CN1634036A - 穿心莲内酯软胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种穿心莲内酯软胶囊制剂及其制备方法，是由穿心莲内酯加适宜的辅料制作而成的软胶囊；制备方法是：取穿心莲内酯，制备β－环糊精包合物，再用压制法制备软胶囊；与现有技术相比，这种产品能充分掩盖穿心莲内酯的不良气味并改善其生物利用度，本产品不良反应小、用于治疗感冒发热、口舌生疮、泄泻痢疾、毒蛇咬伤等疾病有明显疗效，还可用于抗肿瘤、免疫调节、抗心肌缺血、保肝利胆等；产品的口感好，可供病人长期使用。

Description

穿心莲内酯软胶囊制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种穿心莲内酯软胶囊制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：穿心莲是一种清热解毒、凉血消肿的常用中药，用于治疗感冒发热、口舌生疮、泄泻痢疾、毒蛇咬伤等疾病有明显疗效，还可用于抗肿瘤、免疫调节、抗心肌缺血、保肝利胆。穿心莲中含有性味苦烈的成分：穿心莲内酯。目前，穿心莲内酯药物为糖衣片剂、胶囊剂等，片剂由于压片工艺使得药物在胃肠道内崩解速度减慢，在体内达到有效血药浓度的时间延长；而胶囊剂的内容物又容易粘结，导致产品质量的稳定性难以保证；由于穿心莲内酯具有浓郁的苦味，在水中溶解度小，又不易制成口服液等其它剂型；为了掩盖穿心莲内酯的不良气味，改善因溶解度小导致的生物利用度低的问题，许多研究者都考虑将其制备成软胶囊，如中国专利公报公开的专利申请号为“03141925.9”，名称为“穿心莲内酯软胶囊制剂及其制备方法”的专利申请，以及专利申请号为“200310105805.4”，名称为“一种穿心莲内酯软胶囊及其制备方法”的专利申请都试图用常规的软胶囊制备技术解决穿心莲内酯的问题，虽然选择软胶囊的剂型可以掩盖穿心莲内酯进入口腔时的不良气味，但是无法掩盖从胃中返回到口腔中的异味，患者服用时口感不佳；而且软胶囊剂能否改善难溶药物在体内的吸收、产生较好的生物利用度，取决于口服后能否及时崩解，其囊膜多以一定比例的明胶、甘油和水等组成，其主要成分明胶的性质对囊壳的成形性、溶解性均显得十分重要，以明胶为胶壳主要成份的软胶囊，在贮存期内崩解时限不合格，是因为明胶自身日久老化引起的。鉴于这些情况，很有必要开发一种能充分掩盖穿心莲内酯的不良气味和改善其生物利用度的软胶囊产品，解决

现有技术存在的问题。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种穿心莲内酯软胶囊制剂及其制备方法，它采用β-环糊精包合穿心莲内酯后再制备软胶囊的方法进行制备，得到的产品可以完全掩盖从胃中返回到口腔中的异味；囊壳加入环糊精后可以有效的改善软胶囊的崩解；本发明提供的工艺合理可行，产品疗效理想，适合长期服用。

本发明是这样构成的：这种穿心莲内酯软胶囊制剂是由穿心莲内酯20～80g加适宜的辅料制作而成的软胶囊。本发明的制备方法是：取穿心莲内酯，制备β-环糊精包合物，再用压制法制备软胶囊。准确的说，本发明所述的穿心莲内酯药物制剂的制备方法是：取穿心莲内酯，置烧杯中，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入与药物比例为1∶3的β-环糊精，快速搅匀，用0.1mol/L的HCl调节PH至7，加蒸馏水，在磁力搅拌器上搅拌30min，过滤，即得包合物的水溶液，再按药物∶基质＝1∶1.1的比例加入大豆油、黄蜂蜡、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶环糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。

与现有技术相比，本发明提供一种穿心莲内酯软胶囊制剂及其制各方法，这种产品能充分掩盖穿心莲内酯的不良气味并改善其生物利用度。本申请人在研究中发现，穿心莲内酯不但在服用时口感不佳，在服用后很长时间内仍会有从胃返回到口腔中的不良气味；而且穿心莲内酯在水中溶解度小，溶出度小；但是常规技术使用的软胶囊囊膜多以一定比例的明胶、甘油和水等组成，由于明胶自身的老化作用，出现崩解迟缓的问题，导致穿心莲内酯生物利用度更差。所以，在本申请中，申请人先采用pH值调节法，用与药物比例为1∶3的β-环糊精包合穿心莲内酯再制备软胶囊，β-环糊精与穿心莲内酯形成分子包合物而增加其水溶性，就可以掩盖从胃返回到口腔中的不良气味；在囊壳中按明胶∶环糊精＝1∶0.05的比例加入环糊精、改善囊壳的崩解。本发明提供的制剂不良反应小、用于治疗感冒发热、口舌生疮、泄泻痢疾、毒蛇咬伤等疾病有明显疗效，还可用于抗肿瘤、免疫调节、抗心肌缺血、保肝利胆等；产品的口感好，可供病人长期使用，达到了发明的目的。

申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。

实验例1：软胶囊成型工艺研究

崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6片/粒，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收；溶出度测定：每种处方各取6片，按《中国药典》2000版标准的转蓝法测定：以900mL磷酸盐缓冲液(pH7.4)为溶出介质，转蓝转速100r/min，温度(37±0.5)℃，分别于2、5、10、20、30、40min取样，测定吸收度，求出含量并计算累积溶出百分率。

(1)β-环糊精包合工艺研究

①β-环糊精包合穿心莲内酯方法比较

pH值调节法称取穿心莲内酯，置烧杯中，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入与药物比例为1∶3的β-环糊精，快速搅匀，用0.1mol/LHCl调节PH至7，加蒸馏水，在磁力搅拌器上搅拌30min，过滤，即得包合物的水溶液，再制备成软胶囊。

水包合法称取与药物比例为1∶3的β-环糊精于烧杯中，加水，置磁力搅拌器上配成饱和水溶液，加入穿心莲内酯，继续搅拌2h，过滤，即得包合物的水溶液，再制备成软胶囊。

研磨法称取与药物比例为1∶3的β-环糊精置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入穿心莲内酯，充分研磨均匀，真空干燥12h，用乙酸乙酯清洗，干燥后，加水，过滤，即得包合物的水溶液，再制备成软胶囊。

方法                       包合率％      苦味

未制备包合物的软胶囊       -             较苦

pH值调节法                 88.5          略苦

水包合法                   79.2          较苦

研磨法                     78.3          较苦

②溶出度实验

                    穿心莲内酯片      本发明软胶囊     未制备包合物的软胶囊

2min溶出度(％)      20.14±1.37       31.28±3.62      41.52±1.36

5min溶出度(％)      42.26±3.45       57.96±2.48      43.34±2.01

10min溶出度(％)     50.53±2.62       66.32±3.23      52.36±1.12

20min溶出度(％)     64.15±2.35       78.06±2.12      65.13±1.08

30min溶出度(％)     72.24±0.17       89.21±3.03      77.40±3.03

45min溶出度(％)     78.93±0.65       99.39±0.64      88.90±2.61

实验结果显示，β-环糊精是由7个葡萄糖分子形成的筒状大环化合物，可与脂溶性药物形成分子包合物而增加药物的水溶性，并可掩盖药物的不良气味，本实验利用β-环糊精的这一性质，采用pH值调节法先制备包合物在制成软胶囊，可有效的掩盖穿心莲内酯的苦昧，并显著提高了穿心莲内酪在水中的溶解度，改善溶出度。

(2)囊材筛选实验

                                                         崩解时间(min)

明胶(份)    甘油(份)    水(份)    环糊精(份)    0月     3月     6月     12月

1           0.5         0.9                     10.5    15.3    18.9    28.7

1           0.5         0.9       0.03          10.8    12.2    15.4    25.9

1           0.5         0.9       0.05          10.7    11.0    11.4    11.9

1           0.5         0.9       0.08          10.6    11.2    11.5    11.8

实验结果显示，明胶自身日久老化引起的崩解迟缓问题可以通过在囊壳中加入少量添加剂环糊精得到改善，环糊精用量少没有明显的效果，过多增加成本，以明胶∶甘油∶环糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9为最优处方。

实验例2：药效学实验

(1)对大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤的保护作用

①对麻醉大鼠缺血再灌注心肌梗塞范围的影响取SD大鼠45只，随机分为5组：伪结扎组、模型组、穿心莲内酯片组、穿心莲内酯胶囊组、穿心莲内酯滴丸组及本发明凝胶组。除伪结扎组和模型组外，其余组每天灌胃穿心莲内酯片、穿心莲内酯胶囊、穿心莲内酯滴丸及本发明凝胶，每天一次，共给10d。末次给药30min后，用乌拉坦腹腔麻醉，开胸，并进行人工呼吸，暴露心脏后用0号丝线结扎左冠脉前降支，以造成心肌缺血(伪结扎组不结扎)。结扎40min、复灌2h后，颈动脉取血，测定血清中SOD、MDA的含量.结果见表1。摘取心脏.除去心房，将心室称重并横切成4片，置入pH7.4的50％NBT溶液中染色，分离出梗塞心肌并称重.计算梗塞心肌占全心室湿重的百分数(即心肌梗塞范围)，结果见表2。

表1  对在体大鼠缺血再灌注心肌梗塞所致血清SOD、MDA的浓度变化

组别                剂量(g/kg)     SOD(NU/ml)        MDA(nM/ml)

伪结扎组            -              432.5±13.5       1.38±1.03

模型组              -              224.3±45.6       2.87±0.34

穿心莲内酯片组      0.75           374.7±46.8       2.24±0.85

穿心莲内酯胶囊组    0.75           378.9±42.3       2.12±1.21

本发明凝胶          0.75           384.1±50.7       2.01±0.97

     表2  对在体大鼠缺血再灌注心肌梗塞范围的影响

组别                 剂量(g/kg)           梗塞范围

伪结扎组             -                    4.5±3.1

模型组               -                    35.7±1.8

穿心莲内酯片组       0.75                 16.3±3.9

穿心莲内酯胶囊组     0.75                 15.8±4.7

本发明凝胶组         0.75                 14.2±5.1

由表1、表2实验结果显示，本发明凝胶能明显升高SOD和降低MDA值，显著缩小缺血心肌的梗塞范围，提示本发明凝胶对缺血再灌注心肌损伤具有明显的保护作用，且效果不低于穿心莲内酯片、穿心莲内酯胶囊。

2、抗炎作用的实验研究

取SD大鼠40只，随机分成4组模型组、穿心莲内酯片组、穿心莲内酯胶囊组、穿心莲内酯滴丸组及本发明凝胶组，每组10只，用排水法测定每鼠右后肢正常足跖容积(mL)后，除模型组外，分别灌服穿心莲内酯片、穿心莲内酯胶囊、穿心莲内酯滴丸及本发明凝胶0.75g/kg，每日1次，连续3d，于末次给药后给予每只大鼠右后肢足跖皮下注射1％角叉菜胶混悬液0.1mL致炎，于0.5、1、2、8h测量大鼠足跖容积，记录结果。计算各组肿胀度(致炎前后足跖容积的差值)。结果见表3。

     表3  对角叉莱胶致大鼠足跖致炎后足跖关节容积(mL)的影响

                        给药后不同时间足跖容积

组别                原足跖容积      0.5h          1h             2h            8h

模型组              0.52±0.08      0.89±0.14    0.97±0.07     1.13±0.11    1.05±0.09

穿心莲内酯片组      0.53±0.05      0.78±0.15    0.88±0.10     0.98±0.13    0.90±0.07

穿心莲内酯胶囊组    0.52±0.04      0.75±0.09    0.87±0.15     0.96±0.06    0.88±0.10

本发明凝胶组        0.52±0.01      0.70±0.07    0.84±0.11     0.92±0.10    0.84±0.05

表3的结果表明，本发明凝胶能有效改善角叉莱胶致大鼠足跖发炎，且效果不差于穿心莲内酯片、穿心莲内酯胶囊以及穿心莲内酯滴丸。提示本发明凝胶具有一定的抗炎作用。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：穿心莲内酯20g，置烧杯中，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入与药物比例为1∶3的β-环糊精，快速搅匀，用0.1mol/L的HCl调节PH至7，加蒸馏水，在磁力搅拌器上搅拌30min，过滤，即得包合物的水溶液，再按药物∶基质＝1∶1.1的比例加入大豆油、黄蜂蜡、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶环糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊，本产品口服、一日三次、每次2粒。

本发明的实施例2：穿心莲内酯80g，置烧杯中，水包合法制备β-环糊精包合物，于软胶囊机中压制成软胶囊，置干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。

本发明的实施例3：穿心莲内酯50g，研磨法制备β-环糊精包合物，于软胶囊机中压制成软胶囊，置干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。

Claims (3)

1、一种穿心莲内酯软胶囊制剂，其特征在于：它是由穿心莲内酯20～80g加适宜的辅料制作成软胶囊。

2、如权利要求1所述的穿心莲内酯软胶囊制剂的制备方法，其特征在于：取穿心莲内酯，制备β-环糊精包合物，再用压制法制备软胶囊。

3、按照权利要求2所述的穿心莲内酯软胶囊制剂的制备方法，其特征在于：取穿心莲内酯，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入与药物比例为1∶3的β-环糊精，快速搅匀，用0.1mol/L的HCl调节PH至7，加蒸馏水，搅拌30min，过滤，即得包合物的水溶液，再按药物∶基质＝1∶1.1的比例加入大豆油、黄蜂蜡、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶环糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水加热至70-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。