CN1634455A - 一种儿童健脾开胃泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种儿童健脾开胃泡腾片及其制备方法，其特征在于它是由党参、制何首乌等十二味中药得到的提取物、陈皮油的羟丙基－β－环糊精包合物，加入本发明的酸原及其它药用辅料，制备而成的泡腾片，其中每片含制何首乌以2，3，5，4′－四羟基二苯乙烯－2－O－β－D－葡萄糖苷(C₂₀H₂₂O₉)计算不得少于2.5mg，含黄芪按黄芪甲甙(C₄₁H₆₈O₁₄)计，不得低于0.5mg；其特征还在于本发明酸原为琥珀酸与枸橼酸、苹果酸、酒石酸中的一种制备的复合酸原，其中琥珀酸含量为45％－60％，复合酸原与碱原的重量比为1∶1.05－1.10，减少碱原的用量；药理实验结果表明，本发明泡腾片具有更好的药理作用。

Description

一种儿童健脾开胃泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种儿童健脾开胃泡腾片及其制备方法。

背景技术

泡腾片是从适宜的酸和碱之起化学反应释放出二氧化碳而使片剂崩解溶解而形成泡沫的片剂，该剂型既有颗粒剂的优点又有片剂的特点，能在较短的时间内溶解，具有药物起效迅速、稳定、生物利用度高、携带方便、临床疗效更好的特点，特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，所以泡腾片具有剂型新颖，市场前景广阔的特点；

泡腾片运用制剂中酸原、碱原两种赋形剂共存，在食水中迅速反应，生成二氧化碳和盐，二氧化碳使片中有效成分在水中泡腾，促进片剂颗粒迅速崩散，药物在水中的比表面积迅速增大，药物的释放速度加快，使该制剂保持普通片剂的原药效外，还具有体内吸收迅速、生物利用度高的特点，因此，在研究开发泡腾制剂的过程中寻找合适的酸原和碱原成为整个过程之中重中之重，碱原是为了提供二氧化碳气体，因此，只局限于碳酸式的金属盐，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙这几种，该几种盐化学性质稳定并且现今的工艺中为了泡腾制剂的稳定性，都进行聚乙二醇包裹，因此，寻找性能良好、价格适宜的酸原，使得泡腾片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发泡腾片的技术关键之一，同时，因为碱原都是碳酸的钠、钾、钙盐，服用过多，容易导致人体内的电解质紊乱，给患者带来其他的痛苦，因此，研究酸原和碱原合适的比例，使碱原用量较少的情况下，二氧化碳的释放量和释放速度达到泡腾制剂的要求，是开发泡腾片的另一个关键技术。

查阅文献和专利，我们可以知道，对酸原的要求有：(1)与主药的有效成分不起任何化学反应，与有效成分混合显示化学惰性；(2)酸性不宜太强，酸性太强在制备和储存过程中容易造成腐蚀；(3)在水溶液中可以迅速释放氢离子，以便能与碱原发生较为完全的化学反应，释放出大量的二氧化碳；(4)吸湿性差；(5)在高热情况下稳定；(6)具有很好的稳定性。现今的泡腾片常用的酸原包括：柠檬酸(枸橼酸)、酒石酸、苹果酸等有机酸，水溶性氨基酸、稀矿酸(如盐酸)、酸式盐类(枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等)等。但上述酸原都有这样或那样的问题，从而导致泡腾片的稳定性很差，给泡腾片的运输和储存带来很大的难度，并且酸原和碱原发生反应释放的二氧化碳的量不是很完全。因此，寻找研究新的酸原是很多医药科技人员工作的重点，是研究开发泡腾片的首要问题。

琥珀酸(丁二酸)为有机酸，分子量为118.09，分子式为C₂H₄(COOH)₂，医药级别的琥珀酸为无色或白色结晶粉未，熔点183.0℃～187.0℃，水溶液外观无色透明，比重1.572；溶于水，13毫升水溶解1克琥珀酸，微溶于乙醇，化学性质稳定，本品毒性很小，大鼠口服LD₅₀为8530mg/kg；因此，琥珀酸可以作为一种酸原进行泡腾制剂的制备。

申请号为00816772的专利，提到了可以使用琥珀酸作为泡腾制剂的酸原，但该专利优选的是己二酸作为酸原，并且在说明书中只是单独使用琥珀酸作为酸原，琥珀酸在水中溶解度相对较低(与枸橼酸等酸原比较)，如果单用琥珀酸作为酸原，需用量大，并且所需的碱原也相对用量加大，才能符合泡腾制剂的一系列要求。

儿康宁系由古方“参苓白术散”和“调元生脉散”化裁而成，方中主含党参、黄芪、白术、薏苡仁、麦芽、甘草、山楂、大枣、茯苓等，其中党参补中益气、健脾生津以助气血生化之源；黄芪补气升阳；白术益气健脾；薏苡仁健脾止泻共奏调理脾胃、益气健脾、消食和中之功。现代药理学研究发现，党参能增加消化液的分泌，刺激造血系统，使血红蛋白显著增加，增加巨噬细胞的吞噬能力；山药能利于蛋白合成，提高蛋白质的利用率，促进食欲，提高消化能力；黄芪能增加机体免疫功能，诱生干扰素等；白术能增强消化液的分泌，能刺激造血系统，增强机体免疫力；大枣可提高机体抵抗力，刺激造血功能等。该药疗效确切，质量亦较为稳定，但在胃中的崩解时间较长、见效慢，因此亟待开发一种疗效显著、崩解溶出迅速、使用方便、工艺先进、内在质量更具可控性的儿康宁制剂。

发明内容

基于上述原因，我们通过进行大量的、科学的实验进行论证，我们发现将琥珀酸与枸橼酸、酒石酸或苹果酸进行一定比例的组合后，会有意想不到的酸原效果，其结果不是本领域的技术人员通过分析能够得到的，也不是简单的两种酸原相加具备的效果；通过将琥珀酸与枸橼酸、酒石酸或苹果酸进行一定比例的组合配比，形成新的复合酸原，与碱原进行配比，制备泡腾片，与单独使用琥珀酸或使用现有的酸原制备的泡腾片相比较，前者所用的碱原量少，产生的二氧化碳量大、迅速，制备的泡腾片吸湿性差，主药的有效成分不发生任何变化，高热和普通环境下，稳定性好。

复合酸原中琥珀酸的含量保持在45％-60％的范围内，使用该比例下的复合酸原，与适宜的碱原的比例保持在1∶1.05-1.10(传统的比例为1.20-1.30)范围内(重量比)，减少了碱原的用量，增加了泡腾片的稳定性，加速了泡腾片溶解性和主药有效成分的溶出，达到了比较好的效果。

本发明对党参、制何首乌等十二味中药进行提取，得到提取物加入陈皮挥发油羟丙基-β-环糊精包合物与本发明酸原混合，加入碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，制备成泡腾片，药理实验结果表明，本发明泡腾片具有崩解速度快、金属盐类含量低、起效迅速、药理作用更好的特点。

本发明通过以上技术方案实现的。

一.工艺制法

(1)本发明原料药为：

党参3重量份，黄芪1重量份，白术3重量份，茯苓2重量份，山药3重量份，薏苡仁3重量份，麦冬3重量份，制何首乌3重量份，大枣1重量份，焦山楂1重量份，炒麦芽1重量份，桑枝2重量份，陈皮油0.6体积份。

(2)取上述十二味中药材，加8-12倍水，煎煮2次，每次2-4小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.10-1.20，加入乙醇，使含醇量为50％-80％，静置24-36小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶20-30的比例，高速搅拌3-8小时(转速为500-10000转/分)，冷却至室温，冷藏24-48小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，30～50℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为260-520重量份，陈皮挥发油包合物为10-15重量份，本发明酸原为620-730重量份，聚乙二醇包裹的碱原为651-803重量份，甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂为932-1459重量份；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片。

二.检测分析

1.制何首乌有效成分含量测定

避光操作；照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(25∶75)为流动相；检测波长为320nm。理论板数按2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备：精密称取2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本发明泡腾片6片，研细，精密称定，置锥形瓶中，精密加入稀乙醇150ml，称定重量，超声处理10分钟，取出，再称定重量，用稀乙醇补足减失重量，摇匀，过滤，精密吸取续滤液25ml置100ml圆底烧瓶中，回收溶剂至约5ml，取出，加水20ml，以醋酸乙酯萃取3次，20ml/次，合并萃取液，蒸干，残渣加稀乙醇适量使溶解，定量转移至5ml棕色量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法：分别精密称取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得结果见表1。

2.黄芪有效成分含量测定

实验方法：取本品4片，研细，精密称定，加水20ml溶解，置分液漏斗中，用石油醚提取4次(20、15、15、15ml)，水层用正丁醇提取4次(25、20、20、20ml)，合并提取液，用无水硫酸钠脱水后，减压除去正丁醇，残渣加甲醇溶解并定容至5ml，作为供试品溶液。另取黄芪甲甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(30∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约5分钟至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长λ_S＝530nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得，结果见表1。

                   表1本发明泡腾片有效成分含量测定

组别               何首乌以2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2    黄芪按黄芪甲甙(C₄₁H₆₈O₁₄)计算

                   -O-β-D-葡萄糖苷(C₂₀H₂₂O₉)计算                      mg/片

                                   mg/片

本发明儿康宁泡腾片                 3.12                                    0.64

三.酸原的物理外观比较

实验方法：取一定量的柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸暴露在外界环境下，外部条件保持温度20℃-25℃，保持湿度40％-60％，暴露12天，观察12天后的物理外观，结果见表2；

取一定量的柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸，包装在小瓶中，封闭小瓶并在65℃温度下储存，观察3天后的物理外观，结果见表3：

       表2外界环境下的物理外观

组别              暴露12天后的物理变化

柠檬酸            结块较多，不能流动，没有变色

苹果酸            结块较多，不能流动，大部分变色

酒石酸            有部分结块，能够自由流动，无颜色变化

琥珀酸            无结块现象，能够自由流动，无颜色变化

       表3密闭条件下的物理外观

组别              密闭3天后的物理变化

柠檬酸            结块较多，不能流动，有少量变色

苹果酸            结块较多，不能流动，有少量变色

酒石酸            有部分结块，能够自由流动，有少量变色

琥珀酸            无结块现象，能够自由流动，无颜色变化

结论：通过以上实验，琥珀酸在正常环境和高温情况下，具有很好的稳定性，并且在一定湿度下，琥珀酸吸湿性较差，因此，琥珀酸作为一种酸原具有很好的性质。

四.复合酸原中琥珀酸的比例确定。

1.通过测定三分钟内的二氧化碳量进行实验

实验方法：取等量的柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、琥珀酸和上述有机酸中的复合酸原(其中琥珀酸含量为10％、20％、30％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、80％、90％)与定量的碱原(以碳酸氢钠聚乙二醇包裹为例)进行实验；二氧化碳量测定的方法根据《现代实用中药新剂型新技术》(董方言主编，120页，泡腾片的二氧化碳测定方法)中的增重法进行测定，测定三分钟内二氧化碳释放量，测的结果，结果见表4：

                  表4不同酸原产生的二氧化碳量比较

                                          三分钟内释放二氧  释放的二氧化碳

组别                  酸原用量  碱原用量  化碳量            所占所有二氧化

                      (g)       (g)

                                          (g)               碳比例(％)

柠檬酸                100       125       6.59              10.3

苹果酸                100       125       7.10              11.1

酒石酸                100       125       6.27              9.8

琥珀酸                100       125       3.39              5.3

复合酸原(琥珀酸含

量10％，以柠檬酸为    100       125       6.34              9.9

例)

复合酸原(琥珀酸含

量20％，以柠檬酸为    100       125       5.50              8.6

例)

复合酸原(琥珀酸含

量30％，以柠檬酸为    100       125       6.21              9.7

例)

复合酸原(琥珀酸含

量40％，以柠檬酸为    100       125       6.46              10.1

例)

复合酸原(琥珀酸含

量45％，以柠檬酸为    100       125       8.06              12.6

例)

复合酸原(琥珀酸含

量50％，以柠檬酸为    100       125       8.83              13.8

例)

复合酸原(琥珀酸含

量60％，以柠檬酸为    100       125       9.09              14.2

例)

复合酸原(琥珀酸含

量65％，以柠檬酸为    100       125       7.62              11.9

例)

复合酸原(琥珀酸含

量70％，以柠檬酸为    100       125       5.89              9.2

例)

复合酸原(琥珀酸含

量80％，以柠檬酸为    100        125        4.99            7.8

例)

复合酸原(琥珀酸含

量90％，以柠檬酸为    100        125        3.65            5.7

例)

注意：复合酸原中以苹果酸、酒石酸进行实验，得到数据与上述数据接近。

结论：通过上述实验，我们得到：琥珀酸作为酸原，三分钟内产生的二氧化碳量较少，而琥珀酸为45％-60％的复合酸原产生的二氧化碳量大大增加。

2.通过不同的物理外观进一步确定

实验方法：取等量的复合酸原(其中琥珀酸含量为10％、20％、30％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、80％、90％，)，按上述实验三进行实验，得到结果见表5：

                       表5不同比例的复合酸原的物理外观

组别                         暴露12天后的物理变化        密闭3天后的物理变化

复合酸原(琥珀酸含量10％，    结块较多，不能流动，大部    结块较多，不能流动，有一

以苹果酸为例)                分变色                      部分变色

复合酸原(琥珀酸含量20％，    结块较多，不能流动，一部    结块较多，不能流动，有一

以苹果酸为例)                分变色                      部分变色

复合酸原(琥珀酸含量30％，    一部分结块，不能流动，一    一部分结块，不能流动，有

以苹果酸为例)                部分变色                    一部分变色

复合酸原(琥珀酸含量40％，    少量结块，流动性差，少量    少量结块，流动性不好，有

以苹果酸为例)                变色                        少量变色

复合酸原(琥珀酸含量45％，    无结块现象，能够自由流      无结块现象，能够自由流

以苹果酸为例)                动，无颜色变化              动，无颜色变化

复合酸原(琥珀酸含量50％，    无结块现象，能够自由流      无结块现象，能够自由流

以苹果酸为例)                动，无颜色变化              动，无颜色变化

复合酸原(琥珀酸含量60％，    无结块现象，能够自由流      无结块现象，能够自由流

以苹果酸为例)                动，无颜色变化              动，无颜色变化

复合酸原(琥珀酸含量65％，    无结块现象，能够自由流      无结块现象，能够自由流

以苹果酸为例)                动，无颜色变化              动，无颜色变化

复合酸原(琥珀酸含量70％，    无结块现象，流动性差，有    无结块现象，能够自由流

以苹果酸为例)                少许颜色变化                动，有少许颜色变化

复合酸原(琥珀酸含量80％，    无结块现象，流动性差，有    无结块现象，能够自由流

以苹果酸为例)                少许颜色变化                动，有少许颜色变化

复合酸原(琥珀酸含量90％，    无结块现象，流动性差，有    有少许颜色变化

以苹果酸为例)                少许颜色变化

注意：复合酸原中以柠檬酸、酒石酸进行实验，得到物理外观与上述物理外观相同。

结论：通过上述实验，我们可以得到，酸原中琥珀酸含量为45％-60％的复合酸原

具有很好的物理外观。

3.复合酸原吸湿性能考察

实验方法：取等量的柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、复合酸原(其中琥珀酸含量为10％、20％、30％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、80％、90％，)，选择NaCl、KCl的饱和水溶液形成相应的相对湿度，考察20天，考察上述酸原的吸湿性能，结果见表6：

                            表6不同酸原吸湿性能比较

                            NaCl的饱      NaCl的饱      NaCl的饱     NaC的饱

                复合酸原    和水溶液下    和水溶液下    和水溶液下   和水溶液下

组别            的重量      复合酸原的    复合酸原重    复合酸原的   复合酸原重

                                          量增加的百                 量增加的百

                (g)         重量          分比          重量         分比

                            (g)           (％)          (g)          (％)

复合酸原(琥

珀酸含量

                100         103.2         3.2           103.7        3.7

10％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                100         102.4.        2.4           103.5        3.5

20％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                100         101.2         1.2           102.8        2.8

30％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                100         100.8         0.8           101.5        1.5

40％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                100         100.5         0.5           100.7        0.7

45％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                100         100.5         0.5           100.4        0.4

50％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                100         100.4         0.4           100.3        0.3

60％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

                100         100.3         0.3           100.3        0.3

珀酸含量

65％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                     100        100.3        0.3        100.2        0.2

70％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                     100        100.2        0.2        100.2        0.2

80％，以酒石

酸为例)

复合酸原(琥

珀酸含量

                     100        100.2        0.2        100.1        0.1

90％，以酒石

酸为例)

柠檬酸

                     100        106.4        6.4        107.3        7.3

苹果酸               100        106.7        6.7        107.1        7.1

酒石酸               100        105.9        5.9        106.8        6.8

琥珀酸               100        100.3        0.3        100.2        0.2

注意：复合酸原中以苹果酸、柠檬酸进行实验，得到数据与上述数据接近

结论：通过上述吸湿性能的考察，我们得到，酸原中琥珀酸含量为45％-60％的复合酸原具有较差的吸湿性。

综上所述，我们可以确定，酸原中酸原中琥珀酸含量为45％-60％的复合酸原的各项指标比其它酸原的各项指标

五.复合酸原和碱原的比例确定

1.泡腾速度和发泡量实验

实验方法：取复合酸原∶碱原＝1∶1、复合酸原∶碱原＝1∶1.02、复合酸原∶碱原＝1∶1.05、复合酸原∶碱原＝1∶1.08、复合酸原∶碱原＝1∶1.10、复合酸原∶碱原＝1∶1.15、复合酸原∶碱原＝1∶1.20、复合酸原∶碱原＝1∶1.25、复合酸原∶碱原＝1∶1.30各1克，取25ml带刻度试管(内径1.5cm)精密加水2ml，置(37±1)℃水浴中5min，加入样品1.0g，密塞3min，观察泡腾速度及最大发泡量的体积。“+++”表示泡腾反应完全迅速，发泡量＞25ml；“++”表示泡腾反应速度较慢，发泡量10～20ml；“+”表示泡腾反应速度缓慢，发泡量6～10ml；“-”表示不泡腾，不产生气泡，结果见表7：

            表7不同比例下泡腾速度和发泡量的比较

            组别                              泡腾速度和发泡量

            复合酸原∶碱原＝1∶1                     +

            复合酸原∶碱原＝1∶1.02                  ++

            复合酸原∶碱原＝1∶1.05                  +++

            复合酸原∶碱原＝1∶1.08                  +++

            复合酸原∶碱原＝1∶1.10                  +++

            复合酸原∶碱原＝1∶1.15                  +

            复合酸原∶碱原＝1∶1.20                  ++

            复合酸原∶碱原＝1∶1.25                  +

            复合酸原∶碱原＝1∶1.30                  +

2.通过测定三分钟内的二氧化碳量进行实验

实验方法：取复合酸原∶碱原＝1∶1、复合酸原∶碱原＝1∶1.02、复合酸原∶碱原＝1∶1.05、复合酸原∶碱原＝1∶1.08、复合酸原∶碱原＝1∶1.10、复合酸原∶碱原＝1∶1.15、复合酸原∶碱原＝1∶1.20、复合酸原∶碱原＝1∶1.25、复合酸原∶碱原＝1∶1.30，按照上述实验四中1的方法进行实验，实验结果见表8

             表8不同比例下二氧化碳含量比较

                                        二氧化碳增加百分比

        组别

                                              (％)

        复合酸原∶碱原＝1∶1                  3.4

        复合酸原∶碱原＝1∶1.02               4.9

        复合酸原∶碱原＝1∶1.05               6.7

        复合酸原∶碱原＝1∶1.08               7.2

        复合酸原∶碱原＝1∶1.10               7.3

        复合酸原∶碱原＝1∶1.15               4.1

        复合酸原∶碱原＝1∶1.20               4.8

        复合酸原∶碱原＝1∶1.25               3.5

        复合酸原∶碱原＝1∶1.30               3.2

结论：通过上述实验，以及本着少用碳酸的金属盐的原则，我们确定，本发明复合酸原与碱原的比例为1∶1.05-1.10。

六.药理实施例

实施例1

对脾虚型小鼠腹泻的影响

实验动物：小鼠，体重20-22g，雌雄兼用。

实验药物：生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司研制实验室提供)

儿康宁泡腾片(广东天之骄药物开发有限公司研制实验室提供)

儿康宁糖浆(太极集团涪陵制药厂)

实验方法：取小鼠，用泻下药造成脾虚腹泻模型，分为生理盐水组、儿康宁糖浆组、儿康宁泡腾片组，灌胃给药，给药组给药量为3g生药/每次，生理盐水组等容不等量，每天给药3次，连续给药7天，在第8天观察小鼠大便次数，对小鼠进行称重，结果见表9：

              表9各组制剂对脾虚型小鼠腹泻的影响

                    动物数                        大便次数    小鼠体重

组别                         给药量(g生药/每次)

                    (只)                          (次/天)     (g)

生理盐水            10       ——                                  10±3       18.6±2.5

儿康宁糖浆          10       3                    7±2        19.2±3.1^*

本发明儿康宁泡腾片  10       3                    3±1        20.6±2.8^**

与生理盐水组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

实施例2

对小鼠胃残留率的影响

实验动物：小鼠，体重20-22g，雌雄兼用。

实验药物：生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司研制实验室提供)

儿康宁泡腾片(广东天之骄药物开发有限公司研制实验室提供)

儿康宁糖浆(太极集团涪陵制药厂)

实验方法：取小鼠，禁食12小时，随机分为3组，分为生理盐水组、儿康宁糖浆组、儿康宁泡腾片组，灌胃给药，给药组给药量为3g生药/每次，生理盐水组等容不等量，，给药后1小时，每只小鼠均灌甲基橙溶液0.2ml，20分钟后取胃尖开，蒸馏水洗胃，分离上清液，用分光光度计比色，记录各组小鼠胃液中甲基橙的吸收度，计算各组小鼠胃残留率，结果见表10：

               表10各组制剂对小鼠胃残留率的影响

                    动物数                          胃残留率

组别                         给药量(g生药/每次)

                    (只)                            (％)

生理盐水            10       ——                                     44.32±5.31

儿康宁糖浆          10       3                      51.26±6.26^*

本发明儿康宁泡腾片  10       3                      68.92±4.13^**

与生理盐水组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

结论：通过以上药理实验表明，本发明泡腾片具有更好的药理作用。

七.制备实施例

实施例1

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加8倍水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.10，加入乙醇，使含醇量为50％，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶20的比例，高速搅拌3小时(转速为500转/分)，冷却至室温，冷藏24小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，30℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为260克，陈皮挥发油包合物为10克，本发明酸原为620克(琥珀酸与枸橼酸组成复合酸原，琥珀酸占45％)，聚乙二醇包裹的碱原碳酸氢钠为651，甜味剂甜蜜素、矫味剂鲜橙香精、填充剂预乳化淀粉、润滑剂硬脂酸镁为1459克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例2

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加12倍水，煎煮2次，每次4小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.20，加入乙醇，使含醇量为80％，静置36小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶30的比例，高速搅拌8小时(转速为10000转/分)，冷却至室温，冷藏48小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，50℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为520克，陈皮挥发油包合物为15克，本发明酸原为730克(琥珀酸与枸橼酸组成复合酸原，琥珀酸占60％)，聚乙二醇包裹的碱原(碳酸钠)为803克，甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂为932克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂糖精(糖精钠)、矫味剂桔子香精、填充剂乳糖、润滑剂聚乙二醇6000，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例3

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加10倍水，煎煮2次，每次3小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.15，加入乙醇，使含醇量为65％，静置30小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶25的比例，高速搅拌5小时(转速为6000转/分)，冷却至室温，冷藏36小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，35℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为300克，陈皮挥发油包合物为12克，本发明酸原为700克(琥珀酸与枸橼酸组成复合酸原，琥珀酸占50％)，聚乙二醇包裹的碱原(碳酸氢钾)为756克，甜味剂甜菊糖甙、矫味剂薄荷香精、填充剂微晶纤维素、润滑剂滑石粉为1232克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例4

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加8倍水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.10，加入乙醇，使含醇量为50％，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶20的比例，高速搅拌3小时(转速为500转/分)，冷却至室温，冷藏24小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，30℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为260克，陈皮挥发油包合物为10克，本发明酸原为620克(琥珀酸与酒石酸组成复合酸原，琥珀酸占45％)，聚乙二醇包裹的碱原碳酸氢钠为651，甜味剂甜蜜素、矫味剂鲜橙香精、填充剂预乳化淀粉、润滑剂硬脂酸镁为1459克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例5

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加12倍水，煎煮2次，每次4小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.20，加入乙醇，使含醇量为80％，静置36小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶30的比例，高速搅拌8小时(转速为10000转/分)，冷却至室温，冷藏48小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，50℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为520克，陈皮挥发油包合物为15克，本发明酸原为730克(琥珀酸与酒石酸组成复合酸原，琥珀酸占60％)，聚乙二醇包裹的碱原(碳酸钠)为803克，甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂为932克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂糖精(糖精钠)、矫味剂桔子香精、填充剂乳糖、润滑剂聚乙二醇6000，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例6

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加9倍水，煎煮2次，每次3小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.15，加入乙醇，使含醇量为65％，静置30小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶25的比例，高速搅拌5小时(转速为8000转/分)，冷却至室温，冷藏36小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，35℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为350克，陈皮挥发油包合物为14克，本发明酸原为692克(琥珀酸与酒石酸组成复合酸原，琥珀酸占55％)，聚乙二醇包裹的碱原(碳酸氢钾)为740克，甜味剂甜菊糖甙、矫味剂薄荷香精、填充剂微晶纤维素、润滑剂滑石粉为1204克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例7

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加8倍水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.10，加入乙醇，使含醇量为50％，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶20的比例，高速搅拌3小时(转速为500转/分)，冷却至室温，冷藏24小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，30℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为260克，陈皮挥发油包合物为10克，本发明酸原为620克(琥珀酸与苹果酸组成复合酸原，琥珀酸占45％)，聚乙二醇包裹的碱原碳酸氢钠为651，甜味剂甜蜜素、矫味剂鲜橙香精、填充剂预乳化淀粉、润滑剂硬脂酸镁为1459克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例8

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加12倍水，煎煮2次，每次4小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.20，加入乙醇，使含醇量为80％，静置36小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶30的比例，高速搅拌8小时(转速为10000转/分)，冷却至室温，冷藏48小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，50℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为520克，陈皮挥发油包合物为15克，本发明酸原为730克(琥珀酸与苹果酸组成复合酸原，琥珀酸占60％)，聚乙二醇包裹的碱原(碳酸钠)为803克，甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂为932克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂糖精(糖精钠)、矫味剂桔子香精、填充剂乳糖、润滑剂聚乙二醇6000，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

实施例9

(1)本发明原料药为：

党参300克，黄芪100克，白术300克，茯苓200克，山药300克，薏苡仁300克，麦冬300克，制何首乌300克，大枣100克，焦山楂100克，炒麦芽100克，桑枝200克，陈皮油0.6ml。

(2)取上述十二味中药材，加10倍水，煎煮2次，每次3小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.15，加入乙醇，使含醇量为65％，静置30小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶25的比例，高速搅拌5小时(转速为6000转/分)，冷却至室温，冷藏36小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，35℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(4)本发明制剂制剂处方为：

提取物为326克，陈皮挥发油包合物为14克，本发明酸原为685克(琥珀酸与苹果酸组成复合酸原，琥珀酸占53％)，聚乙二醇包裹的碱原(碳酸氢钾)为726克，甜味剂甜菊糖甙、矫味剂薄荷香精、填充剂微晶纤维素、润滑剂滑石粉为1249克；

(5)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片1000片。

Claims (3)

1.一种儿康宁泡腾片，其特征在于它是由党参、制何首乌、黄芪1、白术、茯苓、山药、薏苡仁、麦冬、大枣、焦山楂、炒麦芽、桑枝十二味中药的水提物、陈皮油的羟丙基-β-环糊精包合物与药用辅料混合制备而成泡腾片，其中每片含制何首乌以2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C₂₀H₂₂O₉)计算不得少于2.5mg重量份，含黄芪按黄芪甲甙(C₄₁H₆₈O₁₄)计，不得低于0.5mg重量份。

2.根据权利要求1所述药用辅料，其特征在于本发明酸原为琥珀酸与枸橼酸、苹果酸、酒石酸中的一种制备的复合酸原，其中琥珀酸含量为45％-60％，复合酸原与碱原的重量比为1∶1.05-1.10，减少了碱原的用量；

3.根据权利要求1所述一种儿康宁泡腾片的制备方法，其特征包括以下步骤：

(1)本发明原料药为：

党参3重量份，黄芪1重量份，白术3重量份，茯苓2重量份，山药3重量份，薏苡仁3重量份，麦冬3重量份，制何首乌3重量份，大枣1重量份，焦山楂1重量份，炒麦芽1重量份，桑枝2重量份，陈皮油0.6体积份。

(2)取上述十二味中药材，加8-12倍水，煎煮2次，每次2-4小时，滤过，合并提取液，浓缩到50℃时相对密度为1.10-1.20，加入乙醇，使含醇量为50％-80％，静置24-36小时，取上清液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)取陈皮油，按照挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶20-30的比例，高速搅拌3-8小时，冷却至室温，冷藏24-48小时，抽滤，包合物用适量石油醚洗涤2次，30-50℃真空干燥即得粉末状陈皮挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物。

(3)本发明制剂制剂处方为：

提取物为260-520重量份，陈皮挥发油包合物为10-15重量份，本发明酸原为620-730重量份，聚乙二醇包裹的碱原为651-803重量份，甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂为932-1459重量份；

(4)取上述提取物、陈皮挥发油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的碱原、甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂，混合均匀，压片，得到儿康宁泡腾片。