CN1622806A - 用于治疗膀胱活动过度的方法 - Google Patents

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CN1622806A
CN1622806A CNA028266005A CN02826600A CN1622806A CN 1622806 A CN1622806 A CN 1622806A CN A028266005 A CNA028266005 A CN A028266005A CN 02826600 A CN02826600 A CN 02826600A CN 1622806 A CN1622806 A CN 1622806A
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C·丹茨曼
K·赫尔措格
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Abstract

本发明公开了使用具有结构式(I)的NK2R结合性化合物治疗或预防哺乳动物、特别是人体中的OAB或UI，其中A、R1、R2、R3和R4如说明书中定义。还公开了所述化合物的药学适宜的盐，单独或与其他药学试剂联合使用所述化合物的方法，和适于实施本发明方法的药物组合物。

Description

用于治疗膀胱活动过度的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗和/或预防膀胱活动过度(overactivebladder)或尿失禁的方法，以及该方法中使用的化合物和组合物。
背景技术：
膀胱活动过度(″OAB″)是包括冲动失禁、紧迫和频繁的综合征的一个术语。尿失禁(″UI″)是尿的不随意流失，其是由冲动(冲动失禁)或身体或精神应激(应激失禁)造成的膀胱无能力保留尿所导致的。
正常的膀胱在肾功能的支配下以生理速度填满。膀胱可以容纳大容量的尿，这归因于膀胱的物理性质和神经抑制系统。人们确信抑制机理牵涉到副交感神经活性的抑制或交感神经紧张的增高从而产生逼肌松弛并且使其出现填充。在填充过程中膀胱的出口颈和尿道收缩防止泄漏。排泄或排尿的特征在于该出口颈和尿道松弛，随后逼肌收缩。当膀胱排空时逼肌松弛并且出口颈和尿道收缩以封闭膀胱并维持节制。
据估计4-8％的总人群在任何时期患有UI，尽管在大部分国家中，只诊断出约15％的此类患者。那些确诊的人群也只有约70％的接受医学治疗。冲动失禁在老年人中更加普遍并且80％的情况为女性。许多失禁患者有规律地使用垫子和其他物理装置而不接受医学治疗。失禁尿垫的美国市场据估计在1997年为$15亿。
在西方国家中毒覃硷拮抗剂羟丁宁(oxybutin)在处方中用于OAB的治疗并且第二代毒覃硷M3受体拮抗剂tolterodine也已上市用于OAB。在日本丙哌凡林和黄酮哌酯已用于处方。雌激素和孕激素疗法已经研究并被任务部分改善某些妇女中的失禁。其他研究提出α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体阻滞化合物和胆碱能受体兴奋药物可能优异。然而，现有疗法与副作用有关，包括便秘、视觉调节异常、xerothalmia(干眼)和″口干″副作用，一些使用者难以忍受这些副作用，因此，尽管现有治疗有效，但仍然对UI和OAB的有效和可接受医学治疗存在很大和增长的需求。
发明内容
发明说明：
现已发现某些结合神经激肽2受体(″NK2R″)的化合物可用于治疗和预防膀胱活动过度(″OAB″)和尿或尿道失禁(″UI″)。特别是，已经发现结合NK2R受体适于治疗和预防OAB和UI的化合物是具有结构式I的结构的某些化合物：
其中，
A是O或S；
R1选自H或C1-4烷基；
R2部分独立地选自H或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基；
R4选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或氰基，
或其药学可接受盐，
条件是当R1，R2和R4均为H时R3不是甲基。
更加具体地，已经发现其中A是O，R1和R2均为H，R3为C1-4烷基，和R4选自H或卤素的结构式I的化合物适于治疗和预防OAB和UI，条件是当R4是H时R3不是甲基。
特别具体地，已经发现结构式I的其中A是O，R1、R2和R4均为H，并且R3为C2-4烷基的化合物适于治疗和预防OAB和UI。
最具体的适于治疗和预防OAB和UI的化合物是那些在此例举的化合物。
本发明的化合物具有NK2R结合性质并且某些此类化合物选择性抑制膀胱组织收缩。令人惊奇地、已经发现某些非常密切相关的化合物激活BANK诱导的膀胱组织收缩。一种此类化合物是其中，参考结构式I，A是S，R1、R2和R4是H且R3是甲基的化合物。
一方面，本发明提供一种包括用结构式I的化合物治疗或预防对象中、特别是人体中的OAB或UI的方法，并且更加具体地，一种包括用治疗有效量的具有结构式I的化合物治疗的方法。
第二方面，本发明提供用于治疗和预防哺乳动物，特别是人体中的OAB或UI的本发明的化合物。
第三方面，本发明提供本发明的化合物的药学可接受盐和含有所述化合物或其药学可接受盐的组合物。
在一具体方面，本发明提供一种包括用治疗有效量的抑制膀胱收缩的具有结构式I的化合物治疗或预防对象中、特别是人体中的OAB或UI的方法。
另一方面，本发明提供一种治疗和预防哺乳动物且特别是人体中的OAB或UI的方法，包括用治疗有效量的NK2R结合化合物与另一种治疗剂联合治疗有此需要的对象。
再一方面，本发明提供一种哺乳动物中且特别是人体中的OAB或UI的治疗和预防的方法，包括用治疗有效量的NK2R拮抗剂与雌激素类药物和/或促孕物质联合治疗需要其的对象，并且补充或不补充α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体阻滞化合物或胆碱能受体兴奋药物。
另一方面，本发明提供一种用于实施本发明的方法的药物组合物，其中含有结构式I的化合物和药学可接受赋形剂或稀释剂。
在本发明的所有方面中考虑在本发明范围内的药学可接受盐是盐例如盐酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、磷酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、醋酸盐或马来酸盐。
本发明的一个目的是提供一种治疗OAB或UI的方法，包括使用具有上述结构式I的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种方法，包括使用本发明的化合物用于预防OAB或UI。
当本发明方法适合于哺乳动物时，通常它们也特别适合于人体。
因此，本发明的一个目的是提供一种方法，其中包括用治疗有效量的本发明的化合物治疗患有OAB和UI并且需要其治疗的人体患者。
本发明的另一目的是提供具有结构式I的适于治疗或预防OAB或UI的化合物。
本发明的另一目的是提供所述适合治疗或预防OAB或UI的化合物的药学可接受盐、组合物、混合物等。
本发明的另一个具体目的在于提供一种治疗患有OAB或UI的人体患者的方法，包括施用有效的OAB或UI治疗量的具有结构式I的化合物给该患者。
本发明的另一具体目的在于提供一种方法，其中具有结构式I的结构的化合物为其药学可接受盐的形式。
在本发明治疗的方法中考虑以任何生理可接受方式给药，例如局部施用、摄取、吸入、吹入或注射。
本发明的另一方法中本发明的化合物考虑为是例如胶囊、片剂、水溶液、水混悬液、非水混悬液、栓剂、气雾剂或散剂的形式。
本发明的一个目的是治疗膀胱活动过度(″OAB″)或尿失禁(″UI″)，膀胱活动过度(″OAB″)一般和在此用于表示包括尿冲动失禁、紧迫和频繁的综合征，并且尿失禁(″UI″)是指尿的不随意流失，其是由冲动(冲动失禁)或身体或精神应激(应激失禁)造成的膀胱无能力保留尿所导致的。
因此，本发明的一个目的是提供一种治疗患有OAB或UI的人体患者的方法。
本发明的用于治疗OAB或UI的方法的一个具体目的，在此考虑的，是施用治疗有效量的结构式I的化合物。
本发明的另一目的是提供具有结构式I的用于OAB或UI的治疗或预防的化合物。
本发明的另一目的是提供用于治疗或预防OAB或UI的本发明化合物的药学可接受盐、组合物、混合物等。
本发明的一个具体目的是提供治疗患有OAB或UI的人体患者的方法，包括施用有效OAB或UI治疗量的(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-乙基苯甲酰胺给该患者。
本发明的另一具体目的在于提供一种方法，其中(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-乙基苯甲酰胺为其药学可接受盐的形式。
在本发明的治疗方法中考虑通过任何生理可接受途径给药，例如经皮、舌下或直肠局部使用；通过腹膜内、非肠道、真皮内或皮下注射；或通过胶囊、片剂或液体溶液或混悬液的摄取；或通过气雾剂的粉末吸入或吹入。
一般地，考虑本发明的药物组合物配制为允许经生理可接受途径给药。在本发明的方法中考虑化合物以例如胶囊、片剂、水溶液、水混悬液、非水混悬液、栓剂、气雾剂或散剂的形式给药。
在本发明的某些方法中考虑化合物与一种或多种其他治疗联合给药。此类治疗剂考虑是雌激素类药物、促孕物质、α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体阻滞剂或胆碱能受体兴奋剂。然而，对于本领域技术人员来说明显的是本发明的化合物可以与任何治疗或预防剂和/或药物或其医学相容组合联合给药。
本发明考虑包括含有本发明的化合物和至少一种药学可接受赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还考虑包括含有例如雌激素药物、促孕物质、α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体阻滞剂或胆碱能受体兴奋剂的药物的药物组合物。
本发明范围内考虑的药物组合物包括那些例如胶囊、片剂、水溶液、水混悬液、非水混悬液、栓剂、气雾剂和散剂的形式。
其他方面，本发明的目的和优越性对于所属领域技术人员来说在研究本说明书和所附权利要求书后是显而易见的。
然而，应懂得当用于治疗OAB、UI或有关疾病中时，本发明的化合物考虑作为适当的药物组合物给药，其含有本发明的化合物或该化合物的药学可接受盐，例如氯化物、硫酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、马来酸盐，以及药学可接受盐稀释剂或载体。这些盐通过所属领域技术人员已知的方法制备。药物组合物的形式适合于所选择的特定给药途径。此类形式包括，例如，用于口服给药的片剂、胶囊、溶液或混悬液；局部给药的溶液或混悬液；直肠给药的栓剂；静脉内或肌肉内输注或注射的灭菌溶液或混悬液；吸入给药的气雾剂或雾化溶液或混悬液；或与药学可接受固体稀释剂例如乳糖一起通过吹入给药的散剂。
对于口服给药一般采用含有0.1mg至最高达250mg(和通常5-100mg)的治疗有效量的本发明化合物的片剂或胶囊。对于吸入给药，本发明的化合物以例如5-100mg的日剂量范围对人体给药，以单一剂量或分为每天2-4个剂量。同样地，对于静脉内或肌肉内注射或输注，通常可以采用含有至多10％w/w(并且一般0.05-5％w/w)的本发明化合物的灭菌溶液或混悬液。
本发明的化合物的给药剂量需按照所属领域公知的原理进行必要变化，考虑给药途径和疾病的严重性和被治疗患者的规模和年龄。通常，考虑本发明的化合物应以在约0.01-约25mg/kg范围内的剂量，并且更特别地在0.1-5mg/kg范围内的剂量给药。应理解可以采用常规等当量的本发明化合物的N-氧化物或药学可接受盐或季铵盐。
具体实施方式
实施例：
在此使用，除非另外说明：
(i)温度以摄氏度计(″℃″)；操作是在室温或常温下进行，也就是在18-25℃的温度范围内；
(ii)有机溶液用无水MgSO4干燥；溶剂的蒸发是用旋转蒸发器在减压下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)和至多60℃的浴温下进行；
(iii)色谱，是指快速色谱；反相色谱，是指在粒径为32-74μ的十八烷基硅烷(″ODS″)涂层载体上的快速色谱，称作″PREP-40-ODS″(Art 731740-100得自Bodman Chemicals，Aston，PA，USA)；薄层色谱(″TLC″)在硅胶平板上进行；
(iv)通常，反应的过程通过TLC检测并且反应时间仅仅是举例；
(v)熔点未经校准和″dec″是指分解；给出的熔点是由按所述方法制备的材料获得的那些熔点；同质多晶导致在某些制备中熔点不同的物质的分离；
(vi)终产物符合质子核磁共振(″NMR″)光谱；
(vii)收率仅仅是举例并且不一定是那些可以通过辛勤的工艺研发获得的；如果需要更多物质，可以重复制备；
(viii)当给出时，NMR数据是主要判断质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基硅烷(″TMS″)的百万分之份数(″ppm″)计，在300MHz下用全氘代二甲基亚砜(″DMSO-d6″)作为溶剂测定；采用信号形状的常规缩写；偶合常数(J)以Hz计；当作出指定时Ar是指芳族质子；
(ix)化学符号具有其常规含义；采用SI单元和符号；
(x)减压是以帕斯卡计的绝对压强(″Pa″)；高压是以巴计的计量压；
(xi)溶剂比例以体积：体积(″v/v″)计；
(xii)质谱(″MS″)利用70电子伏特的电子能以电子冲击(″EI″)模式利用直接暴露探针进行；其中所示的电离作用是通过化学电离(″CI″)或快速原子轰击(″FAB ″)实现的；给出m/z的值；一般地，只报告表示母体质量的离子；和
(xiii)LC/MS是通过二极管辐射检测器检测。该分析使用Zorbax50mm×2.1mm稳定结合C8分析柱。溶剂A是含0.05％三氟乙酸的水。溶剂B是90％乙腈、9.95％水和0.05％三氟乙酸。流速为1.4mL/分钟，在3分钟内由5％B达到90％B。保留时间以分钟计。电离化方法为APCI，或大气压化学电离法。通常，只报告表示母体离子的离子。
化学实施例：
实施例1：(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-5，5-二甲基-全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺
含在甲醇(8.0mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丙基]-N-甲基苯甲酰胺(0.622g)加入到4-(2-氧代-5，5-二甲基全氢嘧啶-1-基)哌啶(0.400g)和乙酸(0.11mL)在甲醇(8.0mL)中的溶液内。5分钟后，一次性加入含在甲醇(8.0mL)中的氰基硼氢化钠(0.119g)。搅拌过夜后，该反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，搅拌30分钟，和用二氯甲烷萃取。干燥分离的有机层，蒸发，和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂。所得油，其在放置后开始结晶，悬浮在乙醚中并且过滤得到标题化合物，其为白色固体(0.720g)。
MS：m/z＝545(M+1)；C29H38Cl2N4O2分析；计算值：C，63.84；H，7.02；N，10.26；
实测值：C，63.95；H，6.95；N，10.15.
中间体4-(2-氧代-5，5-二甲基全氢嘧啶-1-基)-哌啶合成如下：
1a.1-苄氧基羰基-4-(3-氨基-2，2-二甲基丙基氨基)-哌啶
1-苄氧基羰基-4-氧代-哌啶(12.0g)在甲醇(72mL)中加入到2，2-二甲基-1，3-丙二胺(5.2mL)和乙酸(8.8mL)在甲醇(72mL)中的搅拌溶液内。15分钟后，一次性加入含在甲醇(72mL)中的氰基硼氢化钠(9.7g)。搅拌过夜后，将该反应混合物蒸发；和将残余物溶解在1N盐酸(100mL)中。滴加浓盐酸且连续搅拌直至气体停止放出。酸性含水混合物用二氯甲烷洗涤，用10N氢氧化钠碱化至pH10，并且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液干燥和蒸发得到标题化合物，其为粘性油。
NMR
(CD3OD)：7.34(m，5)，5.10(s，2)，4.08(m，2)，2.93(m，2)，2.57(m，1)，2.46(s，2)，2.44(s，2)，1.89(m，2)，1.27(m，2)，0.89(s，6).
1b.1-苄氧基羰基-4-(2-氧代-5，5-二甲基全氢嘧啶-1-基)-哌啶
1-苄氧基羰基-4-(3-氨基-2，2-二甲基丙基氨基)-哌啶(3.02g)和1，1′-羰基二咪唑(2.19g)在氯仿(40mL)中的溶液回流3小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释并依次用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。将分离的有机相干燥，蒸发，由乙醚研制，并且过滤得到所述的脲，其为白色固体(1.72g)。
MS：m/z＝346(M+1)；NMR(CD3OD)：7.34(m，5)，5.10(s，2)，4.35(m，1)，4.23(m，2)，2.87(m，6)，1.58(m，4)，1.00(s，6).
1c.4-(2-氧代-5，5-二甲基全氢嘧啶-1-基)哌啶
将1-苄氧基羰基-4-(2-氧代-5，5-二甲基全氢嘧啶-1-基)哌啶(1.85g)和20％碳载氢氧化钯(0.340g)在乙醇(30mL)中的溶液在1巴氢气下搅拌过夜。该反应混合物经硅藻土过滤且滤液蒸发得到标题化合物(0.950g)，其为白色固体。
MS：m/z＝212(M+1)；NMR(CD3OD)：4.28(m，1)，3.10(m，2)，2.92(m，2)，2.89(m，2)，2.66(m，2)，1.59(m，4)，1.03(s，6).
实施例2：(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(3-乙基-2-氧代全氢-嘧啶-1-基)-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺柠檬酸盐
在甲醇(10.0mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺(0.883g)加入到在甲醇(10.0mL)中的4-(3-乙基-2-氧代全氢-嘧啶-1-基)-哌啶(0.498g)和乙酸(0.145mL)的溶液内。5分钟后，一次性加入在甲醇(10.0mL)中的氰基硼氢化钠(0.159g)。搅拌3.5小时后，该反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，搅拌30分钟，和用二氯甲烷萃取。干燥分离的有机层，蒸发，和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂。所得油(0.970g)和柠檬酸(0.352g)溶解在甲醇和蒸发得到标题化合物，其为白色固体。
MS：m/z＝545(M+1)；分析
C29H38Cl2N4O2·1.00C6H8O7：计算值：C，56.98；H，6.28；N，7.59；实测值：C，56.66；H，6.31；N，7.57.
中间体4-(3-乙基-2-氧代全氢嘧啶-1-基)-哌啶制备如下：
2a.1-苄氧基羰基-4-(3-乙基-2-氧代全氢嘧啶-1-基)-哌啶
叔丁醇钾(19.3mL，1M在四氢呋喃中)加入到1-苄氧基羰基-4-(2-氧代全氢-嘧啶-1-基)哌啶(3.06g)在四氢呋喃(88mL)中的溶液内。随后加入碘乙烷(2.4mL)，和将该反应混合物搅拌30分钟。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，90∶10)作为洗脱剂。产物由乙醚研制并且过滤得到所述的 N-甲基化合物，其为白色固体。
MS：m/z＝346(M+1)；NMR(CDCl3)：7.34(m，5)，5.12(s，2)，4.54(m，1)，4.26(m，2)，3.3g(q，2，J＝7.1)，3.22(m，2)，3.11(m，2)，2.86(m，2)，1.90(m，2)，1.60(m，4)，1.10(t，3，J＝7.1).
2b.4-(3-乙基-2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶
将1-苄氧基羰基-4-(3-乙基-2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶(1.85g)和20％碳载氢氧化钯(0.340g)在乙醇(30mL)中的溶液在1巴氢气下搅拌过夜。该反应混合物经硅藻土过滤和将滤液蒸发得到标题化合物(0.950g)，其为粘性油。
MS：m/z＝212(M+1)；NMR(CDCl3)：4.45(m，1)，3.38(q，2，J＝7.1)，3.17(m，6)，2.72(m，2)，2.15(m，1)，1.91(m，2)，1.62(m，4)，1.10(t，2，J＝7.1).
实施例3：(S)-N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-哌啶-1-基]-丁基}-N-乙基-苯甲酰胺游离碱
在甲醇(10.0mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-N-乙基-苯甲酰胺(0.883g)加入到1-哌啶-4-基-四氢-嘧啶-2-酮(0.498g)和乙酸(0.145mL)在甲醇(10.0mL)中的溶液。5分钟后，一次性加入在甲醇(10.0mL)中的氰基硼氢化钠(0.159g)。将该反应混合物搅拌3.5小时，用碳酸氢钠水溶液稀释，搅拌30分钟，和用二氯甲烷萃取。干燥分离的有机层，蒸发，和标题化合物通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂。
中间体，(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-N-乙基-苯甲酰胺，制备如下。
3a.(S)-苯甲酸4-苯甲酰基氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酯
0℃将在二氯甲烷(200mL)中的苯甲酰氯(168.3g)滴加到滴加到(S)-4-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁-1-醇(140.0g)和三乙胺(121.4g)在二氯甲烷(1400mL)中的溶液内。室温下搅拌该溶液过夜。次日早晨过滤所得白色沉淀，用二氯甲烷洗涤且弃去所得白色固体。母液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤且将分离的有机相干燥和蒸发。琥珀色油通过快速色谱纯化用二氯甲烷∶甲醇(梯度100，90∶10)作为洗脱剂。标题化合物分为两份。一份(131.2g)LC/MS在2.98rt出现一个峰，m/z＝442(M+1)；NMR(CD3OD)：8.44(m，1)，7.82(d，1，J＝8.1)，7.67(d，1，J＝7.5)，7.46(m，10)，7.21(dd，1，J＝1.7，8.3)，4.27(m，2)，3.57(m，2)，3.24(m，1)，2.16(m，2)。另一份(127.7g)进一步通过色谱纯化。
3b.(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-苯甲酰胺
(S)-苯甲酸4-苯甲酰基氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酯(127.7g)在四氢呋喃(800mL)中的溶液和含水氢氧化钠(800mL的2.5N氢氧化钠)加热回流过夜。次日将该反应真空浓缩，溶于二氯甲烷，和用水和盐水洗涤。干燥分离的有机层，蒸发，和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，其为黄色油(85.4g)。LC/MS：一个峰2.18rt，m/z＝338(M+1)；NMR(CD3OD)：7.66(m，2)，7.43(m，5)，7.20(m，1)，3.59(m，2)，3.30(m，2)，3.18(m，1)，2.00(m，1)，1.86(m，1)。
3c.(S)-N-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-苯甲酰胺
4-二甲基氨基吡啶(13.0g)和三乙胺(30.15g)溶解在(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-苯甲酰胺(71.6g)和二氯甲烷(900mL)中的溶液。向此混合物分批加入叔丁基二甲基氯硅烷。该反应随后用二氯甲烷(200mL)稀释。搅拌3小时后，该混合物进一步用二氯甲烷稀释，并且用稀盐酸水溶液洗涤，水和碳酸氢钠水溶液。干燥分离的有机层和蒸发得到琥珀色油(105.3g)。LC/MS：单峰3.43rt，m/z＝452(M+1)。
3d.(S)-N-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-乙基-苯甲酰胺
氢化钠(11.16g)的浆液是在二甲基甲酰胺(1000mL)中制备且将该浆液在冰浴中冷却。向该搅拌浆液中加入(S)-N-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-苯甲酰胺，作为在二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液。撤去冰浴且搅拌该溶液并允许升至常温1小时。该反应混合物在冰浴中冷却，之后加入纯净的乙基碘(43.59g)。将该反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，撤去冰浴且将该溶液进一步搅拌2小时并且允许升至常温，加入水(200mL)和二甲基甲酰胺(200mL)的溶液且将整个反应混合物真空浓缩。浓缩物用水稀释并连续用乙酸乙酯洗涤。合并该乙酸乙酯层且用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥和蒸发得到琥珀色油(120.5g)。这种物质无需进一步分析就可用于下步骤。LC/MS：两个峰2.41rt 20％，m/z＝366(M+1的副产物，后者在合成中通过色谱除去)，和3.61rt 80％，m/z＝480(M+1)。
3e.(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-N-乙基-苯甲酰胺
向(S)-N-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-乙基-苯甲酰胺(120.5g，212毫摩尔，由(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-苯甲酰胺计的理论值)在四氢呋喃(1000mL)中的溶液内加入四丁基氟化铵(1.0摩尔在四氢呋喃，254mL)中的溶液。搅拌过夜后真空浓缩该溶液，用二氯甲烷稀释且用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥分离的有机层和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，90∶10)作为洗脱剂，得到所述的醇，其为油(三步的收率96％)。LC/MS：单峰2.33rt，m/z＝366(M+1)。
3f.(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-N-乙基-苯甲酰胺
-78℃下向二甲基亚砜(82.3mL)在二氯甲烷(700mL)中加入存在于二氯甲烷(400mL)中的草酰氯(50.6mL)。加料完毕后，该溶液在-78℃下继续搅拌30分钟。然后滴加存在于二氯甲烷(400mL)和二甲基亚砜(10mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-N-乙基-苯甲酰胺(106.4g)的溶液且保持内温低于-60℃。将该溶液在-78℃下搅拌1小时。令温度升至-50℃且该温度保持搅拌30分钟。使该反应混合物冷却至-78℃且再搅拌1小时。向该溶液滴加三乙胺(202mL)，此后撤去冰浴且将该溶液搅拌过夜并允许升至常温。该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸水溶液、水和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥分离的有机层，蒸发和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(85∶15)作为洗脱剂，得到标题化合物，其为油(101.9g)。LC/MS：宽峰2.42rt 364(M+1)，一个小峰＜5％394(M+)。
实施例4：(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢-嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺柠檬酸盐
-30℃将4-氟苯甲酰氯(0.115mL)加入到(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]-丁基]-N-甲基胺(0.400g)和吡啶(0.16mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内。该反应混合物升至常温且搅拌1小时。该混合物用二氯甲烷稀释，洗涤(碳酸氢钠水溶液，饱和硫酸铜(II)水溶液)，干燥和蒸发。该产物通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，80∶10)作为洗脱剂。将纯化产物(0.350g)和柠檬酸(0.126g)溶解在在甲醇和蒸发得到标题化合物，其为玻璃状物，需刮取出，其为白色固体(0.450g)。
MS：m/z＝535(M+1)；
分析C27H33Cl2FN4O2·1.10C6H8O7·0.10(C2H5)2O·0.70H2O：计算值：C，53.25；H，5.80；N，7.30；实测值：C，53.22；H，5.70；N，7.30.
中间体(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢-嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基胺制备如下：
4a.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将存在于二氯甲烷(125mL)中的二碳酸二叔丁酯(21.6g)在30分钟内滴加到含在二氯甲烷(125mL)中的(S)-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基胺(25.0g)的溶液中。搅拌3小时后，洗涤该反应混合物(0.1N盐酸，碳酸氢钠水溶液)，干燥，和蒸发。该产物通过色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醚(2∶1)作为洗脱剂，得到所述的叔丁酯，其为油(33.0g)，它在放置后结晶。
4b.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向草酰氯(1.3mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液在-78℃下加入二氯甲烷(10mL)中的二甲基亚砜(2.1mL)，随后在5分钟内加入含在二氯甲烷(15mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.2g)。15分钟后，加入三乙胺(8.2mL)，和该反应混合物升至常温。该混合物用二氯甲烷稀释，并且用稀盐酸水溶液、水和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥分离的有机层，蒸发，并且用于下步反应(下文)无需进一步纯化。
4c.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢-嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
将在甲醇(10.0mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.883g)加入到含在甲醇(10.0mL)中的4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)-哌啶(0.498g)和乙酸(0.145mL)的溶液内。5分钟后，一次性加入在甲醇(10.0mL)中的氰基硼氢化钠(0.159g)。搅拌3.5小时后，该反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，搅拌30分钟，和用二氯甲烷萃取。干燥分离的有机层，蒸发，和层析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂。
所得油(0.970g)和柠檬酸(0.352g)溶解在在甲醇并蒸发得到标题化合物，其为树胶。
4d.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基胺
将三氟乙酸(7.5mL)加入到在二氯甲烷(200mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]-丁基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(5.1g)的溶液中。30分钟后，加入另外的三氟乙酸(7.5mL)，并且将该反应混合物搅拌4小时。该混合物用1N氢氧化钠(250mL)洗涤，干燥，和蒸发得到标题化合物，其为树胶(3.8g)。
MS：m/z＝413(M+1)。
实施例5：(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-硫代全氢-嘧啶-1-基)-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
(S)-N-[4-[4-(3-氨基丙基氨基)-哌啶子基]-2-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺(0.356g)和1，1′-硫代羰基二咪唑在氯仿(6mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释，洗涤(碳酸氢钠水溶液)，干燥，蒸发，并且通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，90∶10)作为洗脱剂。将所得物溶解在二氯甲烷，用醚制氯化氢沉淀为盐酸盐，蒸发，和置于高真空下过夜得到标题化合物，其为白色固体。
m/z＝533(M+1)；分析
C27H34Cl2N4OS·2.30HCl·0.10(C2H5)2O：计算值：C，52.67；H，6.01；N，8.96；实测值：C，52.57；H，6.11；N，8.84.
中间体，(S)-N-[4-[4-(3-氨基丙基氨基)哌啶子基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺制备如下：
5a.1-苄氧基羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶
将在甲醇(72mL)中的1-苄氧基羰基-4-氧代-哌啶(12.0g)加入到1，3-二氨基丙烷(5.2mL)和乙酸(8.8mL)在甲醇(72mL)中的搅拌溶液内。15分钟后，一次性加入含在甲醇(72mL)中的氰基硼氢化钠(9.7g)。搅拌过夜后，将该反应混合物蒸发；和残余物溶解在1N盐酸(100mL)。滴加浓盐酸且持续搅拌直至停止排放气体。酸性含水混合物用二氯甲烷洗涤，用10N氢氧化钠碱化至pH10，并且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液干燥和蒸发得到标题化合物，其为粘性油。
MS：m/z＝292(M+1)；NMR
(CD3OD)：7.34(m，5)，5.10(s，2)，4.13(m，2)，2.86(m，2)，2.65(m，5)，1.90(m，2)，1.65(m，2)，1.23(m，2).
5b.1-苄氧基羰基-4-[2，2，2-三氟乙酰基)-[3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)丙基]氨基]哌啶
在0℃将三氟乙酸酐(10.5mL)加入到1-苄氧基-羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶(7.5g)和三乙胺(8.3mL)在氯仿(90mL)中的溶液内。搅拌过夜后，该反应混合物用二氯甲烷稀释，洗涤(1N盐酸，碳酸氢钠水溶液)，干燥，蒸发，和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到三氟乙酰化哌啶，其为粘性油。
NMR：7.36(m，5)，5.14(s，2)，4.35(m，2)，3.93(m，1)，3.35(m，4)，2.83(m，2)，1.87-1.74(m，6)；MS：m/z＝484(M+1).
5c.4-[(2，2，2-三氟乙酰基)[3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)丙基]氨基]哌啶
含在乙醇(30mL)中的1-苄氧基羰基-4-[(2，2，2-三氟乙酰基)-[3-(2，2，2-三氟乙酰基-氨基)丙基]氨基]哌啶(1.85g)和20％碳载氢氧化钯(0.340g)的溶液在1巴氢气下搅拌过夜。该反应混合物经硅藻土过滤和将滤液蒸发得到标题化合物(0.950g)，其为粘性油。
NMR(CD3OD)：4.39(m，1)，3.98(m，1)，3.30(m，3)，2.95(m，1)，2.82(m，1)，2.65(m，2)，2.01(m，2)，1.75(m，2)，1.32(m，2)；MS：m/z＝350(M+1).
5d.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰基-氨基)乙基]氨基]哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺
将含在甲醇(4mL)中的(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺(0.823g)加入到4-[(2，2，2-三氟乙酰基)-[3-(2，2，2-三氟乙酰基-氨基)丙基]氨基]哌啶(0.600g)和乙酸(0.20mL)在甲醇(8mL)中的溶液内。5分钟后，一次性加入含在甲醇(4mL)中的氰基硼氢化钠(0.220g)。搅拌3小时，该反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，搅拌30分钟，并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥，蒸发，和通过色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(梯度98∶2，90∶10)作为洗脱剂。将所得物溶解在二氯甲烷中，用醚制氯化氢沉淀出盐酸盐，蒸发，并且置于高真空下过夜得到标题化合物，其为白色固体。MS：m/z＝683(M+1)。
5e.(S)-N-[4-[4-(3-氨基丙基氨基)哌啶子基]-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺
将(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)[3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)丙基]氨基]-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(2.5g)在20％氢氧化钾水溶液(8.5mL)和甲醇(11mL)中的溶液搅拌1小时。该反应混合物1N盐酸酸化至pH2且用二氯甲烷洗涤3次。水相随后用10N氢氧化钠碱化至pH10且用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥和蒸发得到标题化合物，其为粘性油。MS：m/z＝491(M+1)。
实施例6：实施例3的化合物的柠檬酸盐制备如下。
将(S)-N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-哌啶-1-基]-丁基}-N-乙基-苯甲酰胺游离碱(0.970g)和柠檬酸(0.352g)溶解在在甲醇和蒸发得到标题化合物，其为白色固体
MS：m/z＝531(M+1)；
分析C28H36Cl2N4O2·1.10C6H8O7·0.30H2O：计算值：C，55.53；H，6.11；N，7.48；实测值：C，55.51；H，6.19；N，7.47.
实施例7：实施例3的化合物的马来酸盐制备如下
将(S)-N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-哌啶-1-基]-丁基}-N-乙基-苯甲酰胺(106.0g)游离碱在异丙醇(750mL)中的溶液加入到马来酸(23.2g)在异丙醇(750mL)中的溶液内。将该混合物加热恰至回流前且随后常温下搅拌。1小时内易于形成固体。常温下搅拌过夜。冰浴中冷却该浆液且过滤冷却，用冷的异丙醇洗涤。压缩固体和真空干燥过夜(250mm65℃下)得到标题化合物(约102g)。
MS：m/z＝532(M+1)；分析C28H36Cl2N4O2·1.0C4H4O4：计算值：C，59.35；H，6.23；N，8.65；实测值：C，59.63-59.60；H，6.38·6.43，N，8.59-8.54.
利用适当设计的体外和体内试验已经证明了本发明的化合物通过其结合NK2受体的作用成为治疗OAB或UI的治疗剂的作用。
体外结合试验
得自用克隆化人NK1或NK2受体转染的MEL细胞的膜的制备：
人肺NK1和NK2受体的克隆按照Hopkins等Biochem.Biophys，Res.Commun.180：1110-1117(1991)，和Graham等，Biochem.Biophys.Res.Commun.177：8-16(1991)所述方法进行。按照Aharony等，Mol.Pharmacol.45：9-19，1994有关NK2受体的所述方法进行用人速激肽受体转染的MEL细胞的异源表达和放大生长。
得自表达NK1或NK2受体的重组MEL细胞的膜按照Hopkins等(1991)所述制备。简单而言，细胞在4℃(Brinkman PT-20 Polytron，设定3，在冰上采用1个15秒裂解)下在由50mM Tris-HCl(pH7.4)，5mMKCl，120mMNaCl，10mM EDTA和含义若干蛋白酶抑制剂(1mM苯基甲基磺酰氟；0.1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂，和1mM碘代乙酰胺)组成的缓冲液中均化。匀浆在1200xg下4℃离心45分钟以除去细胞碎片。上清液在48,000xg下4℃离心45分钟。沉淀用玻璃-特氟龙机动化匀浆器在重新兴奋在30个体积的冰冷50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中。
受体结合试验：
与MEL细胞表达克隆化NK2受体中[3H]NKA或MEL细胞表达克隆化NK1受体中[3H]SP的配体结合试验，一般按照Aharony等，Mol.Pharmacol.45：9-19，1994，Aharony等，Neuropeptides 23：121-130(1992)和Aharony等，J.Pharmacol.Exp.Ther.259：146-155(1991)所述方法表达。简单而言，温育在含义膜、试验化合物和[3H]配体(1.0-1.5nM)的试验缓冲液中进行。在竞争性试验中，含有不同浓度竞争性试剂(激动剂、拮抗剂或载体)的混合物(0.315mL)在25℃下温育30分钟，其中含有或不合有1μM未标记的同源配体(NKA或SP)，以确定非特异性结合。反应是通过加入膜(0.1-0.15mg蛋白/终浓度)引起并且以一式二份进行。饱和和动力学试验以一式三份进行。通过1mL的洗涤缓冲液(20mMTris-HCl，pH7.5)稀释、随后立刻真空过滤并且洗涤缓冲液的总体积为10mL(使用Brandel细胞收获器MB-48R和Whatman GF/B滤器预浸渍在0.1％聚亚乙二胺)进行受体结合的配体和游离配体的分离。
在此公开的化合物抑制[3H]配体的结合的性能如表1中所示结果。
体内试验：
麻醉豚鼠中BANK诱发的膀胱收缩：
雌性豚鼠(300-450g)通过肌肉内给予氯胺酮/赛拉嗪混合物(分别是3/10mg/kg)。将颈静脉插导管并且导管远端与适当的化合物给药的注射器相连。随后，通过中线腹腔切口暴露膀胱，输尿管用约2cm的4-0丝缝线在膀胱上部扎紧，并且在结扎线上方切开从而由肾引流。插管通过近端尿道和膀胱括约肌进入膀胱腔。用手将膀胱排空，灌注0.3mL盐水，并且将导管连接于Gould p23 ID压力传感器来记录膀胱压的变化。约15分钟的平衡期使单位在手术准备后稳定化。四氢噻吩(thiorphan)(10mg/kg iv)在激动剂接触之前15分钟给药来抑制中性内肽酶3.4.24.11。
为了建立试验化合物的口服作用，在给予BANK之前1小时通过口饲管试验给该动物试验化合物(52nmol/kg，5％ PEG 400-盐水载体)。记录在试验化合物存在下或不存在下出现的膀胱收缩的变化，为Grass7D Polygraph上的膀胱内膀胱压并且表示为响应中的变化的百分比。作用持续时间的研究通过在不同时间在施用BANK之前口服给予试验化合物(52nmol/kg，5％PEG 400-盐水载体)进行。反应计算为在试验化合物的存在下与拟处理对照下相比的对BANK的反应之间差异的百分比。对于所有研究，给各动物施用单剂量的试验化合物。试验结果表示为平均值加或减平均值的标准差(±S.E.M)与基础水平相比的百分变化。
在此公开的化合物抑制由BANK诱发的膀胱收缩的性能如表1中所示结果表示。
                               表1：
  实施例的化合物 BANK介导的GP膀胱收缩的抑制(口服施用52nmol/kg介导的％抑制作用) hNK2(Ki表达为-Log摩尔浓度) hNK1(Ki表达为-Log摩尔浓度)
  1 27±13 9.26 在10μM下90％抑制
  2 26±16 9.61 6.95
  3 64±6 8.85 7.18
  4 55±11 8.76 7.21
  5 -9±39 8.86 6.60
本发明的化合物对于NK2受体是特异性的。在此公开的化合物一般对人体NK2受体表现出比对人体NK1受体100倍或更好的选择性，如表1中结果所示。
令人惊奇地，已经发现对人体NK2受体具有相似结合亲和性的化合物在测试其对BANK诱导的膀胱收缩的抑制能力时具有不同的效应。例如，实施例3和5的化合物在测试其抑制氚代NKA与克隆且表述的hNK2受体的结合的性能时分别具有的Ki是8.85和8.86-Log摩尔浓度。然而发现实施例3的化合物对BANK诱导的膀胱收缩产生64％抑制作用，而意外地，发现实施例5的化合物在BANK诱导的膀胱收缩中产生增强作用。
发现本发明的化合物在实验室试验动物中在若干多次的最小有效剂量下没有显示任何不良副作用的任何指征。

Claims (19)

1.一种治疗或预防对象中膀胱活动过度或尿失禁的方法，包括给该对象施用治疗有效量的结构式I的化合物：
Figure A028266000002C1
其中，
A是O或S；
R1选自H或C1-4烷基；
R2部分独立地选自H或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基；
R4选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或氰基，
或其药学可接受盐，
条件是当R1，R2和R4均为H时，R3不是甲基。
2.权利要求1的方法，包括施用适于治疗和预防OAB和UI的化合物，其中，A是O，R1和R2均为H时，R3是C1-4烷基，和R4选自H或卤素，条件是当R4是H时R3不是甲基。
3.权利要求1的方法，包括施用其中，A是O，R1，R2和R4均为H，和R3为C2-4烷基的化合物。
4.权利要求1的方法，包括施用选自下列的化合物：
(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-5，5-二甲基-全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(3-乙基-2-氧代全氢-嘧啶-1-基)-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢-嘧啶-1-基)哌啶于基]-丁基]-N-乙基苯甲酰胺，和
(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢-嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺。
5.权利要求1的方法，其中所述对象为人。
6.权利要求1的方法，其中所述的药学可接受盐选自氯化物、硫酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和马来酸盐。
7.权利要求1的方法，另外包括联合施用一种或多种其他医学相容性治疗剂。
8.权利要求7的方法，其中所述的其他治疗剂选自雌激素类药物、促孕物质、α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体阻滞化合物或胆碱能受体兴奋药物。
9.权利要求1的方法，其中所述的化合物或其药学可接受盐以选自局部给药、摄取、吸入、吹入或注射的生理可接受方式给药。
10.权利要求9的方法，其中所述化合物或其药学可接受盐局部给药。
11.权利要求10的方法，包括局部施用约0.1mg/kg-约5mg/kg的所述化合物或其药学可接受盐。
12.权利要求10的方法，包括局部施用含有约0.1mg至最高达约250mg的所述化合物或其药学可接受盐的片剂或胶囊。
13.权利要求9的方法，包括通过吸入将该化合物或其药学可接受盐在5-100mg的日剂量范围、以单剂量或分为2、3或4个日剂量给药。
14.权利要求9的方法，包括施用约0.01mg/kg-约25mg/kg的所述化合物或其药学可接受盐。
15.权利要求1的方法，包括所述的治疗有效量是约0.1mg-约250mg的所述化合物或其药学可接受盐，每天给药1-4次。
16.权利要求15的方法，其中所述治疗有效量是约5mg～约100mg所述化合物或其药学可接受盐。
17.权利要求1的方法，其中所述的化合物或其盐药学可接受盐作为胶囊、片剂、水溶液、水混悬剂、非水混悬剂、栓剂、气雾剂或散剂给药。
18.一种用于治疗或预防膀胱活动过度或尿失禁的药物组合物，含有(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种药学可接受赋形剂或稀释剂。
19.(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺或其药学可接受盐在制备用于治疗或预防膀胱活动过度或尿失禁的药物中的用途。
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