CN1618795A - 制备1，3－氧硫杂戊烷类核苷的立体异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用手性助剂拆分1，3－氧硫杂戊烷类核苷的立体异构体的混合物来制备顺式－2－L－1，3－氧硫杂戊烷类核苷的方法。本发明还涉及用于上述制备方法的新中间体。
Description
本发明涉及利用手性助剂拆分1，3-氧硫杂戊烷类核苷的立体异构体的混合物来制备顺式-2-L-1，3-氧硫杂戊烷类核苷的方法。本发明还涉及用于上述制备方法的新中间体。
1，3-氧硫戊环核苷是近年来新发现的具有优异的抗艾滋病毒(HIV)活性和抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的核苷类似物。顺-L-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(拉米夫定)和顺-L-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(FTC)是该类化合物中两个已经批准上市用于抗病毒治疗的药物。
1，3-氧硫杂戊烷类核苷的结构和环上原子的编号如式(A)所示，其中B代表嘌呤或嘧啶类碱基以及它们的类似物。1，3-氧硫杂戊烷类核苷在环上含有C2位和C5位二个手性中心，环中C2位的羟甲基和C5位的碱基如果处于1，3-氧硫杂戊环的同侧即构成顺式异构体，处于1，3-氧硫杂戊环的异侧即构成反式异构体。上述的顺式和反式异构体又都以一对对映异构体的形式存在，因此1，3-氧硫杂戊烷类核苷总共存在有四个立体异构体，可以分别用顺-L，顺-D，反-L，反-D来表示。
通常只有顺式的1，3-氧硫杂戊烷类核苷具有有效的生物活性，而顺式核苷的不同对映体又往往具有不同的生理作用。例如拉米夫定的D型对映体虽然具有与拉米夫定相类似的抗病毒活性，但其细胞毒性远远高于拉米夫定，FTC的D型对映体的抗病毒活性比FTC低一个数量级虽然两者的毒性特征相似。目前已经批准上市的1，3-氧硫杂戊烷类核苷抗病毒药物的活性成分都是单-的立体异构体，因此制备1，3-氧硫杂戊烷类核苷的药用的单一立体异构体的方法具有很高的实用价值。
中国专利92103921.2披露了利用6位是羰基或羰基衍生物的1，3-氧硫杂戊烷与碱基缩合后再将6位羰基或羰基衍生物还原成羟甲基来制备1，3-氧硫杂戊烷类核苷的方法。在该方法中如果利用带有手性助剂的6位羰基衍生物可以得到1，3-氧硫杂戊烷类核苷的单一立体异构体。
中国专利92108995.3披露了将1，3-氧硫杂戊烷类核苷的外消旋混合物通过手性柱或者利用核苷酶选择性水解的方法来拆分得到1，3-氧硫杂戊烷类核苷的单一立体异构体。
中国专利92101981.5也披露了利用手性HPLC分离或脂肪酶选择性水解的方法来得到1，3-氧硫杂戊烷类核苷的单一立体异构体的方法。
本发明提供了一种制备结构式(I)为代表的1，3-氧硫杂戊烷类核苷的顺式-L构型的立体异构体或该立体异构体富集的异构体混合物的方法。
本发明方法的关键特征是将结构式(II)所代表的2位羟甲基上带有手性助剂的1，3-氧硫杂戊烷与任意保护的嘧啶碱及其类似物缩合得到结构式(III)所代表的1，3-氧硫杂戊烷类核苷的立体异构体的混合物，该混合物可以含有二到四个1，3-氧硫杂戊烷类核苷(III)的可能的立体异构体。利用分级结晶的方法从上述混合物中分离得到如结构式(IV)所示的带有手性助剂的顺式-2-L-构型的单一异构体，最后除去手性助剂得到所需的顺式-2-L-1，3-氧硫杂戊烷类核苷的单一光学异构体(I)。
其中，R*代表手性助剂，L代表离去基团，B代表嘧啶碱及其类似物。
在本发明的第一个优选的方法中，使用2-位构型不同的1，3-氧硫杂戊烷的立体异构体的混合物(II’)与任意保护的嘧啶碱及其类似物在三甲基碘硅烷或三甲基碘硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下缩合得到1，3-氧硫杂戊烷核苷(III)的所有四个立体异构体的混合物(III’)。我们发现由于手性助剂的存在，两个顺式异构体可以方便地同两个反式异构体通过重结晶分离，然后选择适当的溶剂和温度条件可以将两个顺式异构体通过分级结晶来分离得到单一的立体异构体(IV)，最后除去手性助剂得到所需的1，3-氧硫杂戊烷类核苷的顺式-L构型的单一光学异构体(I)。
上述方法中使用的2-位构型不同的1，3氧硫戊烷的立体异构体混合物(II’)可以通过下面三种方法得到：
一).将通式为R*OCH2CHO的带有手性助剂的乙醇醛衍生物与巯基乙酸在质子酸或路易斯酸的催化下合成在2-位羟甲基上带有手性助剂的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(V)，然后将该化合物用适当的还原剂还原成式(VI)所示的中间体，再用适当的试剂如酰化剂或卤化剂等将中间体(VI)转化成2-位构型不同的异构体混合物(II’)。
二).将具有通式R*OCH2CHO的带有手性助剂的乙醇醛衍生物在有机碱(例如吡啶)，质子酸(例如对甲苯磺酸)或路易斯酸的催化下与1，4-二硫杂环己烷-2，5-二醇反应得到中间体(VI)，然后酰化剂或卤化剂将中间体(VI)转化成2-位构型不同的异构体混合物(II’)。
三).将结构式(VII)所示的2-羟甲基-1，3-氧硫杂戊烷与可以同羟基通过共价键相联的手性助剂(优选手性羧酸，手性酰卤，手性酸酐或手性氯甲酸酯)反应得到如式(II’)所示异构体混合物，其中2-羟甲基-1，3-氧硫杂戊烷(VII)可按美国专利5466806所披露的方法合成。
R1是一个手性的基团，R2是烷基或芳基。
在上述方法中用到的通式为R*OCH2CHO乙醇醛衍生物可以通过下述方法得到：
将能够同羟基通过共价键相联的手性助剂(优选手性羧酸，手性酰卤，手性酸酐或手性氯甲酸酯)与丙烯醇或1，4-丁烯二醇反应后得到羟基上带有手性助剂的丙烯醇或1，4-丁烯二醇的衍生物，然后将得到的丙烯醇或1，4-丁烯二醇的衍生物进行臭氧化反应得到通式为R*OCH2CHO乙醇醛衍生物。
反应流程1显示了应用上述第一个优选的方法合成拉米夫定的一条路线，虽然所示的合成路线中应用了特定的原料和试剂来合成特定的目标产物，但本领域熟练的技术人员都可以意识到，使用类似的试剂和原料可以制备类似的化合物。
各步反应的具体步骤简单描述如下：
步骤1A：在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷，无水乙腈)中将(-)-樟脑酰氯与2-羟甲基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(1-VII，按照美国专利5466806披露的方法制备)在三乙胺和催化剂二甲基氨基吡啶的存在下反应得到结构式(1-II’)所示2-位构型不同的非对映异构体混合物。
步骤1B：将步骤1A中得到的2-位构型不同的非对映异构体混合物(1-II’)同用六甲基二硅胺烷保护的胞嘧啶在三甲基碘硅烷或三甲基碘硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下反应得到结构式(1-III’)所示2-位和5-位构型都不相同的所有四个非对映异构体的混合物。
步骤1C：在极性溶剂(例如甲醇和乙醇)中将步骤1B中得到的四个异构体的混合物在零下二十度以上的温度范围内进行重结晶，分离得到两个顺式异构体的混合物。
步骤1D：将在步骤1C中得到的两个顺式异构体的混合物在酯类溶剂(例如甲酸乙酯)中于低温(-78℃-0℃)下重结晶分离得到具有所需构型的拉米夫定樟脑酸酯(1-IV)。
步骤1E：将在步骤1D中得的拉米夫定樟脑酸酯(1-IV)在醇类溶剂中用碱(例如氨水，正丁胺和甲醇钠)水解得到拉米夫定。
反应流程1
美国化学会志1991年报113期9377页报道了使用无水四氯化锡催化任意保护的嘧啶碱与2-位羟甲基保护的1，3-氧硫杂戊烷缩合可以立体选择性地得到顺式产物，我们发现该方法应用于2-位羟甲基带有手性助剂的1，3-氧硫杂戊烷的缩合反应时，也具有顺式立体选择性。
本发明的第二个优选的方法是将2-位不同构型的异构体混合物(II’)与任意保护的嘧啶碱及其类似物在四氯化锡的催化下反应，立体选择性地得到化合物(III)的两个顺式异构体的混合物，将该混合物在适当的溶剂和温度条件下分级结晶来获得单一的立体异构体(IV)，然后除去手性助剂得到顺式-L-构型的1，3-氧硫杂戊烷类核苷(I)。
反应流程2显示了应用上述第二个优选的方法实施顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(FTC)的合成的一条路线，虽然所示的合成路线中应用了特定的原料和试剂来合成特定的目标产物，但本领域熟练的技术人员都可以意识到，使用类似的试剂和原料可以制备类似的化合物。
各步反应简单描述如下：
步骤2A：在二氯甲烷中将D-薄荷醇氯甲酸酯与丙烯醇在三乙胺的存在下在低温反应得到碳酸酯(2-V)。
步骤2B：将上一步反应得到的碳酸酯在适当的温度范围内(-78℃到室温)用臭氧分解得到带有D-薄荷醇这个手性助剂的乙醇醛衍生物(2-VI)。
步骤2C：将步骤2B中得到的乙醇醛衍生物(2-VI)与1，4-二硫杂环己烷-2，5-二醇反应再乙酰化后得到2-位构型不同的5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷的立体异构体的混合物(2-III’)。
步骤2D：步骤2C得到的5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷的立体异构体的混合物在无水四氯化锡的催化下与用六甲基二硅胺烷保护的5-氟胞嘧啶缩合得到如结构式(2-IV)和(2-IV’)所示的一对顺式非对映异构体。
步骤2E：在醇类溶剂中将步骤2D得到的两个顺式非对映异构体的混合物在低温下分级结晶得到2位是L构型的顺式非对映异构体(2-IV)。
步骤2F：在醇类溶剂中将步骤2E得到的L构型的顺式非对映异构体(2-IV)用碱(例如氨水，正丁胺和甲醇钠)水解得到顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(FTC)
反应流程2
本发明的第三个优选的方法是利用化合物(II)的2-位单一构型的异构体作为起始物。将式(IIA)所示的化合物(II)的2-L构型的异构体与任意保护的嘧啶碱及其类似物在三甲基碘硅烷或三甲基碘硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下缩合得到1，3-氧硫杂戊烷核苷(III)的2-位具有相同构型的顺反异构体的混合物。由于手性助剂的存在，混合物中的反式异构体可以方便地通过分级结晶的方法除去，从而得到如式(IV)所示的单一的立体异构体，除去手性助剂后得到顺式-L构型的单一光学异构体(I)。
作为上述方法起始物的化合物(II)的2-位单一构型的异构体IIA和IIB可以用下列方法获得：
一种方法是通式为R*OCH2CHO的乙醇醛衍生物与巯基乙酸在酸催化和加热的条件下反应得到如结构式(V)所示的2-位消旋的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(V)，然后利用分级结晶的方法将2-位构型不同的两个异构体分离分别得到L型的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(V)和D型的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(VB)。将这两种异构体用适当的还原剂(例如三叔丁氧基氢化铝锂，Dibal，硼烷-二甲硫醚络合物等)还原后再用适当的试剂如酰化剂或卤化剂转化成2-位单一构型的异构体IIA和IIB。
另一种方法是通过还原已知的2-位具有单一构型的带有羰基或羰基衍生物化合物XA和XB得到2-L-羟甲基-1，3-氧硫杂戊烷(VIIA)和它的2-D-构型的异构体(VIIB)与能够同羟基通过共价键相联的手性助剂(优选手性羧酸，手性酰卤，手性酸酐或手性氯甲酸酯)反应得到化合物IIA和IIB。
其中Rc代表羰基或羰基衍生物。
反应流程3显示了将第三种优选的方法应用于合成顺式-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷时的具体路线，各步反应简单描述如下：
步骤3A：在芳香烃溶剂(例如甲苯)中将特戊酰氯与L-型扁桃酸反应生成L-型扁桃酸的2-羟基特戊酯，然后再加入二甲亚砜或草酰氯将其转化成酰氯，得到的酰氯同1，4-丁烯二醇反应生成如结构式所示的二酯(3-XI)。
步骤3B：将步骤3A中生成的二酯(3-XI)溶于醇类溶剂中，在-78℃到室温这个温度范围内通入臭氧，在二酯完全消耗完后，停止通入臭氧，用适当的还原剂(例如硫脲，二甲基硫醚)还原臭氧加成物得到如结构式(3-VI)所示的醛。
臭氧化反应通常需要在极低的温度(低于-70℃)下进行，但我们所选用的溶剂和反应物系统使得反应可以在0℃到室温这个温度范围内进行，大大降低了对反应装置的要求，能够适用于工业化生产。
步骤3C：将步骤3B中得到的乙醇醛衍生物(3-VI)在质子酸或路易斯酸的催化下与巯基乙酸反应，反应选择在芳香烃溶剂中进行，并通过加热共沸除去水分。在此条件下，反应高产率地生成如结构式(3-V)所示的2-位构型不同的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮的非对映异构体的混合物。
步骤3D：将步骤3C中得到的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮的非对映异构体的混合物在由甲苯和石油醚组成的混合溶剂中分级结晶得到2-L构型的单一异构体(3-VA)。
步骤3E：将步骤3D中得到的2-L-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(3-VA)用还原剂(优选三叔丁氧基氢化铝锂)还原，在加入乙酸酐酰化得到相应的5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(3-IIA)。
步骤3F：将步骤3E中得到的5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(3-IIA)与用六甲基二硅胺烷保护的5-氟胞嘧啶在三甲基碘硅烷或三甲基碘硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下缩合得到2-位是L构型的一对顺反异构体。
步骤3G：将步骤3E中得到的一对顺反异构体在甲醇中进行分级结晶。反式异构体在室温下结晶析出，过滤除去后得到顺式异构体(3IV)。
步骤3H：将步骤3G中得到化合物(3IV)溶于甲醇中后用正丁胺水解除去扁桃酸残基，得到顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷。
反应流程3
在上述各方法中用到的手性助剂是任意的可以和羟基通过共价键相联的手性基团，它们在整个合成过程中应该不影响到中间体或最终产物的生成，也应该不受各步合成反应的影响，例如在用到臭氧的合成路线中应该避免用含有双键官能团的手性助剂。在本发明中优选的手性助剂有L-扁桃酸，D-型和L-型的薄荷醇氯甲酸酯和(-)樟脑酸。
以下实施例可以帮助更好地说明本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
合成2-(-)-樟脑酰氧甲基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷
向装有17.8克2-羟甲基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷，10毫升吡啶和200毫升二氯甲烷的圆底烧瓶中，在0℃的温度条件和氮气保护下缓慢滴入13.2克(-)-樟脑酰氯。滴加完后继续搅拌8小时。用甲醇1毫升终止反应后所得溶液用稀盐酸(100ml×3)洗涤后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后得到一淡黄色油状物，用硅胶柱层析分离后得到22克2-(-)-樟脑酰氧甲基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷。
实施例2
2-(-)-樟脑酰氧甲基-5-(胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷
在氮气保护下将胞嘧啶9.8克，六甲基二硅胺烷20毫升和少量硫酸铵加入到一个500毫升的圆底烧瓶中，再加入250毫升的1，2-二氯乙烷中，将此混合物加热回流约四个小时后白色固体消失形成澄清溶液。将此溶液冷却到0℃后加入22克2-(-)-樟脑酰氧甲基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷，然后再加入三甲基碘硅烷10.8毫升。将反应液搅拌过夜并让反应液的温度逐渐升到室温。用亚硫酸氢钠水溶液洗涤反应液后在真空下除去溶剂得到30克糖浆状残余物。该残余物不经过纯化直接用于下一步的重结晶。
实施例三
顺-2-L-(-)-樟脑酰氧甲基-5-(胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷
将实施例2中得到的粗的2-(-)-樟脑酰氧甲基-5-(胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的立体异构体混合物加热溶于50毫升甲醇中，冷却到室温后有固体析出。将过滤除去固体后的母液再加热浓缩到30毫升后冷却到室温，有更多的固体析出。过滤除去固体后将滤液在真空下蒸发除去甲醇，得到黄色固体17克。将此黄色固体加热溶于200毫升甲酸乙酯中，待冷却至室温后在放置于-80℃的冰柜中冷却结晶。2小时后过滤收集到8.5克白色固体，熔点：176-178℃，旋光度[α]D 20-96°(c 0.25，CH2Cl2)。
实施例四
顺-L-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(拉米夫定)
将顺-2-L-(-)-樟脑酰氧甲基-5-(胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷8.5克溶于150甲醇中，然后慢慢加入1N的甲醇钠的甲醇溶液20毫升，室温搅拌反应2小时。真空除去溶剂后，将所得残余物用硅胶柱层析分离后得到顺-L-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(拉米夫定)3.8克，熔点：156-158℃，旋光度[α]D 20-116°(c 0.35，甲醇)。手性HPLC分析测定其对映体纯度为94.5％。
实施例五
D-薄荷醇丙烯氧基甲酸酯(2-V)
在用冰浴冷却的5升反应瓶中加入二氯甲烷2500毫升，DMAP 0.5克，三乙胺50毫升和丙烯醇26克。启动搅拌，在氮气保护下滴加D-薄荷醇氯甲酸酯118毫升。滴加完毕后让反应液温度自动升到室温并搅拌过夜。反应液用1N盐酸(2000毫升×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥后真空除去溶剂，得到淡黄色液体130克，收率89％。
实施例六
2-(D-薄荷氧甲酰氧基)乙醛(2-VI)
在带有尾气吸收装置的三口圆底烧瓶中加入D-薄荷醇丙烯氧基甲酸酯(2-V)130克和2000毫升甲醇。用冰水浴冷却反应液到5℃后通入臭氧并保持反应温度在20℃以下。通入臭氧5小时后薄层层析(硅胶板，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4展开，1％的硫酸甲醇溶液显色)检测发现反应原料已经消失。通入氮气10分钟清除臭氧后，启动搅拌，用冰水浴将反应液到冷却到5℃后以每分钟1克的速度加入硫脲(32g，0.4mol)，加完硫脲后，反应搅拌过夜，过滤除去固体后，滤液在真空下浓缩后得到粘稠固体，用石油醚重结晶后得到白色固体96克，收率为85％，熔点：46-48℃，[α]D 20+90.8°(c 0.35，二氯甲烷)。
1H-NMR(CDCl3)：0.77(d，3H，J＝7Hz)，0.91(t，6H，J＝7Hz)，0.86-2.06(m，9H)，4.68(s，2H)，9.86(s，1H)。
实施例七
2-(D-薄荷氧甲酰氧甲基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(2-III’)
将2-(D-薄荷氧甲酰氧基)乙醛(2-VI)98克溶于500毫升吡啶，然后加入1，4-二硫杂环己烷-2，5-二醇23克，反应混合物在60℃下搅拌反应2小时后过滤除去悬浮物。滤液在真空下浓缩除去80％的吡啶后加入1000毫升二氯甲烷，然后用冰水浴将反应液到冷却到5℃。乙酸酐在氮气保护的条件下慢慢滴加，反应继续在室温下进行2小时。反应液用1N盐酸(1000毫升×3)洗涤后用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到黄色粘稠固体139克，用石油醚重结晶后得到白色固体116克，收率为83％。
实施例八
顺-2-(D-薄荷氧甲酰氧甲基)-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷
在氮气保护下将5-氟胞嘧啶27.8克，六甲基二硅胺烷150毫升，1，2-二氯乙烷1000毫升和少量固体硫酸铵加入到一个2000毫升的圆底烧瓶中，将此混合物加热回流约四个小时后白色固体消失形成澄清溶液。将此溶液冷却到0℃后加入2-(D-薄荷氧甲酰氧甲基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(2-III’)69克。在氮气保护下加入1M的无水四氯化锡在二氯甲烷中的溶液450毫升。反应5小时后，向反应液中慢慢加入2N的氨水500毫升。搅拌十分钟后分去水相，有机相过滤后真空浓缩除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析纯化得到粘稠固体83克，收率89％。
实施例九
顺-2-L-(D-薄荷氧甲酰氧甲基)-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(2-IV)
将实施例八中得到的2-IV和2-IV’的混合物83克加热溶于1500毫升甲醇中后置于-20℃冷冻结晶过夜，过滤得到白色固体32克。将得到的32克固体再次加热溶于700毫升甲醇中后置于-20℃冷冻结晶，过滤得到白色固体26克，收率为63％，熔点：153-155℃，[α]D 20-10.8°(c 0.35，二氯甲烷)。1H-NMR(CDCl3)0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.91(t，6H，J＝7Hz)，0.96-2.06(m，9H)，3.12(dd，J＝12，4Hz.1H)，3.46(dd，J＝11，5Hz，1H)，3.78(m，2H)，5.13(t，J＝4Hz，1H)，6.38(m，1H)，7.47(br s，1H，NH)，7.89(brs，1H，NH)，8.35(d，Ar-H).
实施例九
顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(FTC)
将顺-2-L-(D-薄荷氧甲酰氧甲基)-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(2-IV)26克溶于250甲醇中，然后慢慢加入1N的甲醇钠的甲醇溶液80毫升，室温搅拌反应2小时。用醋酸中和反应液到中性后在真空中除去溶剂。将残余物用石油醚洗涤后所得的固体用甲醇重结晶，得到顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(FTC)12.8克，收率为93％。熔点：184-186℃，旋光度[α]D 20-116.8°(c 1.03，甲醇)。手性HPLC分析测定其对映体纯度为97.5％。
实施例十
1，4-二(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)-2-丁烯(3-XI)
L-扁桃酸100克与特戊酰氯100毫升在200毫升甲苯中在通入氮气的情况下在50℃反应8个小时。将得到的反应液冷却到室温后加入DMF 10毫升，然后缓慢滴加氯化亚砜。反应在35℃持续三小时后真空浓缩得到油状液体。将该油状液体用二氯甲烷500毫升稀释后缓慢加入到装有1，4-丁烯二醇28ml，三乙胺110ml，DMAP0.4g和二氯甲烷1600ml的三口瓶中，滴加的过程中持续搅拌，并保持反应温度在10℃以下。滴加完毕后搅拌半小时后向反应液中加入饱和碳酸氢钾水溶液40ml，继续搅拌半小时后，用5％的盐酸(1000ml)洗3次，0.1M碳酸钠(1000ml)洗1次，水(1000ml)洗1次后，旋转蒸发抽干溶剂得黄色油状液体180ml。1H-NMR(CDCl3)1.28(S，9H)，4.62(t，J＝1.6Hz，2H)，5.61(t，J＝4Hz，1H)，5.86(s，1H)，7.27-7.47(m，5H)。
实施例十一
2-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)乙醛(3-VI)
在带有尾气吸收装置的三口圆底烧瓶中加入1，4-二(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)-2-丁烯(3-XI)180毫升和甲醇2000毫升。用冰盐浴冷却反应液到-5℃后通入臭氧并保持反应温度在10℃以下。通入臭氧8个小时后薄层层析(硅胶板，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2展开，1％的硫酸甲醇溶液显色)显示反应原料已经消失。通入氮气10分钟清除臭氧后，启动搅拌，用冰水浴将反应液到冷却到5℃后以每分钟1克的速度加入硫脲12.6g，加完硫脲后，反应搅拌过夜，过滤除去固体后，滤液在真空下浓缩除去甲醇后再加入二氯甲烷500ml，用水500ml洗涤2次除去残留硫脲后，抽干得黄色油状液体150克。1H-NMR(CDCl3)：1.29(s，9H)，4.62(s，2H)，6.01(s，1H)，7.27-7.55(m，5H)，9.52(s，1H)。
实施例十二
2-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(3-V)
将2-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)乙醛(3-VI)150克，巯基乙酸35.8ml，对甲苯磺酸1克和甲苯800ml加入到一个2000毫升的圆底烧瓶中。装上带有冷凝管的分水器后反应用油浴加热到120℃回流两个小时，其间共有18毫升水被分出。薄层层析(硅胶板，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2展开，1％的硫酸甲醇溶液显色)显示反应已经完全。将反应液冷却到室温后用1M碳酸钠1000ml洗3次，旋转蒸发除去溶剂后得到黄色油状液体200毫升，将其加热溶于1000毫升异丙醇∶水的6∶1的混合溶剂中，然后放置于5℃ 12小时白色晶体析出，过滤得到固体180克。
实施例十三
2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(3-VA)
将2-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(3-V)180克在60℃溶于600毫升甲苯∶石油醚＝2∶1的混合溶剂中，溶液放置于室温8小时后过滤收集析出的晶体。在同样条件下重复重结晶两次后得到白色晶体58克。1H-NMR(CDCl3)：1.29(s，9H)，3.54(s，2H)，4.28-4.43(m，2H)，5.52-5.55(m，1H)，5.90(s，1H)，7.38-7.49(m，5H)。
实施例十四
2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(3-IIA)
向一个2L的三口烧瓶中加入氢化锂铝12.8g，无水四氢呋喃328毫升，在0℃和氮气保护下滴加叔丁醇82ml和四氢呋喃82ml的混合物。滴加速度为每分钟2ml。滴加完毕后移走冰浴，待反应体系的温度上升到室温后再将反应装置置于30度的水浴中，继续搅拌反应，直至反应体系中停止释放气泡。换上冰水浴，在加液漏斗中加入2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(3-VA)58克和THF160ml的混合物，以每秒钟1滴的速度加入此混合物，加完后继续搅拌反应2小时，薄层层析(硅胶板，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4展开，1％的硫酸的甲醇溶液显色)显示原料已经消耗完全。向加液漏斗中加入乙酸酐270ml，在冰水浴中以每秒钟2-3滴的速度加入到反应物中，继续搅拌反应过夜，薄层层析显示反应完毕。加入硅藻土100克，搅拌反应半小时，混合物过滤，滤液用饱和碳酸氢钾(500ml)洗涤3次，无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂后得淡绿色油状液体65毫升。
实施例十五
顺-2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)1，3-氧硫杂戊烷(3IV)
将5-氟胞嘧啶20g，六甲基二硅烷100ml，硫酸铵固体少许和无水1，2-二氯乙烷460ml在氮气保护下加热回流约四个小时后白色固体消失形成澄清溶液。将此溶液冷却到0℃后加入2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(3-IIA)65毫升。在氮气保护下加入三甲基碘硅烷21.8毫升。将反应液搅拌过夜并让反应液的温度逐渐升到室温。用亚硫酸氢钠水溶液300毫升洗涤反应液后在真空下除去溶剂得到100克糖浆状棕色残余物。将该残余物加热溶于200毫升甲醇后冷却至室温，放置12小时后有固体析出。过滤除去固体后将母液浓缩三分之一，放置于室温12小时又后有固体析出。过滤除去固体，母液在真空下除去甲醇，残余物溶于300毫升乙酸乙酯后放置于-20℃冷冻结晶，过滤得到白色固体32克，收率为43％，熔点：56-58℃，[α]D 20+97.8°(c 0.45，二氯甲烷)。
1H-NMR(CDCl3)：1.29(s，9H)，3.19(d，J＝12Hz，1H)，3.43(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.25(ddd，J＝4，12.4，16.4Hz，2H)，5.46(br s，NH，1H)，5.90(S，1H)，6.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.18(br s，NH，1H)，7.27-7.51(m，5H)。
实施例十六
顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷。
将顺-2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)1，3-氧硫杂戊烷(3IV)32克溶于200甲醇中，然后加入正丁胺20毫升，室温搅拌反应2小时。真空除去溶剂，将所得残余物用石油醚洗涤后，所得灰色固体。用甲醇重结晶，得到顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(FTC)12.8克，收率为89％。熔点：184-186℃，旋光度[α]D 20-119.8°(c 0.98，甲醇)。手性HPLC分析测定其对映体纯度为99.5％。
Claims (7)
1.一种制备式(I)所示的1，3-氧硫杂戊烷类核苷的单一立体异构体的方法，
该方法包括用式(II)所示的中间体与任意保护的嘧啶碱及其类似物在适当的催化剂作用于下缩合得到式(III)所示的中间体的立体异构体的混合物，通过分级结晶的方法分离得到式(III)所示的中间体的单一立体异构体后再除去手性助剂得到式(I)所示的1，3-氧硫杂戊烷类核苷的单一立体异构体。
其中，R*代表手性助剂，L代表离去基团，B代表嘧啶碱基及其类似物。
2.根据权利要求1的方法，其中的B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶。
3.根据权利要求1的方法，其中的中间体(II)可以是如式(IIA)或(IIB)所示的立体异构体，或者是立体异构体(IIA)和(IIB)的混合物。
其中，R*代表手性助剂，L代表离去基团。
4.根据权利要求1的方法，其中缩合反应所用的催化剂是三甲基碘硅烷，三甲基碘硅烷基三氟甲磺酸酯或无水四氯化锡。
5.式(IV-F)所示的带有手性助剂的顺-L-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的衍生物。
其中，R*是手性助剂，R是H或氨基保护基。
6.具有通式R*OCH2CHO的带有手性助剂的乙醇醛衍生物。
其中，R*是手性助剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中手性助剂选自L-扁桃酸，D-型和L-型的薄荷醇氯甲酸酯和(-)樟脑酸。
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2003
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