KR20040053239A - 과활동성 방광의 치료를 위한 화합물 및 치료 방법 - Google Patents

과활동성 방광의 치료를 위한 화합물 및 치료 방법 Download PDF

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KR20040053239A
KR20040053239A KR10-2004-7006520A KR20047006520A KR20040053239A KR 20040053239 A KR20040053239 A KR 20040053239A KR 20047006520 A KR20047006520 A KR 20047006520A KR 20040053239 A KR20040053239 A KR 20040053239A
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러셀 비알레키
캐씨 단츠만
키쓰 헤르조그
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아스트라제네카 아베
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Abstract

포유류, 특히 인간에서 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 NK2R 결합 화합물을 본원에 개시하였으며, 상기 화합물에서 D, A, R1, R3및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물의 제약상 유리한 염, 본 발명의 화합물을 단독 또는 다른 약리학적 작용제와 조합하여 사용하는 방법 및 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 제약 조성물도 또한 개시하였다.
<화학식 I>

Description

과활동성 방광의 치료를 위한 화합물 및 치료 방법 {Compounds and Method for the Treatment of Overactive Bladder}
과활동성 방광 ("OAB")이라는 용어는 절박요실금, 절박증 및 빈뇨를 포함하는 증상을 가리킨다. 요실금 ("UI")은 절박 (절박요실금), 또는 신체적 또는 정신적 스트레스 (스트레스성 요실금)로 인해 방광이 뇨 보유능력을 상실함으로써 발생하는 불수의적 뇨손실이다.
정상적인 방광은 신장 기능에 의해 지시된 생리적 속도로 채워진다. 방광은 방광의 물리적 특성 뿐만 아니라 신경 저해 시스템으로 인해 대용량의 뇨를 수용할 수 있다. 저해 기전은 배뇨근을 이완시키고 방광을 채우게 하는 부교감신경 활성의 저해 또는 교감신경 긴장의 증가와 관련된 것으로 믿어진다. 방광이 채워지는 동안 누출을 방지하기 위해 방광목과 요도는 수축된다. 방출 또는 배뇨란, 배뇨근의 수축에 의해 방광목 및 요도가 이완되는 것을 특징으로 한다. 방광이 비었을 때, 배뇨근은 이완되고 방광목 및 요도는 수축하여 방광을 밀폐하고 억제상태를 유지한다.
총 인구의 4 내지 8％가 임의의 시점에 UI를 앓는 것으로 추정되지만, 대부분의 국가에서는 그러한 환자의 약 15％만이 진단된다. 진단된 환자 중 약 70％만이 의학적 치료를 받는다. 절박요실금은 노령층에 더 많고 80％의 경우가 여성이다. 의학적 치료를 받지 않는 요실금 환자 중 다수가 패드 또는 다른 물리적 장치를 규칙적으로 사용한다. 미국의 요실금 패드 시장 규모는 1997년에 15억 달러로 추산되었다.
서방 국가에서는 OAB의 치료를 위해 무스카린 길항제 옥시부틴을 처방하고, 2세대 무스카린 M3 수용체 길항제, 톨터로딘도 또한 OAB 용으로 시판된다. 일본에서는 프로피베린 및 플라복세이트를 처방한다. 에스트로겐 및 프로게스테론 요법이 연구되었고 일부 여성들에게서 요실금을 일부 완화시키는 것으로 믿어진다. 다른 연구 결과는 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 및 콜린 수용체 자극 약물이 유익할 수 있음을 제안한다. 그러나, 종래의 요법은 변비, 시각 적응 이상, 안구건조증 (건조한 눈) 및 "입안 건조" 부작용을 포함하는 부작용과 관련이 있는데, 일부 사용자들은 이 부작용을 잘 견디지 못하므로, 종래의 UI 및 OAB의 치료법으로 충족되지 않는 효과적이고 허용가능한 의학적 치료에 대한 요구가 증가하고 있다.
본 발명은 과활동성 방광 또는 요실금의 치료 및(또는) 예방에 유용한 화합물, 이 화합물의 사용 방법 및 이 방법에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 이르러 뉴로키닌 2 수용체 ("NK2R")에 결합하는 특정 화합물이 과활동성 방광 ("OAB") 및 요실금 또는 요도실금 ("UI")의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 일면에서는, NK2R 수용체에 결합하는 특정한 신규 화합물이 OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용함을 발견하였다. 이 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
A는 O 또는 S이고;
D는 CH 또는 NH이고;
R1은 H 또는 C(O)NHR2이고;
R2는 C1-4알킬이고;
R3은 H 또는 C1-4알킬이고;
R4잔기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 시아노 중에서 선택되고,
단, 상기 화합물은 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티오-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드, (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-4-카르복시아미노에틸-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드, 또는 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티오퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드가 아니다.
본 발명의 다른 면에서는,
A는 O 또는 S이고;
D는 CH 또는 NH이고;
R1은 H 또는 C(O)NHR2이고;
R2는 C1-4알킬이고;
R3은 H 또는 C1-4알킬이고;
R4잔기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 시아노 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용함을 발견하였다.
본 발명의 더 특정한 면에서는 A는 O이고, D는 CH이고, R1은 H이고, R3은 CH3이고, R4는 H 또는 할로 중에서 선택되는 화합물이 OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용하다.
훨씬 더 특히, A는 O이고, R1은 CH3이고, R2는 플루오로인 화학식 I의 화합물이 OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용함을 발견하였다.
가장 특히, OAB 및 UI의 치료 및 예방에 유용한 화합물은 본원에 예시된 화합물이다.
본 발명의 화합물은 NK2R에 결합하는 특성을 보유하고 이러한 특정 화합물은 방광 조직의 수축을 선택적으로 저해한다. 놀랍게도 화학식 I의 특정한 화합물이 BANK에 의해 유도된 방광 조직의 수축을 활성화시키는 것이 발견되었다. 이러한 화합물 중 하나는 A는 S이고, D는 NH이고, R1은 H이고, R3은 CH3이고, R4는 H인 화합물이다. 이러한 화합물 중 또다른 하나는 A는 O이고, D는 C(O)NHC2H5이고, R1은 H이고, R3은 CH3이고, R4는 H인 화합물이다.
본 발명의 일면에서는 대상, 특히 인간에서 화학식 I의 화합물로 OAB 또는 UI를 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 방법, 및 보다 구체적으로는 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량으로 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제2면에서는, 포유류, 및 특히 인간에서 OAB 또는 UI를 치료 및 예방하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명의 제3면에서는, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정한 면에서는 대상, 특히 인간에서 방광 수축을 저해하는 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량으로 OAB 또는 UI를 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 면에서는, NK2R에 결합하는 화합물의 치료적 유효량과 다른 치료제의 조합으로 OAB 또는 UI의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 것을 포함하는, 포유류 및 특히 인간에서 OAB 또는 UI를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 면에서는, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물을 보충하거나 또는 보충하지 않고, NK2R 길항제의 치료적 유효량과 에스트로겐 제제 및(또는) 황체호르몬성 물질을 조합하여 OAB 또는 UI의 치료 및 예방을 필요로 하는 대상을 치료하는 것을 포함하는, 포유류 및 특히 인간에서 OAB 또는 UI를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 면에서는, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는, 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 모든 면에서, 본 발명의 범위 내인 것으로 고려되는 제약상 허용가능한 염으로는, 예를 들어 히드로클로라이드, 술페이트, 토실레이트, 메실레이트, 납실레이트, 베실레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 아세테이트 또는 말레에이트 등의 염이 있다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물을 사용하는 것을 포함하는 OAB 또는 UI의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 화합물을 사용하여 OAB 또는 UI를 예방하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법은 일반적으로 포유류에 적용가능하며, 특히 인간에 적용가능하다.
따라서, 본 발명의 목적은 OAB 또는 UI를 앓고 있고 따라서 그의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 본 발명의 화합물의 치료적 유효량으로 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 조성물, 혼합물 등을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 목적은 OAB 또는 UI의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, OAB 또는 UI를 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 특정한 목적은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능한 염의 형태로 사용하는 상기 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법의 치료제는 국소 적용, 섭취, 흡입, 통기 또는 주사와 같은생리학적으로 허용가능한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 또는 분말과 같은 형태일 수 있다.
본 발명의 목적은, 일반적으로 및 본원에서 절박요실금, 절박증 및 빈뇨를 포함하는 증상을 지칭하는 과활동성 방광 ("OAB"), 또는 절박증 (절박요실금) 또는 신체적 또는 정신적 스트레스 (스트레스성 요실금)로 인한 방광의 뇨 보유능력 상실로 인한 불수의적 뇨손실을 지칭하는 요실금 ("UI")을 치료하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 OAB 또는 UI를 앓는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본원에서 고려되는 것으로서, OAB 또는 UI의 치료를 위한 본 발명의 방법의 특정한 목적은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 OAB 또는 UI의 치료 또는 예방에 유용한 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 조성물, 혼합물 등을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 목적은 OAB 또는 UI의 치료에 유효한 양의 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-에틸벤즈아미드를 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, OAB 또는 UI를 앓는 인간 환자의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 특정한 목적은 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-에틸벤즈아미드를 그의 제약상 허용가능한 염의 형태로 사용하는 상기 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법의 치료제는 임의의 생리학적으로 허용가능한 경로를 통해, 예를 들어, 피부, 설하, 또는 직장 내에 국소 적용하거나; 복막 내, 장관 외, 피내 또는 피하에 주사하거나; 또는 캡슐, 정제 또는 액상의 용액 또는 현탁액으로서 섭취할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 생리학적으로 허용가능한 경로로 투여가능하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 방법에서는 화합물을 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 또는 분말과 같은 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 특정한 방법에서는 화합물을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 치료제로는 에스트로겐 제제, 황체호르몬성 물질, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단제 또는 콜린 수용체 자극제가 있다. 그러나, 본 발명의 화합물이 의학적으로 상용성인 임의의 치료 또는 예방 제제 및(또는) 의약 또는 그의 조합과 함께 병용 투여될 수 있다는 점이 당 업계의 숙련자에게는 명백할 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 에스트로겐 제제, 황체호르몬성 물질, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단제 또는 콜린 수용체 자극제와 같은 작용제를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 범위 내의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 및 분말과 같은 형태를 가질 수 있다.
다른 면에서, 본 발명의 목적 및 이점은 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위를 숙독한 당 업계의 숙련자에게는 명백할 것이다.
그러나, 본 발명의 화합물을 OAB, UI 또는 관련 질병의 치료에 사용할 때는, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어, 클로라이드, 술페이트, 토실레이트, 메실레이트, 납실레이트, 베실레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 말레에이트, 또는 기타의 염 및 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 적절한 제약 조성물로서 본 발명의 화합물이 투여될 수 있음을 인지해야 한다. 이러한 염은 당 업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 제약 조성물의 형태는 선택된 특정 투여 경로에 적합하게 개질된다. 이러한 형태로는, 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액; 국소 투여를 위한 용액 또는 현탁액; 직장 투여를 위한 좌약; 정맥 내 또는 근육 내 주입 또는 주사에 의한 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액; 흡입 투여를 위한 에어로솔 또는 분무제 용액 또는 현탁액; 또는 통기에 의한 투여를 위한, 락토스와 같은 제약상 허용가능한 고체 희석제와 분말의 혼합물이 있다.
경구 투여를 위해서는, 0.1 ㎎ 내지 250 ㎎ (및 전형적으로는 5 ㎎ 내지 100 ㎎) 범위의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 정제 또는 캡슐을 알맞게 사용할 수 있다. 흡입 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 예를 들어, 5 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위의 1일 투여량 범위로 하여 하루에 1회 투여하거나 2회 내지 4회로 나누어 인간에게 투여할 수 있다. 유사하게, 정맥 내 또는 근육 내 주사 또는 주입을 위해서는 본 발명의 화합물을 10 중량％ 이하 (및 전형적으로는 0.05 내지 5 중량％)로 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액을 알맞게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 당 업계에 널리 공지된 원리에 따라, 투여 경로 및 치료를 받는 환자의 상태의 심각도, 사이즈 및 나이를 고려하여 변경할 필요가 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 약 25 ㎎/㎏, 및 보다 특히는 0.1 내지 5 ㎎/㎏의 범위 내에서 투여될 것이다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 또는 제약상 허용가능한 염 또는 4차 암모늄 염의 등량을 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
별도로 언급되지 않으면, 본원에서는
(i) 온도는 섭씨 온도 ("℃") 단위로서 조작 수행 온도 범위는 실온 또는 상온, 즉, 18 내지 25 ℃였고;
(ii) 유기 용액은 무수 MgS04상에서 건조시켰고; 용매는 60 ℃ 이하의 조 온도에서 감압 (600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 ㎜Hg) 하에 회전 증발기로 증발시켰고;
(iii) 크로마토그래피는 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 역상 크로마토그래피는 "PREP-40-ODS"로 공지된 입경 32 내지 74 ㎛를 갖는 옥타데실실란 ("ODS") 코팅된 지지체 (미국 펜실바니아주 아스톤 소재 보드만 케미칼스 (Bodman Chemicals)의 Art 731740-100) 상에서의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 ("TLC")는 실리카겔 플레이트 상에서 실시하였고;
(iv) 일반적으로, 반응을 진행한 후에 TLC를 실시하였고, 반응 시간은 단지 예시를 위한 것이고;
(v) 융점은 보정되지 않은 값이고, "dec"는 분해를 가리키고; 융점은 기재된 바와 같이 제조된 물질에 대해 얻은 것이고; 일부 제조예에서 서로 다른 융점을 가진 물질을 단리하는 과정에서 다형성이 나타날 수 있고;
(vi) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기공명 ("NMR") 스펙트럼을 가졌고;
(vii) 수율은 단지 예시를 위한 것으로서, 반드시 반응 과정에서 얻은 수치는 아니며; 더 많은 물질이 요구될 경우 제조를 반복하였고;
(viii) NMR 데이타가 기재된 경우, 이 데이타는 주요한 특징적인 양성자의 델타 값의 형태이고, 내부 표준인 테트라메틸실란 ("TMS")에 대한 백만분율 ("ppm")이고, 용매로서 과중양자 (perdeuterio) 디메틸 술폭시드 ("DMSO-d6")를 사용하여 300 ㎒에서 결정한 값이고; 신호 형상에 대한 통상적인 약어를 사용했고; 커플링 상수 (J)는 ㎐ 단위이고; Ar이라고 지시된 것은 방향족 양성자를 지칭하고;
(ix) 화학 기호들은 통상적인 의미이고; SI 단위 및 기호를 사용했고;
(x) 감압은 절대 압력으로서 파스칼 단위 ("㎩")로 기재했고; 승압은 게이지압력으로서 bar 단위로 기재했고;
(xi) 용매 비율은 부피:부피 ("v/v") 용어로 기재했고;
(xii) LC/MS는 다이오드 선 (ray) 검출기로 검출하였다. 분석은 조르박스 (Zorbax) 50 ㎜ ×2.1 ㎜ 안정한 결합 (stable bond) C8 분석 컬럼으로 실시하였다. 용매 A는 물 중의 트리플루오로아세트산 0.05％였다. 용매 B는 아세토니트릴이 90％, 물이 9.95％ 및 트리플루오로아세트산이 0.05％였다. 유속은 1.4 ㎖/분으로서 3분에 용매 B 5％ 내지 용매 B 90％의 경사였다. 보유 시간은 분 단위였다. 이온화 방법은 APCI, 또는 대기압하 화학적 이온화법을 사용하였다. 일반적으로, 모 (parent) 이온을 가리키는 이온만 보고하였다.
화학적 실시예:
실시예 1:(S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-부틸]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드.
0 ℃에서 디클로로메탄 (7 ㎖) 중의 (S)-1'-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부틸]-[1,4']비피페리디닐-2-온 (0.3 g) 용액에 순수한 2-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 상온에서 45분 후에, 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 오일을 취하여 메탄올:디클로로메탄 (구배 3:97, 6:94)로 용출하는 크로마토그래피로 정제하였다. 고진공에서 점성 오일로 농축시켜 표제의 화합물 (0.3 g)을 수득하였다. MS: m/z = 534(M+1).
(S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-부틸]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드의 말레에이트 염.
유리 염기로서의 (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-부틸]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 (11.7 g)를 이소프로판올 (80 ㎖)에 넣고, 이소프로판올 (80 ㎖) 중의 말레산 (2.54 g) 용액과 혼합하고, 환류 직전까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조시켰다 (수확물 1, 10.2 g). 수확물 1을 이소프로판올 (250 ㎖)에 넣고 용액이 될 때까지 환류시킨 후에, 상온에서 밤새 교반하였다. 고형 침전물을 여과하고 고진공에서 건조시켰다 (수확물 2, 7.1 g). 수확물 1로부터 모액을 증발시키고 잔류물을 이소프로판올 (50 ㎖)에 넣고 밤새 교반하였다. 형성된 결정을 여과하고 진공건조시켰다 (수확물 3, 1.7 g). 수확물 1 및 수확물 3은 둘다 흡습성이 높았다. 수확물 1 및 수확물 3을 에탄올 (80 ㎖) 중에서 가열하여 용해시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 다음날 뚜렷한 결정은 보이지 않았다. 디에틸 에테르를 첨가하여 총 부피 500 ㎖로 희석하였다. 15분 후에 고체가 나타나기 시작하였다. 5시간 후에 고체를 여과하고, 50:50 디에틸 에테르:에탄올로 세척하고, 65 ℃에서 고진공에서 건조시켰다 (7.5 g). MS: m/z = 534(M+1). C28H34Cl2FN3O2 1.0 C4H4O4 0.1 H2O 분석: 계산치: C, 58.92; H, 5.902; N, 6.44; 실측치: C, 58.35-58.54, H 5.51-5.47, N 6.38-6.41.
(S)-1'-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부틸]-[1,4']비피페리디닐-2-온 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
1a. (S)-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
디클로로메탄 (125 ㎖) 중의 3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부탄-1-올 (25.0 g) 용액에 디클로로메탄 (125 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 용액을 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 묽은 염산 및 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 증발건조시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄:에테르 (2:1)로 용출하여 크로마토그래피하였다.
1b. (S)-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
-78 ℃에서 디클로로메탄 (70 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드 (2.84 ㎖) 용액에 디클로로메탄 (35 ㎖) 중의 디메틸술폭시드 (4.6 ㎖) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 약 7분 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 (S)-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9.1 g) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에 순수한 트리에틸아민 (18.1 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 및 0 ℃에서 45분 동안 교반하고, 상온으로 가온하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 묽은 염산 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 증발건조시켰다. MS: m/z = 346(M+1). 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
1c. (S)-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
메탄올 (100 ㎖) 중의 [1,4']비피페리디닐-2-온 (4.5 g) 용액에 아세트산 (1.49 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 수분 동안 교반한 후에 메탄올 (25 ㎖) 중의(S)-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (26 m㏖)를 첨가하였다. 이어서 20분 동안 계속 교반한 후에, 메탄올 (5 ㎖) 중의 수소화시안붕소나트륨 (1.64 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후에 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 농축시켰다. 이어서 물과 디클로로메탄의 층 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 세척하고, 유기상을 모아서, 건조시키고, 점성 오일을 취하여 메탄올:디클로로메탄 (5:95)으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이 물질은 진공건조 과정에서 백색 발포체 (9.4 g)를 형성하였다. MS: m/z = 512(M+1).
1d. (S)-1'-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부틸]-[1,4']비피페리디닐-2-온.
트리플루오로아세트산 (13.1 ㎖)을 디클로로메탄 (300 ㎖) 중의 (S)-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.73 g) 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 트리플루오로아세트산 (13.1 ㎖)을 더 첨가하였다. 1.5 시간 후에 반응물을 수산화나트륨 수용액으로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 점성 오일을 취하되 더 정제하지 않았다. MS: m/z = 412(M+1).
실시예 2:(S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티오-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드.
메탄올 (2 ㎖) 중의 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸벤즈아미드 (0.50 g) 용액을 메탄올 (6 ㎖) 중의 [1,4']비피페리디닐-2-티온 (0.34 g) 및 아세트산 (0.10 ㎖) 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 메탄올 (2 ㎖) 중의 수소화시안붕소나트륨 (0.108 g)을 한번에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 ×50 ㎖). 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 용리제로서 디클로로메탄:메탄올 (구배 98:2, 95:5)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 히드로클로라이드 염을 만들어 침전시키고, 증발시키고, 밤새 고진공에 두어 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.490 g)을 수득하였다. MS: m/z = 532(M+).
[1,4']비피페리디닐-2-티온 중간체는 하기와 같이 제조하였다:
2a. 4-(5-클로로-펜타노일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르.
디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (12.0 g)를 피리딘 (7.2 ㎖)에 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후에 5-클로로발레릴 클로라이드 (7.3 g)를 반응물에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 5시간 후에, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (1×), 황산구리 포화 수용액 (2×), 및 물 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 증발건조시켰다. 생성된 고체를 에테르에 현탁하고, 여과한 후에, 고진공에 두어 백색 고체로서 표제의 화합물 (15.6 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중에서 Rf= 0.60.
2b. 2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 벤질 에스테르.
4-(5-클로로-펜타노일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (15.6 g)를 테트라히드로푸란 (175 ㎖) 중의 수소화나트륨 (2.12 g) 현탁액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 감압 하에서 테트라히드로푸란을 제거하였다. 수용액을 물으로 희석하고 메틸렌 클로라이드(4 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 증발건조시켜 표제의 화합물 (15 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중에서 Rf= 0.30. MS: m/z = 317(M+H).
2c. 2-티옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 벤질 에스테르.
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산벤질 에스테르 (3.1 g)를 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 로웨슨 시약 (Lawesson's Reagent, 1.98 g)의 현탁액에 첨가하였다. 20분 후에 반응물을 농축시키고 생성된 검을 용리제로서 메틸렌 클로라이드:에테르 (구배 10:1, 5:1)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 백색 발포체로서 표제의 화합물 (2.9 g)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드:에테르 (10:1) 중에서 Rf= 0.42. MS: m/z = 333(M+H).
2d. [1,4']비피페리디닐-2-티온.
0 ℃에서 아니솔 (2.5 ㎖)을 메틸렌 클로라이드 (40 ㎖) 중의 2-티옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 벤질 에스테르 (2.4 g) 용액에 첨가한 후에 트리플루오로술폰산 (3.4 ㎖)을 첨가하였다. 30분 후에, 고체 탄산칼륨을 첨가하고, 이어서 황산나트륨 및 메탄올을 첨가하였다. 고체를 여과하여 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 암버리스트 (Amberlyst) A-21 (약 염기성) 수지의 컬럼을 통과시켜 중화하였다. 여액을 수집하고, 농축시키고, 용리제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올 (구배 95:5, 90:10)을 사용하는 크로마토그래피로정제하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.93 g)을 수득하였다. MS: m/z = 199(M+H).
실시예 3:(S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-3-플루오로벤즈아미드.
3-플루오로벤조일 클로라이드 (0.088 ㎖)를 디클로로메탄 (78 ㎖) 중의 (S)-1'-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부틸]-[1,4']비피페리디닐-2-온 (0.30 g)과 밤새 반응시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 증발건조시키고, 용리제로서 디클로로메탄:메탄올 (구배 97:3, 94:6)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (0.28 g)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드:메탄올 (95:5) 중에서 Rf= 0.36. MS: m/z = 534(M+). 생성물을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고 시트르산을 첨가하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 백색 발포체로서 생성물 (0.093 g)을 수득하였다.
(S)-1'-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부틸]-[1,4']비피페리디닐-2-온 중간체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 4:(S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-4-플루오로벤즈아미드.
4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.093 ㎖)를 디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 (S)-1'-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부틸]-[1,4']비피페리디닐-2-온 (0.325g)과 밤새 반응시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 증발건조시키고, 용리제로서 디클로로메탄:메탄올 (구배 97:3, 94:6)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (0.33 g)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드:메탄올 (95:5) 중에서 Rf= 0.41. 생성물을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고 시트르산을 첨가하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 백색 발포체로서 생성물 (0.11 g)을 수득하였다.
(S)-1'-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부틸]-[1,4']비피페리디닐-2-온 중간체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5: (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드.
메탄올 (3 ㎖) 중의 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸벤즈아미드 (0.78 g)를 메탄올 (8 ㎖) 중의 [1,4']비피페리디닐-2-온 (0.34 g) 및 아세트산 (0.15 ㎖) 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 메탄올 (4 ㎖) 중의 수소화시안붕소나트륨 (0.17 g)을 한번에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (4 × 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 증발건조시키고, 용리제로서 디클로로메탄:메탄올 (구배 95:5, 90:10)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (0.95 g)을 수득하였다. MS: m/z = 516(M+). 생성물을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고 시트르산을 첨가하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 백색 발포체로서 생성물 (1.2 g)을 수득하였다.
[1,4']비피페리디닐-2-온 중간체를 하기와 같이 제조하였다.
5a. [1,4']비피페리디닐-2-온.
에탄올 (30 ㎖) 중의 2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 벤질 에스테르 (2.5 g) 및 펄만 (Pearlman) 촉매 (0.50 g)를 수소 (1 atm) 하에서 교반하였다. 20시간 후에 반응물을 셀라이트 (celite)를 통해 여과하고 농축시켰다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (1.45 g)을 수득하였다. MS: m/z = 183(M+H).
5b. (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸벤즈아미드.
-78 ℃에서 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드 (4.5 ㎖) 용액에 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 디메틸술폭시드 (7.4 ㎖)를 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에, 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (35 ㎖) 및 디메틸술폭시드 (7 ㎖) 중의 (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-부틸]-N-메틸-벤즈아미드 (14.6 g) 용액을 적가하였다. 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 트리에틸아민 (29 ㎖)을 적가하고 20분 후에 얼음 조를 제거하고 용액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 희석하고 묽은 염산 수용액 (150 ㎖), 물 (150 ㎖) 및 중탄산나트륨 수용액 (150 ㎖)으로 세척하였다. 분리된 유기층을 증발건조시킨 후에 에테르에 용해시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과하고 건조시켜 표제의 화합물 (9.1 g)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드:메탄올 (95:5) 중에서 Rf= 0.41.
실시예 6:(S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-4-카르복시아미노에틸-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드.
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 1-벤질옥시카르보닐-4-카르복시-4-(2-옥소피페리디노)피페리딘 (1.45 g), 에틸아민 히드로클로라이드 (0.32 g), 4-(디메틸아미노)-피리딘 (0.59 g), 트리에틸아민 (0.67 ㎖), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.92 g) 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 1.0 N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 분리된 유기층을 증발건조시켜, 정제할 필요 없는 백색 고체로서의 표제의 화합물 (1.37 g)을 수득하였다. NMR: 7.35 (m,5), 6.71 (m,1), 5.12 (s,2), 3.56 (m,4), 3.28 (m,4), 2.43 (m,2), 2.27 (m,2), 2.20 (m,2), 1.76 (m,4), 1.11 (t,3, J=7.2).
NK2 수용체에 결합함으로써 OAB 또는 UI를 치료하는 본 발명의 화합물의 치료 작용을, 적합하게 고안된 시험관 내 및 생체 내 시험을 실시하여 나타냈다.
시험관 내 결합 분석
클로닝된 인간 NK1 또는 NK2 수용체로 형질감염된 MEL 세포로부터의 막의 제조
인간 폐 NK1 및 NK2 수용체의 클로닝을 문헌[Hopkins, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 1110-1117 (1991), 및 Graham, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 8-16 (1991)]에 기재된 바에 따라 달성하였다. 인간타치키닌 수용체로 형질감염된 MEL 세포의 이종 발현 및 스케일-업 성장을 문헌[Aharony, et al., Mol. Pharmacol. 45: 9-19, 1994]에 NK2 수용체에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다.
NK1 또는 NK2 수용체를 발현하는 재조합 MEL 세포로부터 상기 문헌[Hopkins, et al., (1991)]에 기재된 바와 같이 막을 제조하였다. 요약하면, 세포를 4 ℃에서 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 10 mM EDTA로 구성되고 여러 가지 프로테아제 저해제 (1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드; 0.1 ㎎/㎖ 대두 트립신 저해제 및 1 mM 요오도아세트아미드)를 함유하는 완충액 중에서 균질화시켰다 (브링크만 (Brinkman) PT-20 폴리트론 (Polytron), 설정 3, 얼음 상에서 15초 동안 1회 파열시킴). 균질화액을 4 ℃에서 1200×g, 45분 동안 원심분리하여 세포 파편을 제거하였다. 상청액을 4 ℃에서 48,000×g, 45분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 완충액 30 부피 중에서 유리-테플론 자동균질화기로 재현탁하였다.
수용체 결합 분석:
문헌[Aharony, et al., Mol. Pharmacol. 45: 9-19, 1994, Aharony, et al., Neuropeptides 23: 121-130 (1992) 및 Aharony, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 259: 146-155 (1991)]에 일반적으로 기재된 바와 같이, 클로닝된 NK2 수용체를 발현하는 MEL 세포에서 [3H]NKA를 사용하거나 또는 클로닝된 NK1 수용체를 발현하는 MEL 세포에서 [3H]SP를 사용하여 리간드 결합 분석을 실시하였다. 요약하면, 막,시험 화합물 및 [3H] 리간드 (1.0 내지 1.5 nM)를 함유하는 분석 완충액 중에서 인큐베이션하였다. 경쟁 실험에서는 비특이적 결합을 규정하기 위해, 표지되지 않은 1 μM 균일한 리간드 (NKA 또는 SP)를 넣거나 또는 넣지 않고, 다양한 농도의 경쟁제 (아고니스트, 길항제 또는 비히클)를 함유하는 혼합물 (0.315 ㎖)을 25 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 막 (0.1 내지 0.15 ㎎ 단백질/최종 농도)을 첨가하여 반응을 개시하고, 이중으로 실시하였다. 포화 실험 및 동적 실험은 삼중으로 실시하였다. 수용체에 결합된 리간드와 유리 리간드를 세척 완충액 (20 mM Tris-HCl, pH 7.5) 1 ㎖로 희석한 후에 즉시 총 부피 10 ㎖의 세척 완충액으로 진공 여과하여 분리하였다 (0.1％ 폴리에틸렌이민을 미리 적신 와트만 (Whatman) GF/B 필터가 달린 브란델 세포 수확기 (Brandel Cell Harvester MB-48R)를 사용함).
본원에 개시된 화합물이 [3H] 리간드의 결합을 저해하는 능력을 표 1에 개시된 결과에 나타냈다.
생체 내 분석:
마취된 기니피그에서의 BANK-유도성 방광 수축:
암컷 기니피그 (300 내지 450 g)에 케타민/크실라진 혼합물 (각각 3/10 ㎎/㎏)을 근육 내 투여하여 마취시켰다. 목정맥에 도관을 삽입하고, 도관 말단의 적절한 곳에 화합물을 투여하기 위한 주사기를 연결하였다. 이어서, 복부 중심선을 절개하여 방광을 노출시키고, 요관의 방광 위 대략 2 cm 지점을 4-0 실크 봉합실로 묶고, 묶음실 윗부분을 절단하여 신장을 배액시켰다. 삽관은 인접한 요도 및 방광조임근을 통해 방광 내강까지 통과시켰다. 방광을 손으로 비우고, 염수 0.3 ㎖를 주입하고, 도관을 굴드 (Gould) p23 ID 압력 변환기에 부착하여 방광 압력의 변화를 기록하였다. 외과적 표본제작 후에 동물을 안정시키기 위해 대략 15분 정도의 평형형성기간을 두었다. 티오르판 (10 ㎎/㎏ iv)을 투여하고 나서 15분 후에 아고니스트에 노출시켜 중성 엔도펩티다제 3.4.24.11을 저해하였다.
15 분의 평형형성기간 동안 반응이 쇠하도록 허용한 후에, 시험 화합물 (0.2 내지 5 m㏖/㎏, PEG 400 5％-염수 비히클)을 정맥 내에 투여하였다. 추가 15 분의 평형형성기간이 경과한 후에 등량의 BANK를 반복 투여하였다. BANK의 다회 투여에 대한 방광 수축 반응의 동등성을 입증하기 위해 예비 연구를 실시하였다. 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서의 BANK에 대한 반응 사이의 퍼센트 차이로서 그 효과를 계산하였다.
시험 화합물을 경구 투여했을 때의 효과를 입증하기 위해, BANK를 투여하기 1시간 전에 동물에게 시험 화합물 (52 n㏖/㎏, PEG 400 5％-염수 비히클)을 위를 통해 투여하였다. 이어서, BANK (3 n㏖/㎏)를 정맥 내에 투여하였다. 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 일어나는 방광 수축의 증가를 그라스 (Grass) 7D 생체기록기로 기록하고, BANK-매개성 효과의 저해 퍼센트로 나타냈다. BANK를 투여하기 전 서로 다른 시간에 시험 화합물 (1.2 m㏖/㎏, PEG 400 5％-염수 비히클)을 경구 투여하여 작용 시간을 연구하였다. 시험 화합물 존재 하에서의 BANK에 대한 반응과 샴 (sham)-처리 대조군과의 퍼센트 차이로서 반응을 계산하였다. 모든 연구에서, 각각의 동물에는 시험 화합물의 단일 투여량을 투여하였다. 실험 결과는 기준 수준으로부터의 퍼센트 변화를 평균±평균의 표준오차 (S.E.M)로 나타냈다.
본원에 개시된 화합물이 BANK에 의해 유도된 방광 수축을 저해하는 능력을 표 1에 개시된 결과에 나타냈다.
실시예의 화합물 BANK 매개성 GP 방광 수축의 저해(경구 투여된 52 nM/㎏에 의해 매개된 저해％) hNK2(Ki는 로그 몰로서 나타냄) hNK1(Ki는 로그 몰로서 나타냄)
1 80±6 8.84 7.04
2 42±13 8.73 7.22
3 - - -
4 -28±45 - -
5 - 8.48 6.37
6 -65±58 9.70 10 μM에서 84％ 저해
본 발명의 화합물은 NK2 수용체에 특이적이다. 표 1에 나타낸 결과로 예시된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 일반적으로 인간 NK1 수용체에 비해 인간 NK2 수용체에 대해 100 배 이상의 선택도를 나타낸다.
놀랍게도, 인간 NK2 수용체에 유사한 결합 친화도를 갖는 화합물이 BANK에 의해 유도된 방광 수축을 저해하는 능력을 시험했을 때 서로 다른 효과를 갖는 것을 발견하였다. 예를 들어 표 1에 나타낸 바와 같이, 예시된 화합물은 일반적으로 클로닝 및 발현된 hNK2 수용체에 대한 삼중수소-NKA의 결합을 저해하는 능력을 시험했을 때 Ki가 약 9-로그 몰이다. 그러나 실시예 1의 화합물은 BANK 유도성 방광 수축을 80％ 저해하는 반면, 예상외로, 실시예 4의 화합물은 BANK 유도성 방광 수축을 28％ 저해하는 것이 발견되었다.
본 발명의 화합물은 최소 유효 투여량을 수 배 투여한 실험 동물에서 부작용을 나타내지 않았다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 O 또는 S이고;
    D는 CH 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C(O)NHR2이고;
    R2는 C1-4알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-4알킬이고;
    R4잔기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 시아노 중에서 선택되고,
    단, 상기 화합물은 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티오-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드, (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-4-카르복시아미노에틸-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드, 또는 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티오퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 O이고,
    D는 CH이고,
    R1은 H이고,
    R3은 CH3이고,
    R4는 H 또는 할로 중에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 O이고,
    R1은 CH3이고,
    R2는 플루오로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-2-플루오로벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-3-플루오로벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-4-플루오로벤즈아미드, 및
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-2-플루오로벤즈아미드인 화합물.
  6. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 과활동성 방광 또는 요실금을 앓는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 과활동성 방광 또는 요실금을 치료 또는 예방하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 0 또는 S이고;
    D는 CH 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C(O)NHR2이고;
    R2는 C1-4알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고,
    R4잔기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 시아노 중에서 선택된다.
  7. 제6항에 있어서,
    A는 O이고,
    D는 CH이고,
    R1은 H이고,
    R3은 CH3이고,
    R4는 H 또는 할로 중에서 선택되는 것인 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    A는 O이고,
    R1은 CH3이고,
    R2는 플루오로인 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-2-플루오로벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티오-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-3-플루오로벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-4-플루오로벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드;
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-4-카르복시아미노에틸-피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드, 및
    (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-티오퍼히드로-피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드 중에서 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-2-플루오로벤즈아미드를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 대상이 인간인 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 클로라이드, 술페이트, 토실레이트, 메실레이트, 납실레이트, 베실레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트 또는 말레에이트 중에서 선택되는 것인 방법.
  13. 제6항에 있어서, 의학적으로 상용성인 하나 이상의 다른 치료제와 공동 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 다른 치료제가 에스트로겐 제제, 황체호르몬성 물질, 알파-아드레날린 아고니스트, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물 중에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제6항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 국소 적용, 섭취, 흡입, 통기 또는 주사 중에서 선택되는 생리학적으로 허용가능한 방식으로 투여하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 국소 투여하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비수성 현탁액, 좌약, 에어로솔 또는 분말의 형태로 5 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위의 1일 투여량으로 하여 하루에 1회 투여하거나 또는 2회, 3회 또는 4회 분할 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-2-플루오로벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는, 과활동성 방광 또는 요실금의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  19. 과활동성 방광 또는 요실금의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸-2-플루오로벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
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