1)。然后从正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂中进行重结晶，得到标题化合物(1.26g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.27(3H，s)，4.68(2H，s)，4.90(2H，q)，6.60(2H，s)，7.02(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.15(1H，t)，7.33(1H，d)，7.37(1H，d)，8.32(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：1578，1402，1379，1259，1184，1113，1047

MS(FAB，MH⁺)：435

熔点：179-180℃

然后根据需要选择原料，进行与参照例77相似的工艺，得到下列化合物。

参照例78

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.27(3H，s)，4.71(2H，s)，4.90(2H，q)，6.19(2H，bs)，7.10(1H，d)，7.52(1H，d)，7.59(1H，dd)，8.03(1H，d)，8.32(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3332，2224，1583

参照例79

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.26(3H，s)，3.77(3H，s)，4.66(2H，s)，4.89(2H，q)，5.94(2H，s)，6.79(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.09(1H，d)，7.24(1H，d)，8.31(1H，d)IR(KBr，cm^-1)：3312，3134，1649，1620，1581

MS(EI，M⁺)：396

熔点：178-180℃

参照例80

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.75-1.80(2H，m)，3.28-3.35(3H，m)，3.83-3.87(2H，m)，3.91(6H，s)，4.73(2H，s)，5.44(1H，t)，6.48(1H，t)，6.78(1H，d)，6.95(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.39(1H，d)，8.18(1H，d)

参照例81

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.78-1.86(2H，m)，2.43(1H，t)，3.26-3.36(2H，m)，3.83-3.91(2H，m)，3.91(6H，s)，4.73(2H，s)，5.39(1H，t)，6.52(1H，t)，6.80(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.60(1H，d)，8.21(1H，d)

参照例82

1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]吡啶并(2，3-d)咪唑的合成

步骤1

2-(2-叔丁氧羰基肼基)-3-硝基吡啶的合成

在冰冷却下，向2-氯-3-硝基吡啶(5.0g)的95％乙醇(40ml)悬液滴加一水合肼(4.8g)的95％乙醇(10ml)溶液。将所得混合物在25至30℃下搅拌1小时。向反应混合物加入异丙醚，过滤收集所沉淀的晶体，干燥，得到2-肼基-3-硝基吡啶。将其溶于1，4-二噁烷，继之以加入二(叔丁基)二碳酸酯(17.6g)、水(10ml)和碳酸钾(11.2g)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，使所得晶体从异丙醚中重结晶，得到标题化合物(5.1g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.43(9H，s)，6.95(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.50-8.53(1H，m)，9.05(1H，s)，9.57(1H，s)

步骤2

1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-巯基吡啶并(2，3-d)咪唑的合成

将2-(2-叔丁氧羰基肼基)-3-硝基吡啶(3.3g)溶于乙醇(30ml)与四氢呋喃(5ml)的混合溶剂，继之以加入10％钯-木炭(50％含水量；660mg)。将所得混合物在室温和氢气氛下搅拌3小时。使反应混合物通过C盐过滤，在减压下浓缩滤液。将反应混合物加入到乙醇(10ml)、水(20ml)、二硫化碳(10ml)与氢氧化钾(900mg)的混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。将所得混合物在回流下加热2小时。向反应混合物加入乙酸，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物加入到异丙醚中使其结晶。过滤收集所得晶体，然后干燥，得到标题化合物(2.9g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.54(9H，s)，7.11(1H，dd)，7.43(1H，dd)，8.19(1H，dd)，8.37(1H，s)，12.76(1H，s)

步骤3

进行与参照例1步骤3相似的工艺，然后重复步骤4的工艺，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.27(3H，s)，4.70(2H，s)，4.91(2H，q)，6.02(2H，s)，7.10(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.91(1H，dd)，8.22(1H，dd)，8.33(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：1579，1456，1390，1259，1147，1113

MS(FAB，MH⁺)：370

熔点：194-195℃

然后根据需要选择原料，进行与参照例82相似的工艺，得到下列化合物。

参照例83

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.25(3H，s)，3.92(3H，s)，4.64(2H，s)，4.90(2H，q)，5.93(2H，s)，6.62(1H，d)，7.09(1H，d)，7.84(1H，d)，8.32(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：1593，1448，1373，1255，1161，1101，1032

MS(FAB，MH⁺)：400

熔点：192-194℃

参照例84

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，3.39(3H，s)，3.76(3H，s)，4.68(2H，s)，4.78(2H，s)，6.68(2H，s)，4.78(2H，s)，6.68(1H，d)，7.79(1H，d)，8.20(1H，s)

参照例85

1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]噻吩并(3，4-d)咪唑的合成

步骤1

2，5-二溴-3，4-二硝基噻吩的合成

在0℃下，将2，5-二溴噻吩(38.0g)滴加到浓硫酸(240ml)中，继之以滴加发烟硝酸(50ml)。将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中。过滤收集所沉淀的晶体，然后从甲醇中重结晶，得到标题化合物(20.3g)。

步骤2

2-巯基噻吩并(3，4-d)咪唑的合成

将2，5-二溴-3，4-二硝基噻吩(20.2g)加入到浓盐酸(300ml)中，继之以在20℃下加入金属锡(40g)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，在减压下浓缩滤液。过滤收集所沉淀的晶体，然后用二乙醚洗涤。将晶体悬浮在乙酸乙酯中，继之以加入25％氢氧化钠水溶液。使所得混合物通过C盐过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到3，4-二氨基噻吩(3.9g)。将其加入到乙醇(84ml)、水(84ml)、二硫化碳(15ml)与氢氧化钾(2.4g)的混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。将所得混合物在60℃下搅拌3小时。向反应混合物加入乙酸和水，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得晶体用乙醇与氯仿的混合溶剂洗涤，过滤收集，然后干燥，得到标题化合物(2.0g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：6.70(2H，s)，12.0(2H，s)

步骤3

进行与参照例1步骤3相似的工艺，然后重复参照例1步骤4的工艺，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.25(3H，s)，4.59(2H，s)，4.91(2H，q)，5.82(2H，s)，6.67(1H，d)，7.01(1H，d)，7.09(1H，d)，8.32(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3324，3065，1579，1458，1257，1115

MS(FAB，MH⁺)：375

熔点：163-166℃(分解)

然后根据需要选择原料，进行参照例85的工艺，得到下列化合物。

参照例86

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

4.50(2H，s)，4.99(2H，t)，5.82(2H，s)，6.67(1H，d)，6.99(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.28(1H，d)，8.42(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：

3071，1595，1437，1313，1252，1124，960，920，882，762，730，656MS(FAB，MH⁺)：461

熔点：152-154℃(分解)

参照例87

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

4.51(2H，s)，4.97(2H，t)，5.80(2H，s)，6.69(1H，d)，7.01(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.31(1H，d)，8.44(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3333，1599，1437，1329，1309，1215，1113，958，862，806，746，679，572

MS(FAB，MH⁺)：361

熔点：121-122℃(分解)

实施例1

1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑的合成

将1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(33.9g)悬浮在二氯甲烷(400ml)中，继之以在-20℃下滴加80％间-氯过苯甲酸(19.9g)的二氯甲烷(300ml)溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物滴加溶解有亚硫酸钠(15.6g)的水溶液(200ml)。使所得混合物的温度升至室温，继之以加入饱和碳酸氢钠水溶液。将所得混合物搅拌10分钟，然后用氯仿萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得晶体用异丙醚洗涤，然后从异丙醚与乙腈的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(23.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.32(3H，s)，4.35(2H，q)，4.94(1H，d)，5.07(1H，d)，5.31(2H，bs)，6.58(1H，d)，7.27-7.42(2H，m)，7.54(1H，d)，7.74(1H，d)，8.14(1H，d)

IR(KBr，cm^-1)：3323，1587，1267，1155，1043

MS(FAB，MH⁺)：385

熔点：167-168℃

另外，借助下列工艺得到标题化合物的旋光异构体：

1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(8.4g)溶于乙酸乙酯(80ml)，继之以加入(+)-二乙基酒石酸酯(4.7g)、四异丙基钛酸酯(3.24g)和水(41μl)。将所得混合物在50℃下搅拌1.5小时。使所得混合物的温度冷却至室温，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0ml)和80％枯烯羟基过氧化物(4.34g)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，继之以搅拌10分钟。使所得混合物通过C盐过滤，滤液用二氯甲烷萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(硅胶，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到(+)-1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑(8.43g)。另一方面，重复上述工艺，除了使用(-)-二乙基酒石酸酯代替(+)-二乙基酒石酸酯，得到(-)-1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑。

(+)-1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑：[α]_D＝+103(c＝0.51，CHCl₃)；MS(El，M⁺)：384；熔点：111-113℃

(-)-1-氨基-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑：[α]_D＝-101(c＝0.51，CHCl₃)；MS(El，M⁺)：384；熔点：111-113℃

实施例2

1-[N-(2-甲基丙基)氨基]-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑的合成

将1-[N-(2-甲基丙基)氨基]-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑(400mg)溶于二氯甲烷(5ml)，继之以在-20℃下滴加80％间-氯过苯甲酸(163mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，使所得混合物的温度升至室温，然后用氯仿萃取。将有机层连续用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(硅胶：“NH-DM1020”(FUJISILYSIA CHEMICAL LTD.)，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。然后从己烷与乙酸乙酯的混合溶剂中进行重结晶，得到标题化合物(304mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.06(6H，dd)，1.87-1.92(1H，m)，2.32(3H，s)，3.11-3.17(2H，m)，4.36(2H，q)，4.95(1H，d)，5.09(1H，d)，5.59(1H，t)，6.61(1H，d)，7.28-7.41(3H，m)，7.78-7.81(1H，m)，8.23(1H，d)

熔点：129-131℃

按照与实施例1和2相似的方式进行制备工艺，得到下列化合物。

表5

Ex.	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B
Ex.	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B	34567891011121314151617181920212223242526272829303132333435	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH₃CO-(CH₃)₃CCO-	CH₃HHCH₃HHHHCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃HCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃OCH₃CH₃OHHHHCH₃CH₃CH₃OCH₃CH₃	CH₃CH₃CF₃CH₂-CH₃CH₃CF₃CH₂-CH₃CF₃CH₂-CH₃CH₂-CH₃CH₂CH₂-(CH₃)₂CH-CH₃(CH₂)₃-(CH₃)₂CHCH₂-CH₃(CH₂)₅-CH₃(CH₂)₇-C₃F₇CH₂-C₃F₇CH₂-GeranylCH₃O(CH₂)₃-HO(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃(CH₂)₃-CF₃(CH₂)₃-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃(CH₂)₃-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃(CH₂)₃-CF₃(CH₂)₃-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CH₃CF₃CH₂-CF₃CH₂-	HCH₃CH₃CH₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH₃CH₃CH₃CH₃HHH	HHHHCH₃CH₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

表6

Ex.	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B
Ex.	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶	B	3637383940414243444546474849505152535455565758596061626364	HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₂-CH₃CH₃CH₂-CH₃(CH₂)₂-(CH₃)₂CH-CH₃(CH₂)x-CH₃(CH₂)₅-CF₃CH₂-C₆H₅-CH₃O(CH₂)₂-CH₃OCOCH₂-(CH₃)₂N(CH₂)₂-C₆H₅CH₂-C₆H₅(CH₂)₂-C₆H₅CH(OH)CH₂-(p-OH)C₆H₅CH₂-HO(CH₂)₄-HO(CH₂)₅-CH₃CH(OH)CH₂-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-HO(CH₂)₃-CH₃CH(OH)CH₂-CH₂＝CHCH₂-	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃OCH₃CH₃CH₃OCH₃CH₃OCH₃CH₃CH₃	CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CH₃CH₃O(CH₂)₃-CH₃O(CH₂)₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₂-CF₃CH₂O(CH₂)₃-CH₃O(CH₂)₃-CF₃CH₂-	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

实施例3

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.34(3H，s)，3.82(3H，s)，4.89(1H，d)，5.06(1H，d)，5.38(2H，s)，6.62(1H，d)，7.25-7.41(2H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.09(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3200，1578，1435，1300，1100，1049；

MS(FAB，MH⁺)：317；熔点：172-173℃

实施例4

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.09(3H，s)，3.70(3H，s)，4.75(1H，d)，4.85(1H，d)，5.10(2H，s)，6.69(1H，s)，7.29-7.52(3H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.07(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3157，1597，1458，1296，1149，1039；MS(FAB，MH⁺)：317；熔点：146-148℃

实施例5

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.15(3H，s)，4.16(2H，q)，4.77(1H，d)，4.82(1H，d)，5.08(2H，s)，6.64(1H，s)，7.30-7.51(3H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.15(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3169，1599，1388，1170，1068，1039；MS(FAB，MH⁺)：385；熔点：166-168℃

实施例6

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.17(3H，s)，2.29(3H，s)，3.69(3H，s)，4.87(1H，d)，5.03(1H，d)，5.33(2H，s)，7.27-7.41(2H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.02(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3289，1633，1560，1452，1076，1053；MS(FAB，MH⁺)：331；熔点：155-156℃

实施例7

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.19(3H，s)，3.73(3H，s)，4.76(2H，s)，5.18(2H，s)，6.51(1H，d)，6.66(1H，d)，7.27-7.54(3H，m)，7.72-7.76(1H，m)；IR(KBr，cm^-1)： 3198，1599，1466，1334，1157，1061；MS(FAB，MH⁺)：317；

熔点：130-133℃

实施例8

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.19(3H，s)，4.24(2H，q)，4.73(1H，d)，4.79(1H，d)，5.17(2H，s)，6.56(1H，d)，6.68(1H，d)，7.28-7.52(3H，m)，7.71-7.75(1H，m)；

IR(KBr，cm^-1)：3198，1597，1458，1269，1165，1049； MS(FAB，MH⁺)：385；熔点：163-164℃

实施例9

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.74(3H，s)，4.77(1H，d)，4.88(1H，d)，5.12(2H，s)，6.71(1H，dd)，6.82(1H，d)，7.29-7.53(3H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.25(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3159，1595，1298，1045，1028；MS(FAB，MH⁺)：303；

熔点：141-143℃

实施例10

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

4.25(2H，dq)，4.80(1H，d)，4.86(1H，d)，5.14(2H，s)，6.76(1H，dd)，6.86(1H，d)，7.29-7.52(3H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.29(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3169，1595，1452，1271，1178，1070，1037；

MS(FAB，MH⁺)：371；熔点：126-127℃

实施例11

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.42(3H，t)，2.23(3H，s)，4.02(2H，q)，4.89(1H，d)，5.05(1H，d)，5.40(2H，s)，6.58(1H，d)，7.25-7.75(4H，m)，8.06(1H，d)；

IR(KBr，cm^-1)：1579，1464，1300，1074，1024；MS(FAB，MH⁺)：331；

熔点：160-161℃

实施例12

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.03(3H，t)，1.76-1.88(2H，m)，2.25(3H，s)，3.91(2H，t)，4.90(1H，d)，5.07(1H，d)，5.38(2H，s)，6.59(1H，d)，7.26-7.76(4H，m)，8.07(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1581，1464，1298，1082，1053；

MS(FAB，MH⁺)：345；熔点：137-138℃

实施例13

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.32(6H，dd)，2.20(3H，s)，4.50-4.59(1H，m)，4.88(1H，d)，5.05(1H，d)，5.40(2H，s)，6.58(1H，d)，7.25-7.75(4H，m)，8.05(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1578，1464，1294，1082，1049； MS(FAB，MH⁺)：345；

熔点：155-156℃

实施例14

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.97(3H，t)，1.41-1.83(4H，m)，2.24(3H，s)，3.95(2H，t)，4.89(1H，d)，5.07(1H，d)，5.38(2H，s)，6.60(1H，d)，7.29-7.41(2H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.06(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1581，1458，1298，1088，1037； MS(FAB，MH⁺)：359；

熔点：123-125℃

实施例15

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.02(6H，d)，2.05-2.15(1H，m)，2.25(3H，s)，3.70(2H，d)，4.89(1H，d)，5.05(1H，d)，5.41(2H，s)，6.58(1H，d)，7.25-7.75(4H，m)，8.06(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1579，1458，1298，1086，1026；MS(FAB，MH⁺)：

359；熔点：154-156℃

实施例16

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.91(3H，t)，1.30-1.50(6H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.24(3H，s)，3.94(2H，t)，4.89(1H，d)，5.06(1H，d)，5.39(2H，s)，6.59(1H，d)，7.26-7.76(4H，m)，8.06(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：

1581，1458，1298，1088，1037；MS(FAB，MH⁺)：387；Melting point：

熔点：131-132℃

实施例17

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.89(3H，t)，1.29-1.47(10H，m)，1.73-1.84(2H，m)，2.24(3H，s)，3.94(2H，t)，4.89(1H，d)，5.07(1H，d)，5.38(2H，s)，6.59(1H，d)，7.26-7.76(4H，m)，8.06(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：

1581，1468，1300，1088，1037；MS(FAB，MH⁺)：415；

熔点：118-119℃

实施例18

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.23(3H，s)，4.88(2H，t)，5.00(2H，t)，6.39(2H，s)，7.13(1H，d)，7.32(1H，t)，7.41(1H，t)，7.61(1H，d)，7.73(1H，d)，8.30(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3325，1581，1126，1007；MS(FAB，MH⁺)：425；

熔点：195-198℃(分解)

实施例19

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

4.33-4.43(2H，m)，4.81(1H，d)，4.87(1H，d)，5.14(2H，s)，6.77(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.2 9-7.7 8(4H，m)，8.2 9(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1595，1317，1229，1127，1055，1022；MS(FAB，MH⁺)：471；

熔点：72-74℃

实施例20

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.60(3H，s)，1.66(3H，s)，1.71(3H，s)，2.05-2.17(4H，m)，2.24(3H，s)，4.54(2H，d)，4.89(1H，d)，5.07(1H，d)，5.06-5.09(1H，m)，5.38(2H，s)，5.40-5.42(1H，m)，6.60(1H，d)，7.26-7.76(4H，m)，8.06(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1578，1458，1292，1080，1034；MS(FAB，MH⁺)：439；

熔点：99-101℃

实施例21

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.05(2H，t)，2.24(3H，s)，3.34(3H，s)，3.53(2H，t)，4.05(2H，t)，4.90(1H，d)，5.06(1H，d)，5.37(2H，s)，6.62(1H，d)，7.27-7.56(3H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.07(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3316，1581，1458，1296，1116，1037；MS(FAB，MH⁺)：375；

熔点：131-133℃

实施例22

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.24(3H，s)，3.73-3.77(2H，m)，4.07(2H，t)，4.82(1H，d)，4.90(1H，t)，4.94(1H，d)，6.37(2H，s)，6.92(1H，d)，7.30-7.40(2H，m)，7.59-7.74(2H，m)，8.19(1H，d)；MS(FAB，MH⁺)：347；

熔点：159-160℃(分解)

实施例23

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.27(3H，s)，3.94(2H，q)，3.98-4.02(2H，m)，4.12-4.18(2H，m)，4.92(1H，d)，5.08(1H，d)，5.36(2H，s)，6.60(1H，d)，7.27-7.54(3H，m)，7.73-7.79(1H，m)，8.09(1H，d)；MS(EI，M⁺)：428；

熔点：120-121℃

实施例24

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.88-4.02(4H，m)，3.94(3H，s)，4.17-4.20(2H，m)，4.95(1H，d)，5.02(1H，d)，5.37(2H，s)，6.71(1H，d)，7.29-7.56(3H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.00(1H，d)；MS(EI，M⁺)：444

实施例25

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.04-2.35(4H，m)，2.26(3H，s)，4.02(2H，t)，4.91(1H，d)，5.05(1H，d)，5.36(2H，s)，6.58(1H，d)，7.29-7.56(3H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.09(1H，d)；MS(EI，M⁺)：412；熔点：146-147℃

实施例26

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.05-2.38(4H，m)，3.93(3H，s)，4.07(2H，t)，4.97(1H，d)，5.03(1H，d)，5.36(2H，s)，6.69(1H，d)，7.25-7.57(3H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.01(1H，d)；MS(EI，M⁺)：428；熔点：98-100℃

实施例27

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.89(2H，q)，3.88-3.96(2H，m)，4.05-4.08(2H，m)，4.77(1H，d)，4.85(1H，d)，5.15(2H，s)，6.72(1H，dd)，6.84(1H，d)，7.26-7.52(3H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.23(1H，d)；MS(EI，M⁺)：414；

熔点：108-110℃

实施例28

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.96-2.31(4H，m)，3.88-3.94(2H，m)，4.77(1H，d)，4.85(1H，d)，5.10(2H，s)，6.69(1H，dd)，6.78(1H，d)，7.26-7.53(3H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.25(1H，d)；MS(EI，M⁺)：398；熔点：141-143℃

实施例29

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.11(3H，s)，3.90(2H，q)，3.93-4.00(4H，m)，4.74(1H，d)，4.82(1H，d)，5.09(2H，s)，6.66(1H，s)，7.26-7.50(3H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.09(1H，s)；MS(EI，M⁺)：428；熔点：137-139℃

实施例30

¹H-N-MR(CDCl₃)δ：

1.95-2.28(4H，m)，2.10(3H，s)，3.79-3.87(2H，m)，4.75(1H，d)，4.82(1H，d)，5.06(2H，s)，6.62(1H，s)，7.30-7.49(3H，m)，7.74-7.76(1H，m)，8.10(1H，s)；MS(EI，M⁺)：412；熔点：154-155℃

实施例31

¹H-N-MR(CDCl₃)δ：

2.00-2.40(4H，m)，2.14(3H，s)，2.26(3H，s)，3.75(2H，t)，4.88(1H，d)，5.00(1H，d)，5.34(2H，s)，7.27-7.53(3H，m)，7.70-7.72(1H，m)，8.03(1H，s)；MS(EI，M⁺)：426；熔点：160-161℃

实施例32

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.17(3H，s)，2.29(3H，s)，3.88-3.98(6H，m)，4.87(1H，d)，5.02(1H，d)，5.33(2H，s)，7.29-7.55(3H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.03(1H，s)；MS(EI，M⁺)：442；熔点：123-124℃

实施例33

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，4.96(1H，d)，5.02(1H，d)，5.38(2H，s)，6.74(1H，d)，7.26-7.42(2H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.03(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3250，1589，1493，1309，1068，1028，1001；MS(FAB，MH⁺)：333；

熔点：188-189℃

实施例34

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.99(3H，s)，2.17(3H，s)，4.67(1H，d)，4.91(2H，q)，5.05(1H，d)，7.10(1H，d)，7.36-7.52(3H，m)，7.83(1H，q)，8.32(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3184，1678，1581，1265，1169，1034；MS(FAB，MH⁺)：427；熔点：176-177℃(分解)

实施例35

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.37(9H，s)，2.24(3H，s)，4.36(2H，q)，4.82(1H，d)，4.97(1H，d)，6.63(1H，d)，7.26-7.37(3H，m)，7.67(1H，d)，8.29(1H，d)，9.72(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3192，1686，1579， 1477，1263，1167，1049；MS(FAB，MH⁺)：469；熔点：117-118℃(分解)

实施例36

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.78-1.94(2H，m)，2.37(3H，s)，3.40-3.58(2H，m)，3.78-3.98(3H，m)，4.39(2H，q)，4.95(1H，d)，5.02(1H，d)，5.62(1H，t)，6.65(1H，d)，7.24-7.55(3H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.27(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3339，3249，2940，2874，1588，1482，1458，1431，1385，1318，1271，1163，1111，1061，1005，976，820，766，750；MS(FAB，MH⁺)：443；

熔点：122-125℃

旋光异构体：(+)异构体的[α]_D＝+101(c＝0.53，CHCl₃)；(-)异构体的[α]_D＝-92(c＝0.53，CHCl₃)

实施例37

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.37(3H，s)，3.48-3.71(4H，m)，4.14(1H，t)，4.37(2H，d)，5.04(1H，d)，5.20(1H，d)，5.72(1H，t)，6.59(1H，d)，7.31-7.4 6(2H，m)，7.55(1H，d)，7.79(1H，d)，8.17(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3320，1587，1477，1265，1169，1111，1053，980； MS(FAB，MH⁺)：429；

熔点：133.5-137.5℃

实施例38

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.33(3H，s)，3.10(3H，d)，4.37(2H，q)，4.95(1H，d)，5.02(1H，d)，5.60(1H，q)，6.62(1H，d)，7.30-7.54(3H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.24(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3200，1581，1460，1269，1174，1032；

MS(FAB，MH⁺)：399；熔点：147-148℃

实施例39

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.22(3H，t)，2.33(3H，s)，3.38(2H，q)，4.37(2H，q)，4.95(1H，d)，5.09(1H，d)，6.61(1H，d)，7.24-7.81(5H，m)，8.22(1H，d)；

IR(KBr，cm^-1)：3227，1578，1001； MS(FAB，MH⁺)：413；

熔点：100-101℃

实施例40

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.02(3H，t)，1.57-1.70(2H，m)，2.32(3H，s)，3.30(2H，q)，4.37(2H，q)，4.95(1H，d)，5.09(1H，d)，5.62(1H，t)，6.61(1H，d)，7.26-7.54(3H，m)，7.78-7.81(1H，m)，8.22(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3219，1579，1458，1259，1174，1113，1007，980；MS(FAB，MH⁺)：426；

熔点：96-98℃

实施例41

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.16(6H，dd)，2.32(3H，s)，3.75-3.80(1H，m)，4.36(2H，q)，4.93(1H，d)，5.13(1H，d)，5.61(1H，d)，6.60(1H，d)，7.27-7.54(3H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.21(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3220，1581，1477，1325，1147，1030；MS(FAB，MH⁺)：427；

熔点：158-159℃

实施例42

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.94(3H，t)，1.42-1.64(4H，m)，2.32(3H，s)，3.33(2H，q)，4.36(2H，q)，4.95(1H，d)，5.09(1H，d)，5.94(1H，t)，6.61(1H，d)，7.26-7.53(3H，m)，7.78-7.81(1H，m)，8.23(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3240，1578，1458，1300，1257，1172，1109，1003； MS(FAB，MH⁺)：441；

熔点：102-103℃

实施例43

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.89(3H，t)，1.30-1.61(8H，m)，2.32(3H，s)，3.32(2H，q)，4.36(2H，q)，4.94(1H，d)，5.09(1H，d)，5.60(1H，t)，6.61(1H，d)，7.29-7.53(3H，m)，7.78-7.81(1H，m)，8.23(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3283，1581，1458，1263，1170，1045； MS(FAB，MH⁺)：469；

熔点：90-91℃

实施例44

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.30(3H，s)，3.86-3.93(2H，m)，4.36(2H，q)，4.87(1H，d)，5.17(1H，d)，6.42(1H，bt)，6.62(1H，d)，7.29-7.77(4H，m)，8.18(1H，d)；IR(film，cm^-1)：3223，1582，1051；MS(EI，M⁺)：466

实施例45

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.22(3H，s)，4.87(2H，q)，5.00(2H，bs)，6.58-8.19(11H，m)，9.81(1H，bs)；IR(KBr，cm^-1)：3193，1603，1579，1059；MS(EI，M⁺)：460；

熔点：105-107℃

实施例46

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.26(3H，s)，3.23(3H，s)，3.31-3.35(2H，m)，3.44-3.48(2H，m)，4.88(1H，d)，4.89(2H，q)，5.02(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.16(1H，t)，7.28-7.43(2H，m)，7.66(1H，d)，7.75(1H，d)，8.24(1H，d)；MS(FAB，MH⁺)：443；熔点：146-147℃

实施例47

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.30(3H，s)，3.80(3H，s)，4.12(2H，d)，4.37(2H，q)，4.95(1H，d)，5.11(1H，d)，6.16(1H，t)，6.61(1H，d)，7.32-7.58(3H，m)，7.78-7.80(1H，m)，8.22(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3211，1753，1578，1477，1261，1165，1107，1012；MS(EI，M⁺)：456；

熔点：143-144℃

实施例48

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.33(9H，s)，2.57-2.61(2H，m)，3.34-3.40(2H，m)，4.36(2H，q)，4.99(1H，d)，5.06(1H，d)，5.91(1H，t)，6.60(1H，d)，7.2 6-7.55(3H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.24(1H，d)；MS(EI，M⁺)：455；

熔点：146-148℃

实施例49

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.31(3H，s)，4.35(2H，q)，4.42(2H，d)，4.92(1H，d)，5.00(1H，d)，5.89(1H，t)，6.60(1H，d)，7.28-7.46(8H，m)，7.77-7.81(1H，m)，8.21(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3216，1578，1460，1258，1165，1111，1001；MS(EI，M⁺)：474；熔点：150-151℃(分解)

实施例50

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.31(3H，s)，2.96(2H，t)，3.60(2H，q)，4.35(2H，q)，4.92(1H，d)，5.07(1H，d)，5.58(1H，t)，6.57(1H，d)，7.27-7.32(8H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.15(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3210，1578，1458，1260，1174，1113，1009；MS(EI，M⁺)：488；

熔点：154-155℃(分解)

实施例51

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.36(1.5H，s)，2.38(1.5H，s)，3.43-3.52(1H，m)，3.60-3.67(1H，m)，4.34(1H，q)，4.37(1H，q)，4.51(1H，s)，4.82-4.93(1H，m)，5.02(0.5H，d)，5.04(0.5H，d)，5.15(0.5H，d)，5.27(0.5H，d)，5.74(0.5H，t)，5.90(0.5H，t)，6.53(0.5H，d)，6.61(0.5H，d)，7.25-7.43(7H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.76-7.83(1H，m)，8.03(0.5H，d)，8.20(0.5H，d)；MS(EI，M⁺)：504

实施例52

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.23(3H，s)，4.17(2H，d)，4.69(1H，d)，4.89(2H，q)，4.96(1H，d)，6.67(2H，d)，7.05-7.38(6H，m)，7.66(1H，d)，7.75(1H，d)，8.27(1H，d)，9.34(1H，s)；MS(FAB，MH⁺)：491；熔点：105-111℃(分解)

实施例53

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.45-1.55(4H，m)，2.25(3H，s)，3.12-3.45(4H，m)，4.40(1H，t)，4.88(2H，q)，4.92(1H，d)，4.99(1H，d)，7.06(1H，d)，7.07(1H，t)，7.29-7.43(2H，m)，7.67-7.78(2H，m)，8.23(1H，d)；MS(EI，M⁺)：456；

熔点：136-137℃

实施例54

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.35-1.50(6H，m)，2.25(3H，s)，3.12-3.38(4H，m)，4.33(1H，t)，4.89(2H，q)，4.92(1H，d)，4.99(1H，d)，7.05(1H，d)，7.06(1H，t)，7.29-7.43(2H，m)，7.66-7.78(2H，m)，8.22(1H，d)；MS(EI，M⁺)：470；

熔点：159-160℃

实施例55

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.17(1.5H，d)，1.19(1.5H，d)，2.34(1.5H，s)，2.36(1.5H，s)，3.10-3.25(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.85-4.10(2H，m)，4.35(1H，q)，4.38(1H，q)，4.95-5.28(2H，m)，5.66-5.75(0.5H，m)，5.82-5.92(0.5H，m)，6.55(0.5H，d)，6.63(0.5H，d)，7.22-7.48(3H，m)，7.50-7.6+0(1H，m)，7.75(0.5H，d)，7.80(0.5H，d)；MS(FAB，MH⁺)：443

实施例56

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.80-1.86(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.78-3.85(2H，m)，3.92(6H，s)，4.45(1H，t)，4.90(1H，d)，5.02(1H，d)，6.31(1H，t)，6.84(1H，d)，7.29-7.41(2H，m)，7.63-7.81(2H，m)，8.14(1H，d)；MS(EI，M⁺)：390；熔点：168-169℃

实施例57

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.83-1.88(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.31(3H，s)，3.36(3H，s)，3.46-3.58(4H，m)，3.91-3.95(2H，m)，4.07-4.20(3H，m)，4.89(1H，d)，4.98(1H，d)，5.65(1H，t)，6.70(1H，d)，7.31-7.56(3H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.20(1H，d)； MS(FAB，MH⁺)：433

旋光异构体：(+)异构体的[α]_D＝+111(c＝0.39，CHCl₃)；(-)异构体的[α]_D＝-127(c＝0.38，CHCl₃)

实施例58

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.83-1.87(2H，m)，2.34(3H，s)，3.43-3.52(2H，m)，3.45(3H，s)，3.76-3.80(2H，m)，3.90-3.94(2H，m)，4.13-4.16(3H，m)，4.92(1H，d)，4.98(1H，d)，5.65(1H，t)，6.68(1H，d)，7.24-7.55(3H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.20(1H，d)；MS(EI，M⁺)：418；熔点：97-99℃

实施例59

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.80-1.90(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.65(1H，t)，3.89-3.93(2H，m)，3.99(3H，s)，4.43(2H，q)，4.95(1H，d)，5.09(1H，d)，5.57(1H，t)，6.77(1H，d)，7.34-7.57(3H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.17(1H，d)；MS(EI，M⁺)：458

实施例60

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.84-1.88(2H，m)，2.33(3H，s)，3.47-3.53(2H，m)，3.91-4.04(7H，m)，4.16-4.20(2H，m)，4.92(1H，d)，5.00(1H，d)，5.62(1H，t)，6.68(1H，d)，7.30-7.56(3H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.22(1H，d)；MS(EI，M⁺)：486

实施例61

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.80-1.90(2H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.90-4.05(7H，m)，3.93(3H，s)，4.21-4.24(2H，m)，4.92(1H，d)，5.07(1H，d)，5.64(1H，t)，6.78(1H，d)，7.33-7.56(3H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.12(1H，d)；MS(EI，M⁺)：502

实施例62

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.82-1.90(2H，m)，2.04-2.17(2H，m)，2.31(3H，s)，3.47-3.54(2H，m)，3.78-3.93(6H，m)，4.09-4.14(3H，m)，4.90(1H，d)，4.99(1H，d)，5.63(1H，t)，6.70(1H，d)，7.27-7.56(3H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.21(1H，d)； MS(EI，M⁺)：500

实施例63

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.17(1.5H，d)，1.18(1.5H，d)，2.03-2.12(2H，m)，2.28(1.5H，s)，2.30(1.5H，s)，3.11-3.20(1H，m)，3.32(1.5H，s)，3.33(1.5H，s)，3.45-3.67(3H，m)，3.85-4.20(4H，m)，4.94-5.24(2H，m)，5.76-5.80(0.5H，m)，5.95-6.02(0.5H，m)，6.59(0.5H，d)，6.67(0.5H，d)，7.26-7.55(3H，m)，7.72-7.80(1H，m)，8.00(0.5H，d)，8.17(0.5H，d)；MS(EI，M⁺)：432

实施例64

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.32(3H，s)，3.94(2H，ddt)，4.37(2H，q)，4.96(1H，d)，5.07(1H，d)，5.18(1H，ddd)，5.22(1H，ddd)，5.72(1H，t)，6.02(1H，ddt)，6.62(1H，d)，7.26-7.81(4H，m)，8.24(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3218，1588，1578，1460，1175，1111，1010；MS(EI，M⁺)：424，320，106；熔点：126-127℃(分解)

表7

Ex.		R¹	R^2a	R^2b	R³	R⁴	R³
Ex.		R¹	R^2a	R^2b	R³	R⁴	R³	6565666767686970707171727374747575	Comp′d aComp′d bComp′d aComp′d bComp′d aComp′d bComp′d aComp′d bComp′d aComp′d bComp′d aComp′d b	HHHHHHHHHHHHO(CH₂)₃-HO(cH₂)₃-HHHH	HHOCH₂-HHCH₃OOCCH₂HHHCH₃OHF₂HCO-HF₂HCO-HCH₃OOC-HHOOC-	HOCH₂-HNC-CH₃OOCCH₂-HF₂HCO-CH₃OCH₃OHF₂HCO-HF₂HCO-HCH₃OOC-HHOOC-H	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃OCH₃OCH₃OCH₃OCH₃CH₃CH₃CH₃	CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-CF₃CH₂-	HHHHHHHCH₃CH₃HHHHHHHH

实施例65(化合物a与化合物b的1∶1混合物)^nd b)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.32(3H，s)，3.14(0.5H，t)，3.39(0.5H，t)，4.38(2H，q)，4.78(1H，d)，4.83(1H，d)，4.94(0.5H，d)，4.95(0.5H，d)，5.05(0.5H，d)，5.06(0.5H，d)，5.43(1H，s)，5.46(1H，s)，6.60(1H，d)，7.27-7.71(3H，m)，8.15(0.5H，d)，8.16(0.5H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3300，1581，1263，1163，1109，1010，966；MS(FAB，MH⁺)：415；

熔点：160-161℃

实施例66

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.23(3H，s)，4.89(2H，q)，4.93(2H，s)，6.52(2H，s)，7.05(1H，d)，7.7 8(2H，s)，8.22(1H，d)，8.31(1H，s)；IR(KBr，cm^-1)：3318，2226，1581，1043；MS(EI，M⁺)：407；

熔点：180-181℃(分解)

实施例67(化合物a与化合物b的1∶1混合物)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.32(3H，s)，3.69(1.5H，s)，3.70(1.5H，s)，3.74(1H，s)，3.78(1H，s)，4.36(2H，q)，4.92(1H，d)，5.06(0.5H，d)，5.07(0.5H，d)，5.32(1H，s)，5.34(1H，s)，6.58(1H，d)，7.19-7.69(3H，m)，8.15(1H，d)；MS(EI，M⁺)：456；熔点：152-153℃

实施例68

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.24(3H，s)，4.86(1H，d)，4.88(2H，q)，4.96(1H，d)，6.43(2H，s)，7.07(1H，d)，7.23(1H，t)，7.26(1H，dd)，7.54(1H，d)，7.63(1H，d)，8.26(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1581，1458，1263，1163，1113，1045；MS(FAB，MH⁺)：451；熔点：194-195℃

实施例69

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.25(3H，s)，3.80(3H，s)，4.82(1H，d)，4.89(2H，q)，4.98(1H，d)，6.35(2H，bs)，7.04(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.23(1H，d)，7.49(1H，d)，8.29(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3310，1619，1581，1009；MS(EI，M⁺)：412；熔点：160-162℃(分解)

实施例70(化合物a与化合物b的1∶1混合物)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，3.71(3H，s)，3.80(1.5H，s)，3.84(1.5H，s)，4.77(1H，d)，4.91(1H，d)，6.28(1H，s)，6.32(1H，s)，6.89-7.23(2H，m)，7.47-7.62(1H，m)，8.16(1H，s)；MS(EI，M⁺)：360；

熔点：160-162℃

实施例71(化合物a与化合物b的1∶1混合物)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，4.92(1H，d)，5.02(0.5H，d)，5.03(0.5H，d)，5.41(1H，s)，5.42(1H，s)，6.52(0.5H，t)，6.57(0.5H，t)，6.74(1H，d)，7.08(0.5H，dd)，7.20(0.5H，dd)，7.32(0.5H，d)，7.48(0.5H，d)，7.53(0.5H，d)，7.68(0.5H，d)，8.01(0.5H，d)，8.02(0.5H，d)；MS(EI，M⁺)：398；熔点：137-139℃

实施例72

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.80-1.88(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.87-4.00(3H，m)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.88(1H，d)，5.03(1H，d)，5.88(1H，t)，6.53(1H，t)，6.79(1H，d)，7.17(1H，dd)，7.49-7.53(2H，m)，8.11(1H，d)；

MS(EI，M⁺)：456

实施例73

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.58-1.63(2H，m)，3.15-3.33(3H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.82(3H，s)，3.89(3H，s)，4.50(1H，t)，4.77(1H，d)，4.97(1H，d)，7.08(1H，d)，7.17(1H，dd)，7.30(1H，t)，7.50(1H，d)，7.83(1H，d)，8.13(1H，d)；MS(EI，M⁺)：456

实施例74(化合物a与化合物b的1∶1混合物)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.32(3H，s)，3.95(3H，s)，4.36(2H，q)，4.91(1H，d)，5.11(1H，d)，5.39(2H，s)，6.58(1H，d)，7.75(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.09(1H，d)，8.29(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3329，1714，1578，1255，1163，1113，1022，974；MS(FAB，MH⁺)：443；

熔点：153.4-153.6℃

实施例75(化合物a与化合物b的1∶1混合物)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.25(3H，s)，4.85-4.99(4H，m)，6.48(1H，s)，6.50(1H，s)，7.06(1H，d)，7.68(0.5H，d)，7.79(0.5H，d)，7.89(0.5H，dd)，8.00(0.5H，dd)，8.25(1H，d)，8.28(1H，d)，12.80(1H，bs)；IR(KBr，cm^-1)：3345，1695，1587，1477，1263，1163，1111，1062，966；MS(FAB，MH⁺)：429；熔点：240-250℃(分解)

表8

Ex.	R²	R³	R⁴	R⁵
Ex.	R²	R³	R⁴	R⁵	767778	HCH₃OCH₃O	CH₃CH₃CH₃	CF₃CH₂-CF₃CH₂-CH₃	HHCH₃

实施例76

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.24(3H，s)，4.90(2H，q)，4.91(2H，s)，6.34(2H，s)，7.06(1H，d)，7.40(1H，dd)，8.18(1H，dd)，8.24(1H，d)，8.51(1H，dd)；IR(KBr，cm^-1)：1579，1481，1298，1267，1163，1109，1049；MS(FAB，MH⁺)：386；熔点：190-191℃(分解)

实施例77

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.35(3H，s)，4.04(3H，s)，4.36(2H，q)，4.98(1H，d)，5.06(1H，d)，5.25(2H，s)，6.57(1H，d)，6.74(1H，d)，7.90(1H，d)，8.15(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：1581，1373，1261，1111，1049，1028；MS(FAB，MH⁺)：416；熔点：174-175℃(分解)

实施例78

¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.18(3H，s)，2.34(3H，s)，3.73(3H，s)，4.04(3H，s)，4.92(1H，d)，5.20(1H，d)，5.25(2H，s)，6.74(1H，d)，7.91(1H，d)，8.04(1H，s)；MS(FAB，MH⁺)：362；熔点：174-175℃

表9

Ex.	R³	R⁴
Ex.	R³	R⁴	798081	CH₃HH	CF₃CH₂-CF₃CF₂CF₂CH₂-CF₃CH₂-

实施例79

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.23(3H，s)，4.85(2H，s)，4.91(2H，q)，6.16(2H，s)，7.01(1H，d)，7.08(1H，d)，7.43(1H，d)，8.28(1H，d)； IR(KBr，cm^-1)：3320，3156，1581，1467，1267，1113，1043；MS(FAB，MH⁺)：391；

熔点：157-160℃(分解)

实施例80

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

4.68(1H，d)，4.76(1H，d)，4.97(2H，t)，6.16(2H，s)，7.02(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.44(1H，d)，8.44(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3112，1597，1574，1487，1458，1406，1346，1294，1061，1022，970，912，860，742；MS(FAB，MH⁺)：477；熔点：139-140℃(分解)

实施例81

¹H-NMR(DMSO-d₆)

4.70(1H，d)，4.73(1H，d)，5.00(2H，t)，6.19(2H，s)，7.04(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.19(1H，d)，7.48(1H，d)，8.46(1H，d)；IR(KBr，cm^-1)：3120，1593，1569，1483，1427，1352，1299，1060，1027，982，902，873，744；MS(FAB，MH⁺)：377；熔点：80-83℃(分解)

试验1(质子泵抑制效果)

(1)H⁺/K⁺-ATP酶样本的制备

将冷冻贮存过的猪胃分离为肌层和粘膜层。在混合机中，将粘膜层用含有0.25mol/L蔗糖和1mmol/L EGTA的5体积20mmol/LTris-HCl缓冲液(pH 7.4，以下简称为“Tris-HCl缓冲液”)破坏后，在9000xg下进行离心30分钟。将上清液轻轻地覆盖在含有30％蔗糖和1mmol/L EGTA的20mmol/L Tris-HCl缓冲液(pH 7.4，8mL)上，继之以在100000xg下超离心60分钟。收集离心所得界面部分，在113000xg下进行离心60分钟两次。将沉降物用Tris-HCl缓冲液悬浮，使悬液在低转速下均质化，得到酶样本。将酶样本冷冻贮存在-80℃下。利用由Smith等报道的方法(Anal.Biochem.，150，76-85(1985))，利用BCA蛋白质测定试剂定量分析所得样本的蛋白质含量。上述工艺全部是在水冷却下进行的。

(2)关于在pH 1下H⁺/K⁺-ATP酶抑制活性的讨论

遵照以无机磷作为降解产物进行量化的方法(Biochem.Biophys.Res.Commun.，40，880-886(1970))，使用ATP作为底物进行H⁺/K⁺-ATP酶抑制活性测定。作为预处理每种供试化合物的盐酸溶液，使用其中含有50％DMSO的1×10^-1mol/L(pH 1)盐酸溶液。向等分试样盐酸溶液加入不同浓度的每种供试化合物溶液，以便溶液被稀释1000倍，将所稀释的溶液在室温下放置15分钟。在上述预处理之后，将10μL等分试样溶液加入到840μL等分试样的40mmol/LTris-乙酸盐缓冲液(pH 7.5，含有2mmol/L MgCl₂，以下简称为“TE缓冲液”)中，后者含有或者不含20mmol/L KCl。然后加入用TE缓冲液稀释的840μL等分试样酶溶液(5μg蛋白质)。在37℃下培育30分钟后，加入50μL等分试样的40mmol/L ATP溶液(溶于不含KCl的TE缓冲液)，引发酶反应(总体积1mL，最终ATP浓度2mmol/L)。在37℃下培育30分钟之后，加入2mL等分试样冰冷的12％三氯乙酸，终止酶反应。加入钼试剂(1mL，3.75％钼酸铵/1.5mol/L硫酸)和乙酸丁酯(5mL)。剧烈振荡混合5分钟后，在310nm下测量乙酸丁酯层的吸光度。将不同浓度KH₂PO₄溶液溶于等分试样8％TCA溶液，进行相似的工艺，从所得吸光度制备标准曲线，进行每一无机磷量的转化。一式两份进行测定。从含KCl TE缓冲液情况下的平均无机磷量与在无KCl TE缓冲液情况下的平均无机磷量之间的差异测定残留活性。假设对照值(DMSO)的活性为100％，计算化合物的抑制百分比。作为每种供试化合物的抑制效力，计算和提供IC₅₀值。所有供试化合物都是在使用前不久溶于二甲基亚砜后再使用。

所得结果列在表10中。

表10

供试化合物	质子泵抑制效果IC₅₀(μmol/L)
供试化合物	质子泵抑制效果IC₅₀(μmol/L)	实施例47化合物实施例49化合物实施例50化合物实施例51化合物实施例54化合物实施例64化合物实施例68化合物奥美拉唑esomeprazole兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑	4.851.030.873.323.882.283.21.012.061.615.461.61

试验2(胃酸分泌抑制效果)

(1)作为实验室动物，从CHARLES RIVER JAPAN，INC.购买七周龄雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠。在初步喂养5天或更长时间之后，将它们用于实验。

将每种供试药物悬浮或溶解在0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，容量为2.5mL/kg。

(2)胃酸分泌的测量

使大鼠禁食18小时，遵照由Hiramatsu等报道的急性瘘管法(Dig.Dis.Sci.，39，689-697(1994))，测量组胺-刺激的胃酸分泌。具体而言，将每只大鼠用二乙醚轻微麻醉。然后，其中填充有3.8％柠檬酸溶液的翼状针管导致尾静脉肿胀。进行剖腹术，结扎胃的幽门部分。然后在十二指肠中形成一个小孔，其中填充有生理盐水的饲喂管导致那里肿胀。将胃的内部用生理盐水洗涤后，将聚乙烯瘘管(内径4mm)安装于前胃部分，结扎前胃的切开部分，以保持瘘管固定。将胃和十二指肠放回腹腔。进行剖腹术，瘘管和饲喂管留置在外，将大鼠置于II型Ballman笼中。通过翼状针连续注射组胺，使尾静脉肿胀(8mg/kg/h，1.38mL/h)。15分钟后，对胃液取样，然后间隔1小时对胃液取样。记录每份胃液样本的量后，用0.1mol/L NaOH滴定至终点pH 7.0。从滴定所需的体积计算酸度。从胃液量和酸度结果测定所分泌的胃酸的量。顺便将大鼠分组，以便每组中第一份胃液样本的总量是相等的。将体积为2.5mL/kg的每种供试药物通过预先安装在十二指肠中的饲喂管给药至十二指肠中。向对照组给以0.5％Na-CMC溶液。

(3)结果的分析

从所得结果归纳数据，以平均±S.D.表示。记录在第一次取样之后第3、4和5小时所分泌的胃酸量之和，作为所分泌的胃酸总量。从对照组所分泌的胃酸总量和该组所分泌的胃酸总量计算每组的抑制百分比。借助几率度法从每组的抑制百分比计算50％有效剂量(ED₅₀)。结果列在表11中。

表11

供试化合物	胃酸分泌抑制效果ED₅₀(mg/kg)
供试化合物	胃酸分泌抑制效果ED₅₀(mg/kg)	实施例25化合物实施例26化合物实施例36(+)异构体实施例51化合物实施例55化合物实施例71化合物实施例72化合物实施例73化合物奥美拉唑esomeprazole兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑	1.12.61.12.43.62.51.61.83.62.91.10.342.5

试验3(人CPY2C19活性抑制试验)

CYP2C19特异性地诱导从S-(+)-美芬妥因到4’-羟基美芬妥因的代谢反应。利用CYP2C19表达系统，以所生成的4’-羟基美芬妥因的量(浓度)作为CYP2C19活性的指标，基于此研究每种供试物质的抑制效果。

a)代谢活性试验

作为反应混合物，向10mL玻璃试管加入125μmol/L S-(+)-美芬妥因的甲醇溶液(50μL)和25μmol/L每种供试物质的甲醇溶液(0，10，100或200μL)，在氮气流(40℃)下蒸馏除去溶剂。加入0.5M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)与0.5mM EDTA的20∶10混合物(75μL)、纯净水(140μL)和来自人CYP2C19酶表达系统的微粒体(10μL)(购自Sumitomo Chemical Co.，Ltd.)，继之以加入NADPH-生成系统(25μL，60mM MgCl₂，6.7mg/mL β-NADP⁺，27.2mg/mL G-6-P与10μLG-6-Pdh的混合物)，引发反应。

在37℃下培育10分钟后，加入12％高氯酸水溶液(50μL)，终止反应。

b)量化方法

反应终止之后，加入作为内标(I.S.)的10μg/mL对-羟基苯甲酸甲酯(50μL)、和二乙醚(2mL)。将所得混合物振荡10分钟，然后离心(3000rpm，10分钟)。单独收集有机层，在氮气流(40℃)下蒸馏除去溶剂。将残余物溶于移动相(200μL)，借助高效液相色谱(HPLC)进行分析。

使用4’-羟基美芬妥因溶液代替S-(+)-美芬妥因溶液，遵照上述反应方法制备校正曲线。基于4’-羟基美芬妥因与I.S.的峰面积比进行量化。对比作为对照的所生成的4’-羟基美妥芬因的量与有供试化合物存在时的4’-羟基美妥芬因，采用对比结果作为活性的指标。加入10μM浓度供试化合物后的结果列在表12中。

表12

供试化合物	CYP2C19活性抑制作用(％)
供试化合物	CYP2C19活性抑制作用(％)	实施例21化合物实施例23化合物实施例24化合物实施例26化合物实施例33化合物实施例36外消旋混合物实施例36(+)异构体实施例48化合物实施例55化合物实施例57外消旋混合物实施例57(+)异构体实施例57(-)异构体实施例58化合物实施例59化合物实施例60化合物实施例61化合物实施例62化合物实施例63化合物实施例65化合物实施例72化合物实施例73化合物实施例78化合物奥美拉唑esomeprazole兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑	78.675.681.973.262.161.770.672.363.87367.477.667.361.771.464.895.372.176.76575.76218.435.48.733.139.8

HPLC是在下列HPLC条件A或HPLC条件B下进行的。

测量条件

HPLC条件A：

柱子： “CAPCELL PAK C18 UG120”，5μm，直径4.6mm×

250mm

预试柱： “CAPCELL PAK C18 UG120”，直径4.0mm×10mm

检测波长： UV 204nm

检测器灵敏度：0.01 AUSF

移动相： CH₃CN：50mM磷酸盐缓冲液(pH 8)＝20∶80

移动相流速： 0.8mL/min

I.S.：对-羟基苯甲酸甲酯

柱温： 40℃

注射体积： 40μL

HPLC条件B：

柱子： “CAPCELL PAK C18 UG120”，5μm，直径4.6mm×

250mm

预试柱： “CAPCELL PAK C18 UG120”，直径4.0mm×10mm

检测波长： UV 204nm

检测器灵敏度：0.01 AUSF

移动相： CH₃CN：50mM磷酸盐缓冲液(pH 4)＝20∶80

移动相流速： 0.8mL/min

I.S.：对-羟基苯甲酸甲酯

柱温： 40℃

注射体积： 40μL

试验4(人CYP1A诱导试验)

CYP1A特异性地诱导从7-乙氧基resorfin到resorfin的代谢反应。利用HepG2细胞，基于resorfin因暴露于供试物质而生成作为CYP1A活性的指标，进行关于CYP1A诱导效果的研究。

(a)HepG2细胞的暴露和样本的制备

在含有灭活小牛血清的培养基(极限必需培养基(450mL)，含有100mM丙酮酸钠(5mL)、非必需氨基酸(x100)(5mL)、抗细菌与抗真菌溶液(10000单位青霉素，10mg链霉素和25μg两性霉素B每mL)、200μL L-谷氨酰胺溶液(5mL)和灭活小牛血清(50mL))中培育HepG2细胞(购自DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)约7天后(融合率70至80％)，在抽吸下除去培养基。在加入新鲜供应的培养基(10mL)和供试物质的二甲基亚砜(DMSO)溶液(5μL)之后，将细胞在37℃下培育24小时。培育是这样进行的，将培养基中DMSO的浓度设置为0.05％，供试物质的浓度设置为20μM，作为阳性对照物质的β-萘黄酮和3-甲基胆蒽的浓度分别设置为20μM和0.1μM。培育24小时后，在抽吸下除去培养基，将细胞用温热至37℃的磷酸盐缓冲液(5mL)洗涤两次。随后，加入水冷却的0.5M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)与0.5mM EDTA的20∶10混合物的3倍稀释液(4至5mL)。利用细胞刮刀分离细胞，然后在冰冷却下用玻璃均质化器均质化，得到下列试验用样本。

(b)代谢活性试验

向细胞均质化物(890μL)加入78μM乙氧基resorfin的DMSO溶液(10μL)，继之以加入NADPH-生成系统(60mM MgCl₂，6.7mg/mLβ-NADP⁺，27.2mg/mL G-6-P与10μL G-6-Pdh的混合物)(100μL)。立即在37℃下引发反应。

在37℃下培育10或20分钟之后，加入17％碳酸钾水溶液(100μL)终止反应。

(c)量化方法

反应终止后，进行离心(3000rpm，20分钟)，借助荧光光度计测量上清液中的resorfin(激发波长550nm，发射波长586nm)。遵照上述反应方法，使用resorfin溶液制备校正曲线。

在向细胞均质化物(100μL)加入蛋白质测量溶液(Bio-Rad)的5倍稀释液(2.5mL)和使所得混合物在室温下经过30分钟后，借助分光光度计测量样本的蛋白质浓度(波长595nm)。使用人白蛋白(SigmaChemical Company产品)制备蛋白质浓度的校正曲线。

所生成的resorfin浓度除以代谢反应时间和样本中蛋白质浓度，计算代谢率。假设暴露于作为阳性对照物质的奥美拉唑下的resorfin生成率为100％，计算暴露于供试物质下的生成率，作为CYP1A诱导活性的指标。结果列在表13中。

表13

供试化合物	CYP1A2诱导能力(％)
供试化合物	CYP1A2诱导能力(％)	实施例33化合物实施例47化合物实施例51化合物实施例53化合物实施例54化合物实施例55化合物实施例60化合物实施例61化合物实施例65化合物实施例70化合物实施例71化合物实施例73化合物实施例78化合物奥美拉唑esomeprazole兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑	9.19.73.75.78.96.64.455.28.797.96.248.310091.347.114.5344.2

从表10至13明显看出，本发明化合物具有优异的质子泵抑制效果和胃酸分泌抑制效果。由于CYP2C19活性的指标高达60％或以上，CYP2C19对本发明化合物的代谢没有很大贡献，所以治疗效果的个体差异较小。也可以领会到，本发明化合物的安全性高，因为它们的CYP1A2诱导活性约为10％或以下，是极其低的。相形之下，常规的质子泵抑制剂具有极低的CYP2C19活性指标，小于40％。因此可以领会到，CYP2C19显著贡献于它们的代谢，在它们的治疗效果上引起个体差异。还已发现大多数常规质子泵抑制剂具有极高的CYP1A2诱导活性。

工业实用性

根据本发明的化合物不会在治疗效果上引起很多个体差异，尽管有CYP2C19活性个体差异的存在。在同等剂量下，它们能够对所有患者产生适当的治疗效果。另外，它们诱导由CYP1A家族诱导作用所导致的相互作用或癌症的危险低。因此，它们可用作消化性溃疡治疗剂，安全与确定地产生治疗效果，以及在幽门螺杆菌根除疗法中用作胃酸分泌抑制剂。

Claims

1、由下式(I)代表的1-N-氨基苯并咪唑衍生物：

其中：

A代表苯环、吡啶环或噻吩环；

B代表氧原子或硫原子；

n代表整数0至2；

或其盐。

2、根据权利要求1的1-N-氨基苯并咪唑衍生物或其盐，其中在所述式(I)中，

R¹是可选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，取代基可以是相同或不同的，选自卤原子、羟基、苯基、羟基苯基、氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷氧基氨基；C_2-6烯基、C_2-6酰基、C_1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、苯基或氢原子；

R²是可以被羟基或C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基、可以被卤原子取代的C_2-6酰基、氰基、羧基、C_1-6烷氧基羰基或氢原子；

R³、R⁵和R⁶可以是相同或不同的，各自是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或氢原子；

R⁴是可选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，取代基可以是相同或不同的，选自卤原子、羟基、可以被1至8个卤原子取代的C_1-6烷基、可以被1至8个卤原子取代的C_1-6烷氧基、呋喃基或吗啉代基；或香叶基；

A代表苯环、吡啶环或噻吩环；

B代表氧原子或硫原子；

n代表整数0至2。

3、根据权利要求1的1-N-氨基苯并咪唑衍生物或其盐，其中在所述式(I)中，

R¹是未取代的C_1-6烷基、被三个卤原子取代的C_1-6烷基、被一个羟基、苯基或羟基苯基取代的C_1-6烷基、被一个C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基、被一个二-(C_1-6烷基)氨基取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、烯丙基或苯基；

R²是被一个羟基或C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基、被两个卤原子取代的C_2-6酰基、氰基、羧基、C_1-6烷氧基羰基或氢原子；

A代表苯环；

B代表氧原子；

n是1。

4、根据权利要求1的1-N-氨基苯并咪唑衍生物或其盐，其中在所述式(I)中，

R¹是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、己基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、2，2，2-三氟乙基、2-苯乙基、苄基、烯丙基、对-羟基苄基、2-羟基-2-苯乙基、2-二甲氨基乙基、甲氧羰基甲基或苯基；

R²是甲氧基、二氟甲氧基、氰基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、羧基或羟甲基，或者氢原子；

R³是甲基或甲氧基，或者氢原子；

R⁴是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、辛基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2，2，2-三氟乙基、4，4，4-三氟丁基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙基、2-羟基乙基或香叶基；

R⁵是甲基或氢原子；

R⁶是氢原子；

A是苯环；

B是氧原子；

n是1。

5、药物，包含根据权利要求1-4任意一项的化合物或其盐。

6、根据权利要求5的药物，它是消化性溃疡治疗剂。

7、药物组合物，包含根据权利要求1-4任意一项的化合物和药理学上可接受的载体。

8、根据权利要求1-4任意一项的化合物在药物生产中的用途。

9、根据权利要求8的用途，其中所述药物是消化性溃疡治疗剂。

10、消化性溃疡的治疗方法，该方法包含给以有效量的根据权利要求1-4任意一项的化合物。