KR20050042211A - 과활동성 방광의 치료 방법 - Google Patents

과활동성 방광의 치료 방법 Download PDF

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KR20050042211A
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캐씨 단츠만
키쓰 헤르조그
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 NK2R에 결합하는 하기 화학식 I의 화합물을 사용하여 포유동물, 특히 인간에서 OAB 또는 UI를 치료 또는 예방하는 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제약학적으로 이로운 염, 이 화합물을 단독으로 사용하거나 다른 약제와 조합하여 사용하는 방법, 및 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 제약 조성물을 개시한다.
<화학식 I>
상기 식에서, A, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의되어 있다.

Description

과활동성 방광의 치료 방법 {Method for the Treatment of Overactive Bladder}
본 발명은 과활동성 방광 또는 요실금의 치료 및(또는) 예방 방법, 및 이 방법에 사용되는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
과활동성 방광 ("OAB")이라는 용어는 절박요실금, 절박증 및 빈뇨를 포함하는 증상을 가리킨다. 요실금 ("UI")은 절박 (절박요실금), 또는 신체적 또는 정신적 스트레스 (스트레스성 요실금)로 인해 방광이 뇨 보유능력을 상실함으로써 발생하는 불수의적 뇨손실이다.
정상적인 방광은 신장 기능에 의해 지시된 생리적 속도로 채워진다. 방광은 방광의 물리적 특성 뿐만 아니라 신경 저해 시스템으로 인해 대용량의 뇨를 수용할 수 있다. 저해 기전은 배뇨근을 이완시키고 방광을 채우게 하는 부교감신경 활성의 저해 또는 교감신경 긴장의 증가와 관련된 것으로 믿어진다. 방광이 채워지는 동안 누출을 방지하기 위해 방광목과 요도는 수축된다. 방출 또는 배뇨란, 배뇨근의 수축에 의해 방광목 및 요도가 이완되는 것을 특징으로 한다. 방광이 비었을 때, 배뇨근은 이완되고 방광목 및 요도는 수축하여 방광을 밀폐하고 억제상태를 유지한다.
총 인구의 4 내지 8％가 임의의 시점에 UI를 앓는 것으로 추정되지만, 대부분의 국가에서는 그러한 환자의 약 15％만이 진단된다. 진단된 환자 중 약 70％만이 의학적 치료를 받는다. 절박요실금은 노령층에 더 많고 80％의 경우가 여성이다. 의학적 치료를 받지 않는 요실금 환자 중 다수가 패드 또는 다른 물리적 장치를 규칙적으로 사용한다. 미국의 요실금 패드 시장 규모는 1997년에 15억 달러로 추산되었다.
서방 국가에서는 OAB의 치료를 위해 무스카린 길항제 옥시부틴을 처방하고, 2세대 무스카린 M3 수용체 길항제, 톨터로딘도 또한 OAB 용으로 시판된다. 일본에서는 프로피베린 및 플라복세이트를 처방한다. 에스트로겐 및 프로게스테론 요법이 연구되었고 일부 여성들에게서 요실금을 일부 완화시키는 것으로 믿어진다. 다른 연구 결과는 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 및 콜린 수용체 자극 약물이 유익할 수 있음을 제안한다. 그러나, 종래의 요법은 변비, 시각 적응 이상, 안구건조증 (건조한 눈) 및 "입안 건조" 부작용을 포함하는 부작용과 관련이 있는데, 일부 사용자들은 이 부작용을 잘 견디지 못하므로, 종래의 UI 및 OAB의 치료법으로 충족되지 않는 효과적이고 허용가능한 의학적 치료에 대한 요구가 증가하고 있다.
본 발명에 이르러 뉴로키닌 2 수용체 ("NK2R")에 결합하는 특정 화합물이 과활동성 방광 ("OAB") 및 요실금 또는 요도실금 ("UI")의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 발견하였다. 특히, OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용한 NK2R 수용체에 결합하는 화합물은 하기 구조식 I에 따른 구조를 갖는 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 것으로 밝혀졌다:
상기 식에서,
A는 O 또는 S이고;
R1은 H 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R2 잔기는 H 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-4알킬이고;
R4는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 시아노로부터 선택되며;
단, R1, R2 및 R4가 모두 H인 경우 R3은 메틸이 아니다.
보다 특별하게는, A가 O이고, R1 및 R2가 모두 H이고, R3이 C1-4알킬이고, R4 가 H 또는 할로로부터 선택되며, 단 R4가 H인 경우 R3은 메틸이 아닌 상기 화학식 I에 따른 화합물은 OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다.
훨씬 더 특별하게는, A가 O이고, R1, R2 및 R4가 모두 H이고, R3이 C2-4알킬인 상기 화학식 I에 따른 화합물이 OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다.
OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용한 가장 특별한 화합물로는 본 명세서에 예시된 것들이 있다.
본 발명의 화합물은 NK2R 결합 특성을 보유하며, 이러한 특정 화합물은 방광 조직의 수축을 선택적으로 억제한다. 놀랍게도, 밀접하게 관련된 특정 화합물은 BANK에 의해 유도된 방광 조직의 수축을 활성화하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물의 하나로는 상기 화학식 I에서 A가 S이고, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 메틸인 화합물이 있다.
본 발명의 일면에서는 대상, 특히 인간에서 화학식 I의 화합물로 OAB 또는 UI를 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 방법, 및 보다 구체적으로는 화학식 I의 화합물을 치료 유효량으로 사용해서 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제2면에서는, 포유동물, 및 특히 인간에서 OAB 또는 UI를 치료 및 예방하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명의 제3면에서는, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정한 면에서는 대상, 특히 인간에서 방광 수축을 저해하는 화학식 I의 화합물을 치료 유효량으로 사용해서 OAB 또는 UI를 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 면에서는, NK2R에 결합하는 화합물의 치료 유효량과 다른 치료제의 조합으로 OAB 또는 UI의 치료 및 예방을 요하는 대상을 치료하는 것을 포함하는, 포유동물 및 특히 인간에서 OAB 또는 UI를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 면에서는, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물을 보충하거나 또는 보충하지 않고, NK2R 길항제의 치료 유효량과 에스트로겐 제제 및(또는) 황체호르몬성 물질을 조합하여 OAB 또는 UI의 치료 및 예방을 필요로 하는 대상을 치료하는 것을 포함하는, 포유동물 및 특히 인간에서 OAB 또는 UI를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 면에서는, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는, 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 모든 면에서, 본 발명의 범위내인 것으로 고려되는 제약상 허용가능한 염으로는, 예를 들어 히드로클로라이드, 술페이트, 토실레이트, 메실레이트, 납실레이트, 베실레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 아세테이트 또는 말레에이트 등의 염이 있다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물을 사용하는 것을 포함하는 OAB 또는 UI의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 화합물을 사용하여 OAB 또는 UI를 예방하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법은 일반적으로 포유동물에 적용가능하며, 특히 인간에 적용가능하다.
따라서, 본 발명의 목적은 OAB 또는 UI를 앓고 있고 따라서 그의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 본 발명의 화합물의 치료 유효량으로 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 조성물, 혼합물 등을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 목적은 OAB 또는 UI의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, OAB 또는 UI를 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특정한 목적은 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용가능한 염의 형태로 사용하는 상기 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법의 치료제는 국소 적용, 섭취, 흡입, 통기 또는 주사와 같은 생리학적으로 허용가능한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 또는 분말과 같은 형태일 수 있다.
본 발명의 목적은, 일반적으로 및 본원에서 절박요실금, 절박증 및 빈뇨를 포함하는 증상을 지칭하는 과활동성 방광 ("OAB"), 또는 절박증 (절박요실금) 또는 신체적 또는 정신적 스트레스 (스트레스성 요실금)로 인한 방광의 뇨 보유능력 상실로 인한 불수의적 뇨손실을 지칭하는 요실금 ("UI")을 치료하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 OAB 또는 UI를 앓는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본원에서 고려되는 것으로서, OAB 또는 UI의 치료를 위한 본 발명의 방법의 특정한 목적은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 조성물, 혼합물 등을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 목적은 OAB 또는 UI의 치료에 유효한 양의 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-에틸벤즈아미드를 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, OAB 또는 UI를 앓는 인간 환자의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특정한 목적은 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-에틸벤즈아미드를 그의 제약상 허용가능한 염의 형태로 사용하는 상기 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법의 치료제는 임의의 생리학적으로 허용가능한 경로를 통해, 예를 들어, 피부, 설하 또는 직장내 국소 적용; 복막내, 장관외, 피내 또는 피하 주사; 캡슐, 정제 또는 액상 용액 또는 현탁액의 섭취; 또는 에어로솔 분말의 흡입 또는 통기에 의해 투여할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 생리학적으로 허용가능한 경로로 투여가능하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 방법에서는 화합물을 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 또는 분말과 같은 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 특정 방법에서는 화합물을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 치료제로는 에스트로겐 제제, 황체호르몬성 물질, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단제 또는 콜린 수용체 자극제가 있다. 그러나, 본 발명의 화합물이 의학적으로 상용성인 임의의 치료제 또는 예방제 및(또는) 의약 또는 그의 조합과 함께 공동 투여될 수 있다는 점이 당업계의 숙련자에게는 명백할 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 에스트로겐 제제, 황체호르몬성 물질, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단제 또는 콜린 수용체 자극제와 같은 작용제를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 범위내의 제약 조성물에는 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 및 분말과 같은 형태를 갖는 것들이 포함된다.
다른 면에서, 본 발명의 목적 및 이점은 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위를 숙독한 당업계의 숙련자에게는 명백할 것이다.
그러나, 본 발명의 화합물을 OAB, UI 또는 관련 질병의 치료에 사용할 때는, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어, 클로라이드, 술페이트, 토실레이트, 메실레이트, 납실레이트, 베실레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 말레에이트, 또는 기타의 염 및 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 적절한 제약 조성물로서 본 발명의 화합물이 투여될 수 있음을 인지해야 한다. 이러한 염은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 제약 조성물의 형태는 선택된 특정 투여 경로에 적합하게 개질된다. 이러한 형태로는, 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액; 국소 투여를 위한 용액 또는 현탁액; 직장 투여를 위한 좌약; 정맥내 또는 근육내 주입 또는 주사에 의한 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액; 흡입 투여를 위한 에어로솔 또는 분무제 용액 또는 현탁액; 또는 통기에 의한 투여를 위한, 락토스와 같은 제약상 허용가능한 고체 희석제와 분말의 혼합물이 있다.
경구 투여를 위해서는, 0.1 ㎎ 내지 250 ㎎ (및 전형적으로는 5 ㎎ 내지 100 ㎎) 범위의 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 함유하는 정제 또는 캡슐을 알맞게 사용할 수 있다. 흡입 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 1일 투여량 범위, 예를 들어, 5 ㎎ 내지 100 ㎎ 내에서 1회 투여하거나 2회 내지 4회 투여량으로 나누어 인간에게 투여할 수 있다. 유사하게, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입을 위해서는 본 발명의 화합물을 10 중량/중량％ 이하 (및 전형적으로는 0.05 중량/중량％ 내지 5 중량/중량％)로 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액을 알맞게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 당업계에 널리 공지된 원리에 따라, 투여 경로 및 치료를 받는 환자 증상의 심각도, 사이즈 및 연령을 고려하여 변경할 필요가 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏, 및 보다 특히는 0.1 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏의 범위내의 투여량으로 투여될 것이다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 또는 제약상 허용가능한 염 또는 4차 암모늄 염의 등량을 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
별도로 언급되지 않으면, 본원에서는
(i) 온도는 섭씨 온도 ("℃") 단위로서 조작 수행 온도 범위는 실온 또는 주변 온도, 즉, 18 내지 25 ℃였고;
(ii) 유기 용액은 무수 MgS04 상에서 건조시켰고; 용매는 60 ℃ 이하의 조 온도에서 감압 (600 내지 4,000 파스칼; 4.5 내지 30 ㎜Hg) 하에 회전 증발기로 증발시켰고;
(iii) 크로마토그래피는 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 역상 크로마토그래피는 "PREP-40-ODS"로 공지된 입경 32 내지 74 ㎛를 갖는 옥타데실실란 ("ODS") 코팅된 지지체 (미국 펜실바니아주 아스톤 소재 보드만 케미칼스 (Bodman Chemicals)의 Art 731740-100) 상에서의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 ("TLC")는 실리카겔 플레이트 상에서 실시하였고;
(iv) 일반적으로, 반응을 진행한 후에 TLC를 실시하였고, 반응 시간은 단지 예시를 위한 것이고;
(v) 융점은 보정되지 않은 값이고, "dec"는 분해를 가리키고; 융점은 기재된 바와 같이 제조된 물질에 대해 얻은 것이고; 일부 제조예에서 서로 다른 융점을 가진 물질을 단리하는 과정에서 다형성이 나타날 수 있고;
(vi) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기공명 ("NMR") 스펙트럼을 가졌고;
(vii) 수율은 단지 예시를 위한 것으로서, 반드시 반응 과정에서 얻은 수치는 아니며; 더 많은 물질이 요구될 경우 제조를 반복하였고;
(viii) NMR 데이타가 기재된 경우, 이 데이타는 주요한 특징적인 양성자의 델타 값의 형태이고, 내부 표준인 테트라메틸실란 ("TMS")에 대한 백만분율 ("ppm")이고, 용매로서 과중양자 (perdeuterio) 디메틸 술폭시드 ("DMSO-d6")를 사용하여 300 ㎒에서 결정한 값이고; 신호 형상에 대한 통상적인 약어를 사용했고; 커플링 상수 (J)는 ㎐ 단위이고; Ar이라고 지시된 것은 방향족 양성자를 지칭하고;
(ix) 화학 기호들은 통상적인 의미이고; SI 단위 및 기호를 사용했고;
(x) 감압은 절대 압력으로서 파스칼 단위 ("㎩")로 기재했고; 승압은 게이지 압력으로서 bar 단위로 기재했고;
(xi) 용매 비율은 부피:부피 ("v/v") 용어로 기재했고;
(xii) 질량 스펙트럼 ("MS")은 직접적인 노출 프로브를 사용하여 전자 충격 ("EI") 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였고, 이 때 지시된 이온화는 화학적 이온화 ("CI") 또는 고속 원자 충격 ("FAB")에 의해 수행되었으며, 일반적으로는 모 (parent) 질량을 나타내는 이온만이 보고된다;
(xiii) LC/MS는 다이오드 선 (ray) 검출기로 검출하였다. 분석은 조르박스 (Zorbax) 50 ㎜ ×2.1 ㎜ 안정한 결합 (stable bond) C8 분석 컬럼으로 실시하였다. 용매 A는 물 중의 0.05％ 트리플루오로아세트산이었다. 용매 B는 아세토니트릴이 90％, 물이 9.95％ 및 트리플루오로아세트산이 0.05％였다. 유속은 1.4 ㎖/분으로서 3분에 용매 B 5％ 내지 용매 B 90％의 경사였다. 보유 시간은 분 단위였다. 이온화 방법은 APCI, 또는 대기압하의 화학적 이온화법을 사용하였다. 일반적으로, 모 (parent) 이온을 가리키는 이온만을 보고하였다.
화학적 실시예 :
실시예 1: (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-5,5-디메틸-퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드.
메탄올 (8.0 mL) 중 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소프로필]-N-메틸벤즈아미드 (0.622 g)를 메탄올 (8.0 mL) 중 4-(2-옥소-5,5-디메틸퍼히드로피리미딘-1-일)피페리딘 (0.400 g) 및 아세트산 (0.11 mL)의 용액에 가하였다. 5분 후, 메탄올 (8.0 mL) 중 수소화시안붕소나트륨 (0.119 g)을 한번에 가하였다. 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 정치시키자 결정화하기 시작했으며, 에테르 중에 현탁시키고 여과하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.720 g)을 얻었다. MS: m/z=545(M+1); C29H38Cl2 N402에 대한 분석: 계산치: C, 63.84; H, 7.02; N, 10.26; 실측치: C, 63.95; H, 6.95; N, 10.15.
중간체인 4-(2-옥소-5,5-디메틸퍼히드로피리미딘-1-일)-피페리딘을 다음과 같이 합성하였다:
1a. 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-아미노-2,2-디메틸프로필아미노)-피페리딘.
메탄올 (72 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-4-옥소-피페리딘 (12.0 g)을 메탄올 (72 mL) 중 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (5.2 mL) 및 아세트산 (8.8 mL)의 교반 용액에 가하였다. 15분 후, 메탄올 (72 mL) 중 수소화시안붕소나트륨 (9.7 g)을 한번에 가하였다. 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 1 N 염산 (100 mL)에 용해시켰다. 농축 염산을 적가하고, 가스 발생이 멈출때까지 교반을 계속하였다. 산성의 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하고, 10 N 수산화나트륨을 사용해서 pH 10으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조 및 증발시켜 점성 오일인 표제 화합물을 얻었다. NMR (CD30D): 7.34 (m, 5), 5.10 (s, 2), 4.08 (m, 2), 2.93 (m, 2), 2.57 (m, 1), 2.46 (s, 2), 2.44 (s, 2), 1.89 (m, 2), 1.27 (m, 2), 0.89 (s, 6).
1b. 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-옥소-5,5-디메틸퍼히드로피리미딘-1-일)-피페리딘.
클로로포름 (40 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-아미노-2,2-디메틸프로필아미노)-피페리딘 (3.02 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.19 g)의 용액을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 1 N 염산 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 에테르로 분쇄하고, 여과하여 백색 고체인 요소 (1.72 g)를 얻었다. MS: m/z=346(M+1); NMR (CD30D): 7.34 (m, 5), 5.10 (s, 2), 4.35 (m, 1), 4.23 (m, 2), 2.87 (m, 6), 1.58 (m, 4), 1.00 (s, 6).
1c. 4-(2-옥소-5,5-디메틸퍼히드로피리미딘-1-일)피페리딘.
에탄올 (30 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-옥소-5,5-디메틸퍼히드로피리미딘-1-일)피페리딘 (1.85 g) 및 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (0.340 g)의 용액을 수소 1 bar 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 백색 고체인 표제 화합물 (0.950 g)을 얻었다. MS: m/z=212(M+1); NMR (CD30D): 4.28 (m, 1), 3.10 (m, 2), 2.92 (m, 2), 2.89 (m, 2), 2.66 (m, 2), 1.59 (m, 4), 1.03 (s, 6).
실시예 2: (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(3-에틸-2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드 시트레이트.
메탄올 (10.0 mL) 중 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸벤즈아미드 (0.883 g)를 메탄올 (10.0 mL) 중 4-(3-에틸-2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)-피페리딘 (0.498 g) 및 아세트산 (0.145 mL)의 용액에 가하였다. 5분 후, 메탄올 (10.0 mL) 중 수소화시안붕소나트륨 (0.159 g)을 한번에 가하였다. 3.5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.970 g) 및 시트르산 (0.352 g)을 메탄올 중에 용해시키고, 증발시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z=545(M+1); C29H38Cl2 N402ㆍ1.00 C6H807에 대한 분석: 계산치: C, 56.98; H, 6.28; N, 7.59; 실측치: C, 56.66; H, 6.31; N, 7.57.
중간체인 4-(3-에틸-2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)-피페리딘을 다음과 같이 제조하였다:
2a. 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-에틸-2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)-피페리딘.
tert-부톡시화칼륨 (19.3 mL, 테트라히드로푸란 중 1 M)을 테트라히드로푸란 (88 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리딘 (3.06 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 요오도에탄 (2.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (농도구배 98:2, 90:10)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과하여 백색 고체인 N-메틸 화합물을 얻었다. MS: m/z=346(M+1); NMR(CDCl3): 7.34 (m, 5), 5.12 (s, 2), 4.54 (m, 1), 4.26 (m, 2), 3.38 (q, 2, J=7.1), 3.22 (m, 2), 3.11 (m, 2), 2.86 (m, 2), 1.90 (m, 2), 1.60 (m, 4), 1.10 (t, 3, J=7.1).
2b. 4-(3-에틸-2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리딘.
에탄올 (30 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-에틸-2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리딘 (1.85 g) 및 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (0.340 g)의 용액을 수소 1 bar 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 점성 오일인 표제 화합물 (0.950 g)을 얻었다. MS: m/z=212(M+1); NMR(CDCl3): 4.45 (m, 1), 3.38 (q, 2, J=7.1), 3.17 (m, 6), 2.72 (m, 2), 2.15 (m, 1), 1.91 (m, 2), 1.62 (m, 4), 1.10 (t, 2, J=7.1).
실시예 3: (S)-N-{2-(3,4-디클로로-페닐)-4-[4-(2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일)-피페리딘-1-일]-부틸}-N-에틸-벤즈아미드 유리 염기.
메탄올 (10.0 mL) 중 (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-부틸]-N-에틸-벤즈아미드 (0.883 g)를 메탄올 (10.0 mL) 중 1-피페리딘-4-일-테트라히드로-피리미딘-2-온 (0.498 g) 및 아세트산 (0.145 mL)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 메탄올 (10.0 mL) 중 수소화시안붕소나트륨 (0.159 g)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 표제 화합물을 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체인 (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-부틸]-N-에틸-벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
3a. (S)-벤조산 4-벤조일아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-부틸 에스테르.
0 ℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중 염화 벤조일 (168.3 g)을 디클로로메탄 (1,400 mL) 중 (S)-4-아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-부탄-1-올 (140.0 g) 및 트리에틸아민 (121.4 g)의 용액에 적가하였다. 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 다음날 오전에 디클로로메탄으로 세척하고, 생성된 백색 고체를 제거하였다. 모액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 분리된 유기상을 건조시키고, 증발시켰다. 호박색 오일을 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (농도구배 100, 90:10)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 2개의 부분으로 단리하였다. 한 부분 (131.2 g)의 LC/MS는 2.98 rt에서 하나의 피크를 나타냈다. m/z=442(M+1); NMR (CD30D): 8.44 (m, 1), 7.82 (d, 1, J=8.1), 7.67 (d, 1, J=7.5), 7.46 (m, 10), 7.21 (dd, 1, J=1.7, 8.3), 4.27 (m, 2), 3.57 (m, 2), 3.24 (m, 1), 2.16 (m, 2). 다른 부분 (127.7 g)을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
3b. (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-벤즈아미드.
테트라히드로푸란 (800 mL) 및 수성 수산화나트륨 (2.5 N 수산화나트륨 800 mL) 중 (S)-벤조산 4-벤조일아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-부틸 에스테르 (127.7 g)의 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 다음날, 반응물을 진공 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (농도구배 98:2, 95:5)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일인 표제 화합물 (85.4 g)을 얻었다. LC/MS: 하나의 피크 2.18 rt, m/z=338(M+1); NMR (CD30D): 7.66 (m, 2), 7.43 (m, 5), 7.20 (m, 1), 3.59 (m, 2), 3.30 (m, 2), 3.18 (m, 1), 2.00 (m, 1), 1.86 (m, 1).
3c. (S)-N-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-부틸]-벤즈아미드.
4-디메틸아미노피리딘 (13.0 g) 및 트리에틸아민 (30.15 g)을 (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-벤즈아미드 (71.6 g) 및 디클로로메탄 (900 mL)의 용액에 용해시켰다. 이 혼합물에 tert-부틸디메틸클로로실란을 나누어 가하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하였다. 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추가로 희석하고, 묽은 염산 수용액, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조 및 증발시켜 호박색 오일 (105.3 g)을 얻었다. LC/MS: 하나의 피크 3.43 rt, m/z=452(M+1).
3d. (S)-N-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-부틸]-N-에틸-벤즈아미드.
수소화나트륨 (11.16 g)의 슬러리를 디메틸포름아미드 (1,000 mL) 중에서 제조하고, 이 슬러리를 얼음조에서 냉각시켰다. 교반된 슬러리에 디메틸포름아미드 (500 mL) 중 용액으로 (S)-N-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-부틸]-벤즈아미드를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 용액을 교반하고, 주변 온도로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 다음, 순수한 요오드화에틸 (43.59 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 30분 동안 교반하고, 얼음조를 제거하고, 용액을 2시간 더 교반하고, 주변 온도로 가온하였다. 물 (200 mL) 및 디메틸포름아미드 (200 mL)의 용액을 가하고, 전체 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 농축된 물질을 물로 희석하고, 연속하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 모아서 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 호박색 오일 (120.5 g)을 얻었다. 이 물질을 추가로 분석하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: 2개의 피크 2.41 rt 20％, m/z=366 (합성에서 크로마토그래피에 의해 후반에 제거된 부산물 M+1) 및 3.61 rt 80％, m/z=480 (M+1).
3e. (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-N-에틸-벤즈아미드.
테트라히드로푸란 (1,000 mL) 중 (S)-N-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-부틸]-N-에틸-벤즈아미드 ((S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-벤즈아미드로부터의 이론치 120.5 g, 212 밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 254 mL)을 가하였다. 밤새 교반한 다음, 용액을 진공 농축하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (농도구배 98:2, 90:10)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일인 알콜 (3 단계에 걸쳐 수율 96％)을 얻었다. LC/MS: 하나의 피크 2.33 rt, m/z=366(M+1).
3f. (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-부틸]-N-에틸-벤즈아미드.
-78 ℃에서 디클로로메탄 (700 mL) 중 디메틸술폭시드 (82.3 mL)의 용액에 디클로로메탄 (400 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (50.6 mL)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 다음, 용액을 -78 ℃에서 30분 더 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (400 mL) 및 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-N-에틸-벤즈아미드 (106.4 g)의 용액을 적가하고, -60 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하였다. 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 -50 ℃로 올리고, 이 온도를 30분의 교반 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 1시간 더 교반하였다. 트리에틸아민 (202 mL)을 이 용액에 적가하고, 이어서 얼음조를 제거하고, 용액을 밤새 교반한 다음, 주변 온도로 가온하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속하여 묽은 염산 수용액, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄:에틸아세테이트 (85:15)를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물 (101.9 g)을 얻었다. LC/MS: 넓은 피크 2.42 rt 364(M+1), 하나의 작은 피크 < 5％ 394(M+).
실시예 4: (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 시트레이트.
-30 ℃에서 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.115 mL)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]-부틸]-N-메틸아민 (0.400 g) 및 피리딘 (0.16 mL)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 세척하고 (중탄산나트륨 수용액, 구리 (II) 술페이트 포화 수용액), 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (농도구배 98:2, 80:10)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물 (0.350 g) 및 시트르산 (0.126 g)을 메탄올 중에 용해시키고, 증발시켜 유리질인 표제 화합물을 얻었으며, 이는 백색 고체 (0.450 g)로 긁혀져 나왔다. MS: m/z=535(M+1); C27H33Cl2FN402ㆍ1.10 C6H 8O7ㆍ0.10 (C2H5)20ㆍ0.70 H20에 대한 분석: 계산치: C, 53.25; H, 5.80; N, 7.30; 실측치: C, 53.22; H, 5.70; N, 7.30.
중간체인 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸아민을 다음과 같이 제조하였다:
4a. tert-부틸 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸카르바메이트.
디클로로메탄 (125 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.6 g)를 30분에 걸쳐 디클로로메탄 (125 mL) 중 (S)-N-메틸-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸아민 (25.0 g)의 용액에 적가하였다. 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 세척하고 (0.1 N 염산, 중탄산나트륨 수용액), 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 용출제로 디클로로메탄:에테르 (2:1)를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 정치시에 결정화된 오일인 tert-부틸 에스테르 (33.0 g)를 얻었다.
4b. tert-부틸 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸카르바메이트.
-78 ℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.3 mL)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 디메틸술폭시드 (2.1 mL)를 첨가하고, 이어서 5분 이내에 디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-카르바메이트 (3.2 g)를 첨가하였다. 15분 후에, 트리에틸아민 (8.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 묽은 염산 수용액, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 다음 반응 (하기)에서 추가의 정제없이 사용하였다.
4c. tert-부틸 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸카르바메이트.
메탄올 (10.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸카르바메이트 (0.883 g)를 메탄올 (10.0 mL) 중 4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)-피페리딘 (0.498 g) 및 아세트산 (0.145 mL)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 메탄올 (10.0 mL) 중 수소화시안붕소나트륨 (0.159 g)을 한번에 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성된 오일 (0.970 g) 및 시트르산 (0.352 g)을 메탄올 중에 용해시키고 증발시켜 검인 표제 화합물을 얻었다.
4d. (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸아민.
트리플루오로아세트산 (7.5 mL)을 디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]-부틸]-N-메틸카르바메이트 (5.1 g)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 추가의 트리플루오로아세트산 (7.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수산화나트륨 (250 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 검인 표제 화합물 (3.8 g)을 얻었다. MS: m/z=413(M+1).
실시예 5: (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드.
클로로포름 (6 mL) 중 (S)-N-[4-[4-(3-아미노프로필아미노)-피페리디노]-2-(3,4-디클로로-페닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드 (0.356 g) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸의 교반된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 세척하고 (중탄산나트륨 수용액), 건조시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (농도구배 98:2, 90:10)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 사용하여 히드로클로라이드 염으로 침전시키고, 증발시키고, 고 진공하에 밤새 두어 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z=533(M+1); C27H34Cl2N40Sㆍ2.30 HClㆍ0.10 (C2H5)20에 대한 분석: 계산치: C, 52.67; H, 6.01; N, 8.96; 실측치: C, 52.57; H, 6.11; N, 8.84.
중간체인 (S)-N-[4-[4-(3-아미노프로필아미노)피페리디노]-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
5a. 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-아미노프로필아미노)피페리딘.
메탄올 (72 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-4-옥소-피페리딘 (12.0 g)을 메탄올 (72 mL) 중 1,3-디아미노프로판 (5.2 mL) 및 아세트산 (8.8 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 15분 후, 메탄올 (72 mL) 중 수소화시안붕소나트륨 (9.7 g)을 한번에 첨가하였다. 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 1 N 염산 (100 mL) 중에 용해시켰다. 농축 염산을 적가하고, 가스 발생이 멈출 때까지 교반을 계속하였다. 산성의 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하고, 10 N 수산화나트륨을 사용해서 pH 10으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조 및 증발시켜 점성 오일인 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z=292(M+1); NMR (CD30D): 7.34 (m, 5), 5.10 (s, 2), 4.13 (m, 2), 2.86 (m, 2), 2.65 (m, 5), 1.90 (m, 2), 1.65 (m, 2), 1.23 (m, 2).
5b. 1-벤질옥시카르보닐-4-[2,2,2-트리플루오로아세틸]-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)프로필]아미노]피페리딘.
0 ℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (10.5 mL)을 클로로포름 (90 mL) 중 1-벤질옥시-카르보닐-4-(3-아미노프로필아미노)피페리딘 (7.5 g) 및 트리에틸아민 (8.3 mL)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 세척하고 (1 N 염산, 중탄산나트륨 수용액), 건조시키고, 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일인 트리플루오로아세틸레이트화 피페리딘을 얻었다. NMR: 7.36 (m, 5), 5.14 (s, 2), 4.35 (m, 2), 3.93 (m, 1), 3.35 (m, 4), 2.83 (m, 2), 1.87-1.74 (m, 6); MS: m/z=484(M+1).
5c. 4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)프로필]아미노]피페리딘.
에탄올 (30 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸-아미노)프로필]아미노]피페리딘 (1.85 g) 및 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (0.340 g)의 용액을 수소 1 bar 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 점성 오일인 표제 화합물 (0.950 g)을 얻었다. NMR (CD30D): 4.39 (m, 1), 3.98 (m, 1), 3.30 (m, 3), 2.95 (m, 1), 2.82 (m, 1), 2.65 (m, 2), 2.01 (m, 2), 1.75 (m, 2), 1.32 (m, 2); MS: m/z=350(M+1).
5d. (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸-아미노)에틸]아미노]피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드.
메탄올 (4 mL) 중 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸벤즈아미드 (0.823 g)를 메탄올 (8 mL) 중 4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸-아미노)프로필]아미노]피페리딘 (0.600 g) 및 아세트산 (0.20 mL)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 메탄올 (4 mL) 중 수소화시안붕소나트륨 (0.220 g)을 한번에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄:메탄올 (농도구배 98:2, 90:10)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 사용해서 히드로클로라이드 염으로 침전시키고, 증발시키고, 고 진공하에 밤새 두어 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z=683(M+1).
5e. (S)-N-[4-[4-(3-아미노프로필아미노)피페리디노]-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드.
20％ 수산화칼륨 수용액 (8.5 mL) 및 메탄올 (11 mL) 중 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)프로필]아미노]-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드 (2.5 g)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 의해 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 수상을 10 N 수산화나트륨에 의해 pH 10으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시켜 점성 오일인 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z=491(M+1).
실시예 6: 실시예 3의 화합물의 시트레이트 염을 다음과 같이 제조하였다:
(S)-N-{2-(3,4-디클로로-페닐)-4-[4-(2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일)-피페리딘-1-일]-부틸}-N-에틸-벤즈아미드 유리 염기 (0.970 g) 및 시트르산 (0.352 g)을 메탄올 중에 용해시키고, 증발시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z=531(M+1); C28H36Cl2N402ㆍ1.10 C6H 8O7ㆍ0.30 H20에 대한 분석: 계산치: C, 55.53; H, 6.11; N, 7.48; 실측치: C, 55.51; H, 6.19; N, 7.47.
실시예 7: 실시예 3의 화합물의 말레에이트 염을 다음과 같이 제조하였다:
이소프로필 알콜 (750 mL) 중 (S)-N-{2-(3,4-디클로로-페닐)-4-[4-(2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일)-피페리딘-1-일]-부틸}-N-에틸-벤즈아미드 (106.0 g) 유리 염기의 용액을 이소프로필 알콜 (750 mL) 중 말레산 (23.2 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 직전까지 가열한 다음, 주변 온도에서 교반하였다. 1시간 이내에, 고체가 즉시 형성되었다. 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 얼음조에서 냉각시키고, 냉각 여과하고, 냉각된 이소프로필 알콜로 세척하였다. 고체를 분쇄하고, 진공에서 밤새 건조시켜 (65 ℃에서 250 mm) 표제 화합물 (약 102 g)을 얻었다. MS: m/z=532(M+1); C28H36Cl2N402ㆍ1.0 C4H404에 대한 분석: 계산치: C, 59.35; H, 6.23; N, 8.65; 실측치: C, 59.63-59.60; H, 6.38-6.43, N, 8.59-8.54.
NK2 수용체에 결합하는 작용을 통해 OAB 또는 UI를 치료하는 치료제로서의 본 발명의 화합물의 작용을 적합한 시험관내 시험 및 생체내 시험을 이용하여 나타냈다.
시험관내 결합 분석
클로닝된 인간 NK1 또는 NK2 수용체로 형질감염된 MEL 세포로부터의 막의 제조
인간 폐 NK1 및 NK2 수용체의 클로닝을 문헌[Hopkins, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 1110-1117 (1991), 및 Graham, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 8-16 (1991)]에 기재된 바에 따라 달성하였다. 인간 타치키닌 수용체로 형질감염된 MEL 세포의 이종 발현 및 대규모 성장을 문헌[Aharony, et al., Mol. Pharmacol. 45: 9-19, 1994]에 NK2 수용체에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다.
NK1 또는 NK2 수용체를 발현하는 재조합 MEL 세포로부터 상기 문헌[Hopkins, et al., (1991)]에 기재된 바와 같이 막을 제조하였다. 요약하면, 세포를 4 ℃에서 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 10 mM EDTA로 구성되고 여러 가지 프로테아제 저해제 (1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드; 0.1 ㎎/㎖ 대두 트립신 저해제 및 1 mM 요오도아세트아미드)를 함유하는 완충액 중에서 균질화시켰다 (브링크만 (Brinkman) PT-20 폴리트론 (Polytron), 설정 3, 얼음 상에서 15초 동안 1회 파열시킴). 균질화액을 4 ℃에서 1,200 ×g로 45분 동안 원심분리하여 세포 파편을 제거하였다. 상청액을 4 ℃에서 48,000 ×g로 45분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 완충액 30 부피 중에서 유리-테플론 자동 균질화기로 재현탁하였다.
수용체 결합 분석:
문헌[Aharony, et al., Mol. Pharmacol. 45: 9-19, 1994, Aharony, et al., Neuropeptides 23: 121-130 (1992) 및 Aharony, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 259: 146-155 (1991)]에 일반적으로 기재된 바와 같이, 클로닝된 NK2 수용체를 발현하는 MEL 세포에서 [3H]NKA를 사용하거나 또는 클로닝된 NK1 수용체를 발현하는 MEL 세포에서 [3H]SP를 사용하여 리간드 결합 분석을 실시하였다. 요약하면, 막, 시험 화합물 및 [3H] 리간드 (1.0 내지 1.5 nM)를 함유하는 분석 완충액 중에서 인큐베이션하였다. 경쟁 실험에서는 비특이적 결합을 규정하기 위해, 표지되지 않은 1 μM의 균일한 리간드 (NKA 또는 SP)를 넣거나 또는 넣지 않고, 다양한 농도의 경쟁제 (아고니스트, 길항제 또는 비히클)를 함유하는 혼합물 (0.315 ㎖)을 25 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 막 (0.1 내지 0.15 ㎎ 단백질/최종 농도)을 첨가하여 반응을 개시하고, 이중으로 실시하였다. 포화 실험 및 동적 실험은 삼중으로 실시하였다. 수용체에 결합된 리간드와 유리 리간드를 세척 완충액 (20 mM Tris-HCl, pH 7.5) 1 ㎖로 희석한 후에 즉시 총 부피 10 ㎖의 세척 완충액으로 진공 여과하여 분리하였다 (0.1％ 폴리에틸렌이민을 미리 적신 와트만 (Whatman) GF/B 필터가 달린 브란델 세포 수확기 (Brandel Cell Harvester MB-48R)를 사용함).
본원에 개시된 화합물이 [3H] 리간드의 결합을 저해하는 능력을 표 1에 개시된 결과에 나타냈다.
생체내 분석:
마취된 기니 피그에서의 BANK-유도성 방광 수축:
암컷 기니 피그 (300 내지 450 g)에 케타민/크실라진 혼합물 (각각 3/10 ㎎/㎏)을 근육내 투여하여 마취시켰다. 목정맥에 도관을 삽입하고, 도관 말단의 적절한 곳에 화합물을 투여하기 위한 주사기를 연결하였다. 이어서, 복부 중심선을 절개하여 방광을 노출시키고, 요관의 방광 위 대략 2 cm 지점을 4-0 실크 봉합실로 묶고, 묶음실 윗부분을 절단하여 신장을 배액시켰다. 삽관은 인접한 요도 및 방광 조임근을 통해 방광 내강까지 통과시켰다. 방광을 수동으로 비우고, 염수 0.3 ㎖를 주입하고, 도관을 굴드 (Gould) p23 ID 압력 변환기에 부착하여 방광 압력의 변화를 기록하였다. 외과적 표본제작 후에 동물을 안정시키기 위해 대략 15분 정도의 평형형성기간을 두었다. 티오르판 (10 ㎎/㎏ iv)을 투여하고 나서 15분 후에 아고니스트에 노출시켜 중성 엔도펩티다제 3.4.24.11을 저해하였다.
시험 화합물을 경구 투여했을 때의 효과를 입증하기 위해, BANK를 투여하기 1시간 전에 동물에게 시험 화합물 (52 n㏖/㎏, PEG 400 5％-염수 비히클)을 위를 통해 투여하였다. 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서 일어나는 방광 수축의 증가를 그라스 (Grass) 7D 생체기록기로 기록하고, 반응 변화를 퍼센트로 나타냈다. BANK를 투여하기에 앞서 여러 시간에 시험 화합물 (52 nmol/㎏, PEG 400 5％-염수 비히클)을 경구 투여하여 작용 시간을 연구하였다. 시험 화합물 존재 하에서의 BANK에 대한 반응과 샴 (sham)-처리 대조군과의 퍼센트 차이로서 반응을 계산하였다. 모든 연구에서, 각각의 동물에는 시험 화합물의 단일 투여량을 투여하였다. 실험 결과는 기저 수준으로부터의 퍼센트 변화를 평균 ±평균의 표준오차 (S.E.M)로 나타냈다.
본원에 개시된 화합물이 BANK에 의해 유도된 방광 수축을 저해하는 능력을 표 1에 개시된 결과에 나타냈다.
실시예의화합물 BANK-매개된GP 방광 수축의 억제(경구 투여된52 nmol/kg에 의해매개된 억제율(％)) hNK2(로그 몰로서 나타낸 Ki) hNK1(로그 몰로서 나타낸 Ki)
1 27 ±13 9.26 10 μM에서의 90％ 억제
2 26 ±16 9.61 6.95
3 64 ±6 8.85 7.18
4 55 ±11 8.76 7.21
5 -9 ±39 8.86 6.60
본 발명의 화합물은 NK2 수용체에 대해 특이적이다. 표 1에 나타낸 결과로 예시된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 일반적으로 인간 NK1 수용체에 비해 인간 NK2 수용체에 대해 100 배 이상의 선택도를 나타낸다.
놀랍게도, 인간 NK2 수용체에 대한 유사한 결합 친화성을 갖는 화합물은, BANK에 의해 유도된 방광 수축을 억제하는 능력에 대하여 시험하는 경우, 상이한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 3 및 5의 화합물은, 삼중수소화된 NKA의 클로닝 및 발현된 hNK2 수용체로의 결합을 저해하는 능력에 대하여 시험하는 경우, 각각 8.85 및 8.86 로그 몰의 Ki 값을 나타냈다. 그러나, 실시예 3의 화합물은 BANK에 의해 유도된 방광 수축을 64％ 억제하였지만, 뜻밖에도 실시예 5의 화합물은 BANK에 의해 유도된 방광 수축을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 최소 유효 투여량의 수 배를 투여한 실험 동물에서 어떤 부작용도 나타내지 않았다.

Claims (19)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 과활동성 방광(OAB) 또는 요실금(UI)을 앓는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 과활동성 방광 또는 요실금을 치료 또는 예방하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 O 또는 S이고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R2 잔기는 H 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 C1-4알킬이고;
    R4는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 시아노로부터 선택되며,
    단, R1, R2 및 R4가 모두 H인 경우 R3은 메틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가 O이고, R1 및 R2가 모두 H이고, R3이 C1-4알킬이고, R4가 H 또는 할로로부터 선택되며, 단 R4가 H인 경우 R3은 메틸이 아닌, OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 O이고, R1, R2 및 R4가 모두 H이고, R3이 C2-4알킬인 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-5,5-디메틸-퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(3-에틸-2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]-부틸]-N-에틸벤즈아미드, 및
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드
    로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상이 인간인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 클로라이드, 술페이트, 토실레이트, 메실레이트, 납실레이트, 베실레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트 및 말레에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 의학적으로 상용성인 하나 이상의 다른 치료제와 공동 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 다른 치료제가 에스트로겐 제제, 황체호르몬성 물질, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물 중에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 국소 적용, 섭취, 흡입, 통기 또는 주사 중에서 선택되는 생리학적으로 허용가능한 방식으로 투여하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 국소 투여하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 국소 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 0.1 mg 내지 약 250 mg을 함유하는 정제 또는 캡슐제를 국소 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 5 mg 내지 100 mg 범위의 1일 투여량으로 흡입에 의해 하루에 1회 투여하거나 또는 2회, 3회 또는 4회 분할 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 치료 유효량이 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 0.1 mg 내지 약 250 mg이고, 하루에 1회 내지 4회 투여되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 치료 유효량이 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 약 5 mg 내지 약 100 mg인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 또는 분말로 투여하는 방법.
  18. (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는, 과활동성 방광 또는 요실금의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  19. (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 과활동성 방광 또는 요실금의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어서의 용도.
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