CN1596900A - 鲁斯可皂苷元及其皂苷在制备防治血栓疾病药物中的应用 - Google Patents
鲁斯可皂苷元及其皂苷在制备防治血栓疾病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
鲁斯可皂苷元和/或鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷,包括麦冬皂苷,在制备防治血栓疾病药物中的应用,鲁斯可皂苷元母核为抗血栓作用重要活性结构,糖链有促进活性作用,所述皂苷元及其苷的疗效好,毒副作用少,临床使用安全,且标本兼治。
Description
技术领域
本发明涉及源于中药的鲁斯可皂苷元及其皂苷在制备防治血栓疾病药物中的应用,具体为鲁斯可皂苷元及麦冬皂苷在制备防治静脉血栓疾病药物中的应用。
技术背景
血栓疾病是一种常见病、多发病,临床尤以静脉血栓疾病为常见,下肢及盆腔为其好发部位。下肢深静脉血栓(简称DVT)形成急性期表现为患肢疼痛、肿胀、浅静脉曲张,慢性期表现为一系列的综合症,如肢体肿胀、足靴区色素沉着、溃疡形成、下肢深静脉瓣膜功能不全、浅表性皮炎及纤维化所致硬结等,严重者可致坏疽而丧失劳动能力,更甚者可因栓子脱落而致肺栓塞性猝死。有报道美国每年平均有25~50万人患深静脉血栓性疾病,而因该病所导致的死亡率高达20%,仅次于肿瘤和心脏病。据流行病学调查,我国深静脉血栓形成患者亦为常见,发病率高达8.3%,且有逐年上升的趋势。因此加强预防和治疗DVT药物的开发具有重要意义。华法令为防治DVT的有效药物之一,以其服用方便的特点而为临床所常用,其抗血栓作用的机制是拮抗维生素K由环氧化物向氢醌型的转化,因而阻止维生素K的利用,抑制肝凝血酶原及凝血因子VII、IX、X的生成,从而产生抗凝作用而达到抗血栓的目的。但本品作用缓慢,同时易引起皮肤黏膜、胃肠道、泌尿生殖道等部位的自发性出血。故开发安全有效、服用方便的治疗血栓性疾病的药物显得迫切。
麦冬主要包括两大类,即麦冬和山麦冬,而临床常用的麦冬类中的川麦冬为百合科沿阶草属植物Ophiopogon japonicus(l.f.)Ker-Gawl.的块根,山麦冬类中的为百合科山麦冬属植物Liriope muscari(LM)的肉质块根及须根,包括短葶山麦冬或湖北麦冬。麦冬和山麦冬皆为2000版《中国药典》所收载。其味甘、微苦,味微寒,具有养阴润肺、益胃生津、清心除烦之功效。现代研究表明:麦冬含有多种沿阶草甾体皂苷、多种类型的多聚糖、高异黄酮类化合物及单萜糖苷等,具有改善心肌收缩力、增强免疫的药理活性。已知的皂苷类成分有:
麦冬皂苷D[(25R)ruseogenin 1-O-[α-L-rhamnopyranosyl(1→2)][β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-fucopyranoside]
LM-C Ruscogenin Fucopyranoside的结构为25(R、S)ruscogenin 1-O-[β-D-glucopyranosyl(1→2)][β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-fucopyranoside。结构式如下:
鲁斯可苷元:25(R,S)ruscogenin
发明内容
本发明要解决的技术问题是寻找和研究源于中药的能有效防治血栓疾病尤其是静脉血栓疾病的有效部位和有效成分,其应疗效好,毒副作用少,临床使用安全,且标本兼治,能与各种药用辅料和/或其它药物组配,适宜开发成各种现代药物剂型。
为解决上述问题,本发明提供如下技术方案:
鲁斯可皂苷元和/或鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷在制备防治血栓疾病药物中的应用。所述血栓疾病包括深静脉血栓、慢性静脉功能不全和/或血栓栓塞性疾病。
所述鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷,包括在C1位或C3位上连接岩藻糖或葡萄糖形成的苷;其糖链为在C1位或C3位连接的岩藻糖或葡萄糖后,可再与选自鼠李糖、葡萄糖、木糖、阿拉伯糖中的糖结合,形成二糖苷、三糖苷或四糖苷。
前述鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷,包括麦冬皂苷;所述麦冬皂苷,包括山麦冬皂苷和/或川麦冬皂苷。麦冬皂苷包括短葶麦冬总皂苷、短葶麦冬皂苷C;川麦冬皂苷包括川麦冬总皂苷、麦冬皂苷D。
本发明制备防治血栓疾病的药物,包括药用有效量的鲁斯可皂苷元和/或鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷与药用载体。
本发明实验表明鲁斯可皂苷元及其与糖链组成的各种苷疗效好、毒副作用少、临床使用安全,且标本兼治,能与各种药用辅料和/或其它药物组配,适宜开发制成各种现代药物剂型。本发明研究了源于中药麦冬的能有效防治血栓疾病尤其是静脉血栓疾病的有效成分鲁斯可皂苷元(Ruscogenin)及其与糖链组成的各种苷,其中包括短葶麦冬总皂苷(简称LM-ts)、短葶麦冬皂苷C(简称LM-C)及川麦冬总皂苷(简称CSO)、麦冬皂苷D(又称Ophiopogon-D)。通过研究LM-ts、LM-C及CSO、麦冬皂苷D及鲁斯可皂苷元对静脉血栓形成的影响,为其制备治疗深静脉血栓、慢性静脉功能不全(CVI)及血栓栓塞性疾病的药物提供一定实验依据。LM-ts中主要含LM-C;CSO中主要含麦冬皂苷D。
本发明LM-ts中及CSO中含有的其它主要皂苷结构如下:
(参见:Bo-Yang Yu,Yasuaki Hirai,Junzo Shoji,Guo-jun Xu,Comparative Studies on theConstituents of Ophiopogonis Tuber and ItsCongeners.VI.Studies on the Constituents of theSubterranean Part ot liriope spicata var.prolifera and L.muscari..Chem.Pharm.Bull.,1990,38(7):1931~1935;余伯阳,徐国钧,平井康昭,庄司顺三,湖北麦冬与短葶山麦冬的化学成分研究(II)。中国药科大学学报,1988,19(4):296;Takayuki Asano,TetsuyaMurayama,Yasuaki Hirai,Junzo Shoji,Comparative Studies on the Constituents of OphiopogonisTuber and Its Congeners.VIII.Studies on the Glycosides of the Subterranean part of Ophiopogonjaponicus Ker-Gawle cv. Nanus..Chem.Pharm.Bull.,1993,41(3):566~570;M.S.M.Rawat,D.S.Negi,M.S.Panwar,G.Pant,A spirostanol glycoside from the rhizomes of Ophiopogonintermedius.Phytochemistry,1988,27(10):3326~3327)
1、(25R)ruscogehin 1-O-β-D-fucopyranoside
2、25(R)ruscogenin 1-O-[-D-glucopyranosyl(1→2)]β-D-fucopyranoside
3、(25R,S)ruscogenin 1-O-[-D-xylopyranosyl(1→3)]β-D-fucopyranoside
4、山麦冬皂苷B[25(S)ruscogenin 1-O-D-fucopyranosy-3-O-α-L-rhamnopyranosy]
5、25(R,S)ruscogenin 1-O-[L-rhamnopyranosy(1→2)]β-D-fucopyranoside
6、25(S)ruscogenin 1-O-[α-L-rhamnopyranosy(1→2)][β-D-xylopyranosy(1→3)]-β-D-fucopyranosy
7、25(R)ruscogenin 1-O-[-L-arabinosy(1-→2)]-β-D-glucopyranoside
本发明中的单体成分及其部位提取物在制备防治血栓疾病药物时,可以另外加入其它天然成分或组分,所包括的天然成分或组分没有特殊的限制,首选有改善微循环、减轻炎症作用的三七、当归、丹参、人参、黄芪、山楂、灯盏花及黄花倒水莲等中药及其有效成分,这些植物药的形态可以是提取的浸膏、精油、粉末等,并无特殊的限制。
本发明单体成分及有效部位提取物可以制成各种形式的药品。
本发明的药品只要含有的单体成分及其部位提取物即可,没有特殊限制,例如其形态可以是溶液、混悬液、粉末、固体成型物等中的任何一种,其剂型可以为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂及注射剂等,其也可与其它药品合并使用。
具体实施方式
实施例1
鲁斯可皂苷元及其皂苷的制备方法
1.山麦冬总皂苷
取山麦冬(短葶山麦冬或湖北麦冬)干燥须根2kg,浸泡1h,煎煮3次,每次1h,合并煎煮液,静止沉淀,取上清液,将其过大孔树脂,先用蒸溜水冲洗,洗出物弃去,再用40%乙醇冲洗,洗出物弃去(经检测不含皂苷类成分),后用80%乙醇冲洗,洗出物浓缩蒸干,即山麦冬总皂苷(其中短葶麦冬总皂苷简称LM-ts)。
2.短葶麦冬皂苷C(LM-C)及鲁斯可皂苷元
短葶山麦冬须根7.0kg,95%乙醇冷浸1月,乙醇渗漉3次,合并,浓缩至浸膏状乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,浓缩,拌样,分别用石油醚、甲醇索氏提取,硅胶柱层析,分离得到鲁斯可皂苷元和LM-C(Boyang Yu,Yasuiaki,Junzo Sholi,et al.Comparative studieson the constituents of Ophiopogonis tuber and its congers.√.Studies on the constituents of thesubterranean part of Liriope spicata var.prolifer and L.muscari(1).Chem.Pharm.Bull.1990,38(7):1931-1935)。
3.CSO、麦冬皂苷D、鲁斯可皂苷元
麦冬块根50kg,热水浸泡提取2次,合并浓缩,分级醇沉,过滤,浓缩至无醇味,过D101大孔树脂,分别用水,30%及75%乙醇洗脱,后者浓缩得到CSO。CSO浸膏经硅胶柱层析,氯仿-甲醇梯度洗脱,分别得到麦冬皂苷D和鲁斯可皂苷元(Akihiro Tada,Junzo Sholi.Studies on the constituents of Ophiopogonis tuber..On the structure of Ophiopogonin D.Chem.Pharm.Bull.1973,21(2):308-301)。
实施例2鲁斯可皂苷元及其皂苷剂型的制法
1.胶囊剂制法
处方组成
CSO 50.0g 淀粉47.5g 微晶纤维素95.5g
5%淀粉浆 适量 滑石粉2.0g 制成胶囊1000粒
制备工艺
取麦冬总皂苷粉碎成细粉,加辅料混匀,制成颗粒,干燥,装入胶囊,质检包装即得。
2.片剂制法
处方组成
LM-C 20g 淀粉400g 淀粉浆(8%) 适量 硬脂酸镁 适量
制成1000片
制备工艺
取LM-C与淀粉混匀,用8%的淀粉浆做粘合剂,制成软材,过12~14目筛制粒,70~80℃干燥,制粒,加硬脂酸镁混合后压片,质检包装即得成品。
3.注射剂制法
处方组成
LM-C 2g β-CYD 5.0g 注射用水 制成1000ml
制备工艺
先将β-CYD溶于适量注射用水,配成10%的溶液,再将LM-C加入,搅拌以充分溶解,
然后加入注射用水至适量,调节pH值,再加水至足量,搅匀,过滤分装于中性玻璃容器中,用流通蒸汽100℃ 30分钟灭菌。
实施例3鲁斯可皂苷元及其皂苷的抗血栓活性研究
1实验材料
1.1药品与试剂
LM-ts,CSO,麦冬皂苷D,LM-C,鲁斯可皂苷元,纯度均在80%以上。阿司匹林肠溶片(简称ASA,,南京恒生制药厂,批号030304);角叉菜胶(Carrageenan,TypeI,Sigma,C1013);华法林钠片(Warfarin,上海九福药业有限公司,批号:030601)。
1.2实验动物
昆明系小鼠,雄性,18~22g及25~30g;ICR系小鼠,雄性25~30g,由中国药科大学新中新药研究中心动物室提供。
2方法与结果
2.1对下腔静脉血栓形成的影响
2.1.1 CSO对小鼠下腔静脉血栓形成的影响
雄性昆明系小鼠50只,25~30g,禁食12h,分为5组,每组10只,分别灌胃给予等容量NS、华法令2mg/kg(手术前18小时给药)、CS06.25、12.5、25mg/kg。给药后1h,小鼠腹腔注射3.5%水合氯醛溶液(0.1ml/10g)麻醉仰卧固定,于腹正中线切开皮肤约1.5cm,从腹白线切开腹膜,分离下腔静脉,于左肾静脉下方用粗丝线结扎下腔静脉,缝合腹膜。6h后重新打开腹腔,在结扎线下方2cm处用止血钳夹住血管,剪断取出该段血管,观察有无血栓形成,若已形成,将血栓取出放入烘箱内,60℃干燥24h后称重。结果见表1,CSO可剂量依赖性抑制下腔静脉结扎所致小鼠静脉血栓形成,经计算其ED50为15mg/kg。
表1 CSO对小鼠下腔静脉血栓形成的影响(
x±s,n=18)
组别 剂量(mg/kg) 血栓干重(mg) 抑制率(%)
模型 1.69±0.74
华法令 2.00 0.66±0.41** 59.42
CSO 6.25 1.20±0.52 25.79
12.5 1.03±0.53* 36.02
25.0 0.48±0.24** 70.61
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
2.1.2 CSO对大鼠下腔静脉血栓形成的影响
雄性SD大鼠,36只,280~340g,禁食12h后,分为6组,每组6只,分别为正常组、假手术组及模型组(均灌胃给予等容量NS),华法令1mg/kg组(手术前18h给药),CSO12.5、25mg/kg组,给药后1h,同2.1.1操作,麻醉固定,手术后24h,取出血栓烘干称重。结果见表2,CSO12.5、25mg/kg可显著或极显著抑制下腔静脉结扎所致大鼠静脉血栓形成。
表2 CSO对大鼠下腔静脉血栓形成的影响(
x±s,n=6)
组别 剂 量 血栓干重(mg) 抑制率(%)
(mg/kg)
模型 29.2±0.74
华法令 1.00 3.3±0.41** 88.71
CSO 12.5 17.1±0.5* 41.42
25.0 7.3±0.53** 75.03
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
2.1.3 LM-ts及LM-C对小鼠下腔静脉血栓形成的影响
雄性ICR系小鼠32只,按体重随机分为4组,每组8只,分别为空白对照组、LM-ts20mg/kg组、阳性药ASA 20mg/kg组、LM-C 10mg/kg组。灌胃给药1h后,同2.1.1操作,造模观察。由表3可见,LM-ts、LM-C具有明显的抗血栓作用,与空白组对照比较有显著性差异。
表3 LM-ts、LM-C对小鼠下腔静脉血栓形成的影响(
x±s,n=18)
组别 剂量(mg/kg) 血栓干重(mg) 抑制率(%)
模型 0.91±0.57
ASA 20.0 0.76±0.77 16.48
LM-ts 20.0 0.35±0.30* 61.53
LM-C 10.0 0.21±0.31* 76.92
*P<0.05与模型组比较
2.1.4麦冬皂苷类单体成分对小鼠下腔静脉血栓形成的影响
雄性ICR小鼠100只,禁食12h,分为10组,每组10只,分别灌胃给予等容量NS,华法令2mg/kg(手术前22h给药),麦冬皂苷D 0.5、1、2mM/kg, LM-C 0.5、1、2mM/kg以及Ruscogenin 0.5、1、2mM/kg,给药1h后,同2.1.1操作,造模观察。结果见表4,几种单体成分均可显著或极显著抑制小鼠静脉血栓形成,其ED50分别为:Ruscogenin2.95mM/kg,Ophiopogon-D 1.49mM/kg,LM-C 1.69mM/kg。
实验表明鲁斯可皂苷元母核为抑制血栓形成的重要活性结构,糖链有促进活性作用。
表4麦冬皂苷类单体成分对小鼠下腔静脉血栓形成的影响(
x±s,n=18)
组别 剂量(mM/kg) 血栓干重(mg) 抑制率(%) ED50(mM/kg)
模型 1.11±0.51
华法令 2.0mg/kg 0.50±0.19 53.26
ruscogenin 0.5 1.06±0.24 4.64
1.0 0.86±0.48 22.11 2.95
2.0 0.62±0.38** 43.11
ophiopogon-D 0.5 0.82±0.49 25.07
1.0 0.55±0.29** 48.91 1.49
2.0 0.51±0.19** 52.48
LM-C 0.5 0.83±0.81 24.24
1.0 0.63±0.34* 42.17 1.69
2.0 0.42±0.22** 60.43
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
2.2对角叉菜胶致小鼠尾血栓形成的影响
2.2.1 CSO对角叉菜胶致小鼠尾血栓形成的影响
雄性昆明系小鼠40只,禁食12h,分为4组,每组10只,分别灌胃给予等容量NS,ASA50mg/kg,CS012.5、25mg/kg,给药后1h,小鼠右后足跖皮下注射2%角叉菜胶悬液10μl。24h后,小鼠尾部出现淤血,变黑,形成暗红色血栓区,并维持至72h。分别于注射后24h、48h、72h观察各组小鼠尾部血栓形成情况。结果由表5可见,CS025、50mg/kg可显著或极显著缩短角叉菜胶引起尾血栓长度,与阳性药作用相当。
表5 CSO对对角叉菜胶致小鼠尾血栓形成的影响(
x±s,n=10).
组 剂 量 血 栓 长 度(cm)
别 (mg/kg) 24h 48h 72h
模 4.26±2.12 5.20±2.13 4.95±2.28
型 50.0 2.43±1.44 2.33±1.54** 2.24±1.44*
ASA 12.5 2.67±0.89 2.48±0.94** 2.35±1.06*
CSO 25.0 2.46±1.21 1.98±1.02** 2.20±1.13**
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
2.2.2 LM-ts及LM-C对角叉菜胶致小鼠尾血栓形成的影响
取雄性ICR小鼠32只,按体重随机均分为4组,每组8只,分别为空白对照组、LM-ts20mg/kg组、阳性药ASA 20mg/kg组、LM-C 10mg/kg组。灌胃给药1h后,同2.2.1造模观察。结果由表6可见,LM-ts、LM-C具有明显抗血栓作用,与空白组对照,具有显著性差异。
表6 LM-ts,LM-C对对角叉菜胶致小鼠尾血栓形成的影响(
x±s,n=10).
组别 剂量 血 栓 长 度(cm)
(mg/kg) 24h 48h
模型 3.74±1.10 3.79±1.18
ASA 20.0 3.76±0.79 4.00±1.01
LM-ts 20.0 1.98±1.49 2.31±1.47*
LM-C 10.0 2.02±1.40* 2.04±0.88*
*P<0.05与模型组比较
Claims (8)
1、鲁斯可皂苷元和/或鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷在制备防治血栓疾病药物中的应用。
2、权利要求1的血栓疾病包括深静脉血栓、慢性静脉功能不全和/或血栓栓塞性疾病。
3、权利要求1的鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷,包括在C1位或C3位上连接岩藻糖或葡萄糖形成的苷。
4、权利要求3的鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷,其糖链为在C1位或C3位连接的岩藻糖或葡萄糖,再与选自鼠李糖、葡萄糖、木糖、阿拉伯糖中的糖结合,形成二糖苷、三糖苷或四糖苷。
5、权利要求4的鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷,包括麦冬皂苷。
6、权利要求5麦冬皂苷,包括山麦冬皂苷和/或川麦冬皂苷。
7、权利要求6的山麦冬皂苷包括短葶麦冬总皂苷、短葶麦冬皂苷C;川麦冬皂苷包括川麦冬总皂苷、麦冬皂苷D。
8、权利要求1制备防治血栓疾病药物,包括药用有效量的鲁斯可皂苷元和/或鲁斯可皂苷元与糖链结合形成的苷与药用载体。
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