CN1615888A - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物组合物，该药物组合物是以α－乳香酸、β－乳香酸、α－乳香酸乙酯、β－乳香酸乙酯、11－羰基－β－乳香酸、11－羰基－β－乳香酸乙酯、γ－乳香酸、2α、3α－双羟基－12－烯－24－羧酸、3α－羟基－9，12－双烯－24－羧酸、3－羰基－甘遂－8，24－二烯－21酸、3 α－羟基甘遂－8，24－二烯－21酸、3β－羟基甘遂－8，24－二烯－21酸、3α－羧基甘遂－8，24－二烯－21酸为活性成分，它具有抑制小鼠耳廓肿胀、腹腔毛细血管通透性亢进、迟发型足跖肿胀、小鼠扭体腹痛、大鼠足跖肿胀和棉球肉芽肿及治疗大鼠佐剂性关节炎病变的作用。用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，本发明还涉及该药物组合物的用途。
α-乳香酸、β-乳香酸、α-乳香酸乙酯、β-乳香酸乙酯、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸乙酯、γ-乳香酸、2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸、3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸、3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸、3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸、3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸、3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸都是从乳香中提取得到的已知化合物，它们的结构式分别如下：
α-乳香酸 β-乳香酸 α-乳香酸乙酯
β-乳香酸乙酯 11-羰基-β-乳香酸 11-羰基-β-乳香酸乙酯
γ-乳香酸 2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 3α-羟基-9，-12-双烯-24-羧酸
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸
背景技术
在现有技术中，有美国专利(专利号：WO 00/66111)报道，将其中的四种化合物(β-乳香酸、β-乳香酸乙酯、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸乙酯)按一定比例组合，作为治疗自身免疫性疾病，本发明人经过试验发现，将上述十三种化合物按照一定比例组合，其药理实验结果表明，该组合物在抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，抑制小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖肿胀，对小鼠冰醋酸诱发的小鼠腹痛；抑制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿；治疗大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变等方面，与上述四种化合物的组合物比较，有明显差异，显示该药物组合物抗炎效果更好，临床上对风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗效果很好，从而完成了本发明。
本发明的一个目的是提供一种具有抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，对小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖肿胀有明显的抑制作用，对小鼠冰醋酸诱发的小鼠腹痛有较好的镇痛作用；对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿具有明显的抑制作用；对大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变具有明显的治疗作用的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供该药物组合物在制备治疗风湿性关节炎的药剂的用途。
本发明的又一个目的是提供该药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药剂的用途。
本发明的再一个目的是提供该药物组合物被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。
发明内容
本发明药物组合物用含下列用量的组份作活性成分：
α-乳香酸 3～6重量份
β-乳香酸 3～6重量份
α-乳香酸乙酯 12～17重量份
β-乳香酸乙酯 10～15重量份
11-羰基-β-乳香酸 7～15重量份
11-羰基-β-乳香酸乙酯 16～26重量份
γ-乳香酸 5～10重量份
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 1～6重量份
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 1～6重量份
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 5～10重量份
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～7重量份
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 2～6重量份
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 2～5重量份
活性组份的优选用量为：
α-乳香酸 4～5重量份
β-乳香酸 4～5重量份
α-乳香酸乙酯 13～15重量份
β-乳香酸乙酯 11～14重量份
11-羰基-β-乳香酸 8～14重量份
11-羰基-β-乳香酸乙酯 18～25重量份
γ-乳香酸 6～9重量份
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 2～5重量份
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 2～5重量份
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 6～9重量份
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4～6重量份
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～5重量份
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～4重量份
本发明药物组合物中活性组份的最佳用量为：
α-乳香酸 4重量份
β-乳香酸 3重量份
α-乳香酸乙酯 13重量份
β-乳香酸乙酯 12重量份
11-羰基-β-乳香酸 10重量份
11-羰基-β-乳香酸乙酯 20重量份
γ-乳香酸 8重量份
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4重量份
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4重量份
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7重量份
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4重量份
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4重量份
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3重量份
本发明药物组合物还含有药学上常用的赋型剂，这些赋形剂根据剂型的不同而不同。当本发明药物组合物被制成片剂时，它含有的赋型剂有：稀释剂，如：淀粉、糊精、乳糖等；湿润剂或粘合剂，如：水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如：干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素；润滑剂，如：滑石粉、硬脂酸镁等。当本发明药物组合物被制成胶囊剂时，它含有的赋型剂有：稀释剂，如：淀粉、糊精、乳糖、氧化镁、碳酸镁等；湿润剂或粘合剂，如：水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如：干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素等；并选用明胶硬胶囊壳或软胶囊壳。当本发明药物组合物被制成注射剂时，它含有的赋型剂有：增溶剂，如，吐温-80、甘油等；混悬剂，如：羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；抗氧化剂，如：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等；渗透压调节剂，如氯化钠或葡萄糖等；减轻疼痛的附加剂，如：苯甲醇、盐酸普鲁卡因等。当本发明药物组合物被制成糖浆剂时，它含有的赋型剂有：蔗糖水溶液、矫味剂；助悬剂，如羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；防腐剂，如尼泊金乙酯或尼泊金甲酯、丙二醇、苯甲酸、山梨酸等。
本发明药物组合物具有抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，对小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖肿胀有明显的抑制作用，对冰醋酸诱发的小鼠腹痛有较好的镇痛作用；对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿具有明显的抑制作用；对大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变具有明显的治疗作用，因而可以治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎。
本发明药物组合物的有效剂量为180～2700mg，其中片剂服用剂量为：每次2～4片，胶囊为2～4粒；颗粒剂为1～2袋；口服液为1～2支；糖浆为10～20ml，-日2～3次。
以下通过试验对上述这些功效进一步进行证实。
试验例1：对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
取体重27-30g雄性小鼠50只，随机分为药物组合物大(200mg/kg)、中(100mg/kg)、小(50mg/kg)剂量组，阳性对照正清风痛宁片(100mg/kg)组、四种化合物的组合物组(200mg/kg)及空白对照组。结果见表1。
表1.对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10)
组别 剂量(mg/kg) 左右耳片重量差(mg，X±SD) P值
对照组 --- 31.45±5.57 ---
药物组合物 200 24.95±4.80 ＜0.05
药物组合物 100 26.30±5.28 ＜0.05
药物组合物 50 27.00±4.68 ＞0.05
四种化合物的组合物 200 25.31±5.76 ＜0.05
正清风痛宁片 100 25.25±5.38 ＜0.05
结果表明，药物组合物大、中剂量组小鼠耳肿胀程度明显减轻，表明该药有较好的抗炎作用，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例2：对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响
取180-210g健康雄性大鼠50只，随机分为5组，分别为药物组合物大(150mg/kg)、中(75mg/kg)、小(37.5mg/kg)剂量组，阳性对照正清风痛宁片(50mg/kg)组、四种化合物的组合物组(150mg/kg)及空白对照组。灌胃给药，体积2ml/200g，空白对照组灌胃等体积的0.5％羧甲基纤维素钠。结果见表2。
表2.对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10，X±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 致炎后不同时间(小时)肿胀度(ml) | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| 对照组药物组合物药物组合物药物组合物四种化合物的组合物正清风痛宁片 | --1507537.515050 | 0.32±0.310.10±0.06*0.10±0.07*0.15±0.120.12±0.050.10±0.08* | 0.52±0.150.29±0.29*0.45±0.230.42±0.250.35±0.220.31±0.18** | 0.67±0.320.67±0.220.80±0.240.65±0.240.75±0.200.58±0.10 | 0.72±0.320.71±0.210.85±0.200.73±0.320.75±0.200.72±0.25 |
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较
结果表明药物组合物对大、中剂量组动物分别在致炎后1和2小时内对角叉菜胶引起的足肿胀有明显抑制作用(P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例3：对大鼠棉球肉芽肿的影响，结果见表3。
表3.对大鼠棉球肉芽组织增生的影响(n＝20)
组别 剂量(mg/kg) 肉芽组织重量(mg，X±SD) P值
对照组 --- 62.45±21.85 ---
药物组合物 150 48.45±10.69 ＜0.01
药物组合物 75 51.00±10.18 ＜0.05
药物组合物 37.5 55.40±10.18 ＞0.05
四种化合物的组合物 150 52.35±10.25 ＜0.05
正清风痛宁片 50 51.35±9.54 ＜0.05
结果表明，药物组合物大、中剂量能较明显地抑制大鼠棉球肉芽组织增生(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例4：镇痛作用，结果见表4。
表4.对小鼠扭体反应的影响(n＝10，X±SD)
组别 剂量(mg/kg) 扭体次数/15分钟(次) P值
空白对照组 - 38.4±25.28 -
药物组合物 200 14.7±11.94 ＜0.05
药物组合物 100 28.6±12.01 ＞0.05
药物组合物 50 34.4±19.03 ＞0.05
四种化合物的组合物 200 20.10±10.25 ＜0.05
正清风痛宁片 100 16.9±10.18 ＜0.05
结果表明，药物组合物大剂量对醋酸引起的小鼠腹痛具有明显的镇痛作用(P＞0.05)，中剂量组有镇痛趋势，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例5：对小鼠迟发型变态反应的影响
本试验采用SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖厚度增加法，结果见表5。
表5.对小鼠迟发型足跖肿胀的影响(n＝10，X±SD)
组别 剂量(mg/kg) 足跖肿胀度差值(mm) P值
空白对照 - 0.113±0.047 -
药物组合物 200 0.052±0.045 ＜0.01
药物组合物 100 0.069±0.046 ＜0.05
药物组合物 50 0.069±0.047 ＞0.05
四种化合物的组合物 200 0.061±0.047 ＜0.05
正清风痛宁片 100 0.063±0.039 ＜0.05
结果表明，药物组合物大、中剂量对小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖厚度有明显的抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例6：对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响，结果见表6。
表6对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(n＝10，X±SD)
组别 剂量(mg/kg) OD值 P值
空白对照 - 0.404±0.079 -
药物组合物 200 0.272±0.074 ＜0.01
药物组合物 100 0.329±0.041 ＜0.05
药物组合物 50 0.372±0.062 ＞0.05
四种化合物的组合物 200 0.315±0.056 ＜0.05
正清风痛宁片 100 0.321±0.072 ＜0.05
结果表明药物组合物大、中剂量可明显降低醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例7：对大鼠佐剂性关节炎原发病变的治疗作用，结果见表7：
表7.对佐剂性关节炎大鼠足肿胀的影响(n＝10，X±SD)
剂量
致炎后不同时间足肿胀度(ml)
组别
mg/kg 6小时 18小时 3天 6天 9天 12天 15天 18天
模型对照组 - 1.56±0.55 2.42±0.44 2.59±0.51 2.52±0.31 2.25±0.60 2.08±0.85 1.93±0.59 2.20±0.75
药物组合物 150 1.16±0.28* 2.05±0.33* 2.00±0.36** 1.87±0.59** 1.49±0.58** 1.17±0.48** 1.24±0.38** 1.41±0.36**
药物组合物 75 1.19±0.24 2.04±0.40 2.13±0.40* 2.20±0.28* 1.80±0.27* 1.44±0.35* 1.40±0.26* 1.61±0.37*
药物组合物 37.5 1.51±0.20 2.20±0.30 2.50±0.15 2.51±0.28 2.17±0.51 2.05±0.37 1.99±0.46 2.10±0.27
四种化合物的组合物 150 1.20±0.22 2.15±0.29 2.15±0.15 2.10±0.27 1.75±0.46 1.50±0.42 1.35±0.28 1.70±0.30
正清风痛宁片 50 1.06±0.47* 2.01±0.35* 2.09±0.35* 2.14±0.39* 1.63±0.49** 1.20±0.42* 1.23±0.46** 1.30±0.54**
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较
结果表明，药物组合物大、中剂量对大鼠佐剂性关节炎足肿胀具有明显的治疗作用(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例8：对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的治疗作用
试验结果表明，模型组动物全身状况欠佳，出现竖毛、皮肤松软、皮毛不洁，呼吸粗糙。
药物组合物大、中剂量组动物通过治疗一般状况明显好转，竖毛、皮肤松软、呼吸粗糙现象逐渐消失，治疗期间大、中剂量组动物体重明显增加(P＜0.01、P＜0.05)，结果见表8。
大、中剂量对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的左后足肿胀及全身症状具有不同程度的治疗作用，前足趾跖关节部位红肿及后足肿胀、尾部、耳部病变明显减轻(P＜0.01、P＜0.05)，结果见表9、10。
各剂量组大鼠胸腺和脾指数与模型组比较无明显差异，结果见表11。
表8.对佐剂性关节炎大鼠体重的影响(n＝10，X±SD)
剂量
给药后不同时间(天)的体重(g)
组别
(mg/kg) 14 18 22 26 30
模型组 - 209.5±6.7 210.6±9.4 213.4±8.5 215.0±8.55 216.8±8.3
药物组合物 150 214.9±11.7 220.4±11.0* 223.4±10.6* 229.4±8.7** 231.0±9.8**
药物组合物 75 211.2±11.6 215.8±10.9 221.2±10.7* 224.6±11.1* 228.2±11.1*
药物组合物 37.5 208.0±11.3 209.6±11.7 213.4±12.8 216.4±13.9 219.8±14.5
四种化合物的组合物 150 210.5±11.1 212.3±11.5 215.6±11.7 220.3±124 225.2±13.5
正清风痛宁片 50 211.6±9.5 219.2±8.1* 232.6±9.9** 227.6±7.8** 230.2±8.0**
*P＜0.05 **P＜0.01与模型组比较
表9.对佐剂性关节炎大鼠继发性病变的影响(n＝10，X±SD)
组别 剂量
给药后不同时间(天)的足肿胀度(ml)
(mg/kg)
14 18 22 26 30
模型组 - 0.48±0.14 0.51±0.14 0.52±0.13 0.54±0.13 0.57±0.12
药物组合物 150 0.49±0.12 0.38±0.11* 0.38±0.12* 0.37±0.11** 0.36±0.11**
药物组合物 75 0.47±0.15 0.41±0.16 0.38±0.16* 0.39±0.16* 0.40±0.14*
药物组合物 37.5 0.46±0.17 0.47±0.17 0.47±0.17 0.47±0.16 0.47±0.15
四种化合物的 150 0.47±0.16 0.42±0.13 0.38±0.15 0.40±0.12 0.42±0.14
组合物
正清风痛宁片 50 0.44±0.20 0.36±0.18* 0.33±0.18* 0.32±0.19** 0.30±0.19**
*P＜0.05** P＜0.01与模型组比较
表10.对佐剂性关节炎大鼠左后足病变的评分结果(n＝10，X±SD)
剂量 平均分值X±SD
组别
(mg/kg) 用药前 用药后
模型组 - 3.60±0.84 3.80±0.42
药物组合物 150 3.20±1.03 2.00±1.15**
药物组合物 75 3.20±1.03 2.50±1.08*
药物组合物 37.5 3.20±1.03 3.30±0.67
四种化合物的组合物 150 3.20±1.04 2.70±0.68
正清风痛宁片 50 3.00±1.05 2.10±1.10**
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较
表11.对佐剂性关节炎大鼠胸腺和脾指数的影响(n＝10，X±SD)
剂量
胸腺 脾脏
组别
(mg/kg) g/100g体重 g/100g体重
模型组 - 0.15±0.03 0.25±0.05
药物组合物 150 0.15±0.04 0.27±0.046
药物组合物 75 0.14±0.05 0.25±0.055
药物组合物 37.5 0.14±0.03 0.25±0.047
四种化合物的组合物 150 0.15±0.03 0.26±0.047
正清风痛宁片 50 0.14±0.04 0.25±0.082
以下通过临床预试对该药物组合物治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎的作用进一步进行证实。
本研究采用随机试验，按病人就诊序号，符合纳入标准者，全部纳入观察，共观察20例。
治疗方法：药物组合物，片剂用法：一次2片，一日3次。三周为一个疗程；共观察两个疗程。
一、总疗效见表1。
表1 疾病疗效
N 痊愈 显效 有效 无效 总有效率(％)
20 5 7 5 3 85.00
二、疗效与相关资料分析：
1.年龄与疗效关系见表2。
表2 年龄与疗效关系
年龄 N 临床痊愈 显效 有效 无效 有效率(％) X2 P
18～ 0 0 0 0 0
30～ 12 4 4 3 1 91.67 1.26 0.26
50～ 8 1 3 2 2 75.00
结论：经统计学处理(P＞0.05)，年龄与疗效无显著性差异。
2.性别与疗效关系，见表3。
表3 性别与疗效关系
性别 N 临床痊愈 显效 有效 无效 有效率(％) X2 P
男 7 3 1 1 2 71.43 3.72 0.054
女 13 2 6 4 1 92.31
结论：经统计学处理(P＞0.05)，性别与疗效无显著性差异。
3.病情程度与疗效关系见表4。
表4 病情程度与疗效
病情程度 N 临床痊愈 显效 有效 无效 有效率(％) X2 P
轻度 1 1 0 0 0 100.00 3.32 0.19
中度 16 4 6 3 3 81.25
重度 3 0 1 2 0 100.00
结论：经统计学处理(P＞0.05)，病情与疗效无显著性差异。
4.风湿性关节炎、类风湿性关节炎与疗效关系，见表5。
表5 风湿性关节炎、类风湿性关节炎与疗效关系
类别 N 临床痊愈 显效 有效 无效 有效率(％) X2 P
风湿性关节炎 9 2 4 2 1 88.9 0.00 1.00
类风湿性关节炎 11 3 3 3 2 81.82
结论：经统计学处理(P＞0.05)，类别与疗效无显著性差异。
5.治疗前、后血沉、抗0、类风湿因子变化，见表6。
表6 治疗前、后血沉、抗O、类风湿因子变化(例)
治疗前 治疗后
项目
正常 异常 正常 异常 新异常
血沉 0 20 7 13 0
抗“O” 12 8 18 2 0
类风湿因子 8 12 13 7 0
6.中医证候治疗前、后比较，见表7。
表7中医证候治疗前、后比较
治疗前 治疗后
证候 X2 P
N 0 2 4 6 0 2 4 6
肌肉关节疼痛 20 0 1 16 3 5 13 2 0 4.81 0.00
关节肿胀 20 0 8 11 1 6 9 5 0 2.64 0.00
关节屈伸不利 20 0 9 9 2 8 10 2 0 3.51 0.00
0 2 0 2
肌肤干燥 20 6 14 18 2 3.51 0.00
面色暗黎 20 18 2 19 1 0.27 0.39
硬结或瘀斑 20 14 6 17 3 0.82 0.21
结论：经统计学处理(P＜0.05)，中医证候积分治疗前后有显著性差异。
三、不良反应及毒副作用
在临床观察过程中，对20例治疗前后进行血、尿、便、肝功能、肾功能、心电图检查，全部病例按规定用药，未发现不良反应及毒副作用。
典型病例：
病例1：张××，男，50岁，干部，双膝关节疼痛1年余。现病史：1年前患者无明显原因出现右膝关节疼痛，活动不利，久站或行走后疼痛加重，未予在意及行正规诊疗，后渐出现左膝关节疼痛。现患者症见双膝关节疼痛、肿胀，活动不利，肌肤干燥，纳食一般，眠可，二便调。西医诊断：风湿性关节炎。给予药物组合物片剂口服，每次2片(含药物组合物300mg/片)，每日3次，关节疼痛肿胀，屈伸不利，肌肤干燥症状逐渐减轻，连服42天后，症状基本消失，临床治愈。
病例2：于××，女，42岁，干部，双手、双腕关节疼痛3年，加重2天。现病史：3年前患者无明显原因出现双手、双腕关节疼痛，疼痛游走不定。病情反复发作逐渐加重，时感关节肿胀疼痛。2天前患者病情加重，双手、腕等关节肿胀，活动不利，活动时疼痛加重晨起肿胀明显。纳可，眠差，二便调。西医诊断：类风湿性关节炎，给予药物组合物胶囊口服，每次2粒(含药物组合物300mg/粒)，每天3次，服药42天后，关节肿胀疼痛，活动不利，晨僵等症状基本消失，临床治愈。
上述临床预试结果表明：
该药物组合物具有化瘀通络、活血止痛之功效，能有效地治疗痹证之肌肉关节疼痛、关节肿胀、肌肤干燥、口干不欲饮。疾病疗效总有效率85.00％，愈显率60.00％。在改善肌肉关节疼痛、关节肿胀、关节屈伸不利、肌肤干燥方面治疗后较治疗前有显著性差异(P＜0.05)，临床观察未发现不良反应及毒副作用。说明该药临床应用安全，可广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎。
具体实施方式
下面通过具体实例对该药物组合物被制成各种常用剂型的制备方法进一步详述。
实施例1：本发明药物组合物的片剂
配方：
组份 含量
α-乳香酸 5.65g
β-乳香酸 5.50g
α-乳香酸乙酯 15.50g
β-乳香酸乙酯 13.80g
11-羰基-β-乳香酸 14.10g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 24.36g
γ-乳香酸 9.25g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.45g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4.74g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 8.85g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 6.28g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.55g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.75g
淀粉 50g
硬脂酸镁 5g
将上述组份混合均匀，采用常规的压片法，压制成500片。
实施例2：本发明药物组合物的胶囊
配方：
组份 含量
α-乳香酸 4.65g
β-乳香酸 5.25g
α--乳香酸乙酯 16.25g
β-乳香酸乙酯 12.55g
11-羰基-β-乳香酸 9.85g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 22.29g
γ-乳香酸 7.25g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.71g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4.15g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.25g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.84g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.26g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.15g
淀粉 70g
将上述组份混合均匀，装入胶囊壳中，共500粒胶囊。
实施例3：本发明药物组合物的颗粒剂
配方：
组份 含量
α-乳香酸 4.05g
β-乳香酸 5.25g
α-乳香酸乙酯 16.78g
β-乳香酸乙酯 12.20g
11-羰基-β-乳香酸 10.85g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 22.12g
γ-乳香酸 7.35g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.27g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 3.83g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.57g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.42g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.38g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.27g
糊精 110g
将上述组份混合均匀，制成颗粒，共200g。
实施例4：本发明药物组合物的注射剂
配方：
组份 含量
α-乳香酸 3.75g
β-乳香酸 3.62g
α-乳香酸乙酯 14.38g
β-乳香酸乙酯 13.75g
11-羰基-β-乳香酸 9.75g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 18.20g
γ-乳香酸 7.12g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.47g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 3.85g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.20g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 6.10g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.80g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.95g
氯化钠 8g
0.1mol/L盐酸 适量
注射用水加到 1000ml
将上述组份混合均匀，溶解到氯化钠水溶液中，加入0.1mol/L盐酸，调节pH，再加水至足量。
实施例5：本发明药物组合物的口服液
配方：
组份 含量
α-乳香酸 5.75g
β-乳香酸 5.00g
α-乳香酸乙酯 14.75g
β-乳香酸乙酯 12.70g
11-羰基-β-乳香酸 9.62g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 20.38g
γ-乳香酸 8.25g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 2.30g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 3.70g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 6.50g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.27g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.85g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.23g
尼泊金乙酯 0.5g
蒸馏水加至 1000ml
将上述组份混合均匀，溶解，制成1000ml。
实施例6：本发明药物组合物的糖浆
配方：
组份 含量
α-乳香酸 4.10g
β-乳香酸 5.24g
α-乳香酸乙酯 12.85g
β-乳香酸乙酯 10.76g
11-羰基-β-乳香酸 9.24g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 18.35g
γ-乳香酸 6.05g
2 、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.84g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 3.27g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 5.95g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.26g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.03g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.14g
苯甲酸钠 3g
单糖浆加至 1000ml
将上述组份混合均匀，溶解至单糖浆中制成1000ml。
实施例7：本发明药物组合物的软膏
配方：
组份 含量
α-乳香酸 5.64g
β-乳香酸 5.85g
α-乳香酸乙酯 15.33g
β-乳香酸乙酯 14.27g
11-羰基-β-乳香酸 9.36g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 19.25g
γ-乳香酸 7.15g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.26g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 2.84g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.26g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.02g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.25g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.68g
液体石蜡 60g
硬脂酸甘油酯 35g
硬脂酸 120g
白凡士林 10g
羊毛脂 10g
三乙醇胺 4ml
羟苯乙酯 1g
蒸馏水加至 1000ml
将上述组份混合均匀，加入至已加热至80℃的油相成分中，将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成1000g。
实施例8：本发明药物组合物的凝胶剂
配方：
组份 含量
α-乳香酸 5.05g
β-乳香酸 4.75g
α-乳香酸乙酯 16.84g
β-乳香酸乙酯 14.38g
11-羰基-β-乳香酸 12.20g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 19.75g
γ-乳香酸 8.65g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 5.95g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4.87g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 8.25g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.38g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.11g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.05g
卡波姆 10g
乙醇 50g
甘油 50g
聚山梨酯80 2g
羟苯乙酯 1g
氢氧化钠 4g
蒸馏水加至 1000g
将上述组份混合均匀，与卡波姆及聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后，逐渐加入搅拌，即得。
实施例9：本发明药物组合物的膜剂
配方：
组份 含量
α-乳香酸 4.87g
β-乳香酸 5.26g
α-乳香酸乙酯 14.97g
β-乳香酸乙酯 12.33g
11-羰基-β-乳香酸 9.26g
11-羰基-β-乳香酸乙酯 25.66g
γ-乳香酸 6.82g
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.85g
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 5.75g
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 8.85g
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.90g
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.36g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.28g
聚乙烯醇-124 40g
甘油 100ml
氮酮 10ml
蒸馏水 400ml
95％乙醇至 1000ml
取聚乙烯醇-124加入蒸馏水和甘油中充分膨胀后，水浴加热使完全溶解，另取上述组份混合均匀，溶于适量95％的乙醇中，加入氮酮，再添加乙醇使成500ml，搅匀后加至聚乙烯醇-124溶液中，搅匀后迅速分装，密闭，即得。
Claims (8)
1.-种药物组合物，其特征在于该药物组合物含有下列用量的组份：
α-乳香酸 3～6重量份
β-乳香酸 3～6重量份
α-乳香酸乙酯 12～17重量份
β-乳香酸乙酯 10～15重量份
11-羰基-β-乳香酸 7～15重量份
11-羰基-β-乳香酸乙酯 16～26重量份
γ-乳香酸 5～10重量份
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 1～6重量份
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 1～6重量份
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 5～10重量份
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～7重量份
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 2～6重量份
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 2～5重量份
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所含组分的用量为：
α-乳香酸 4～5重量份
β-乳香酸 4～5重量份
α-乳香酸乙酯 13～15重量份
β-乳香酸乙酯 11～14重量份
11-羰基-β-乳香酸 8～14重量份
11-羰基-β-乳香酸乙酯 18～25重量份
γ-乳香酸 6～9重量份
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 2～5重量份
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 2～5重量份
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 6～9重量份
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4～6重量份
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～5重量份
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～4重量份
3.按照权利要求2所述的药物组合物，其中所含组份的用量为：
α-乳香酸 4重量份
β-乳香酸 3重量份
α-乳香酸乙酯 13重量份
β-乳香酸乙酯 12重量份
11-羰基-β-乳香酸 10重量份
11-羰基-β-乳香酸乙酯 20重量份
γ-乳香酸 8重量份
2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4重量份
3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4重量份
3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7重量份
3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4重量份
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4重量份
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3重量份
4.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备具有抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，对小鼠绵羊红细胞SRBC致迟发型足跖肿胀有明显的抑制作用，对冰醋酸诱发的小鼠腹痛有较好的镇痛作用；对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿具有明显的抑制作用；对大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变具有明显的治疗作用的药剂的用途。
5.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备具有化瘀通络、活血止痛之功效，能有效地治疗痹证之肌肉关节疼痛、关节肿胀、肌肤干燥、口干不欲饮。能明显改善肌肉关节疼痛、关节肿胀、关节屈伸不利、肌肤干燥等症状的药剂的用途。
6.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备治疗风湿性关节炎的药剂的用途。
7.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药剂的用途。
8.权利要求1至3中任一所述药物组合物可以被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。
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|---|---|---|---|---|
| WO2009117987A3 (de) * | 2008-03-26 | 2009-12-03 | Universität Tübingen | Verwendung von boswelliasäuren und synthetischen boswelliasäurederivaten zur hemmung der mikrosomalen prostaglandin e2 synthase und des cathepsin g |
| CN102391499A (zh) * | 2011-09-20 | 2012-03-28 | 同济大学 | 一种还原刺激下快速释放乳香酸活性成分的聚合物的制备方法 |
| CN108358990A (zh) * | 2017-01-26 | 2018-08-03 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 一种具有抗菌活性的五环三萜类化合物 |
| CN109620833A (zh) * | 2019-01-31 | 2019-04-16 | 南京中医药大学 | 乙酰榄香醇酸在制备防治急慢性疼痛药物中的应用 |
-
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- 2004-08-31 CN CNB2004100357068A patent/CN100335059C/zh not_active Expired - Fee Related
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ling Peixue Inventor after: Zhang Ling Inventor after: Shang Lixia Inventor before: Ling Peixue Inventor before: Zhang Ling Inventor before: Shang Lixia Inventor before: Pang Xiaoyang |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: LING PEIXUE ZHANG LING SHANG LIXIA PANG XIAOYANG TO: LING PEIXUE ZHANG LING SHANG LIXIA |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070905 Termination date: 20150831 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |