CN1593392A - 一种辅酶q10冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用的含有辅酶Q10的冻干粉针剂，包括辅酶Q10和表面活性剂，表面活性剂是吐温和硬脂酸聚烃氧酯的混合物，其中药物活性成分是辅酶Q10，辅酶Q10和吐温的重量比是1∶1～1∶50，辅酶Q10和硬脂酸聚烃氧酯的重量比是1∶1～1∶50，本发明辅酶Q10冻干粉针剂直接采用注射进人体，无首过效应，提高了生物利用度；解决了普通小水针的不稳定性和辅酶Q10溶解性差的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用的含有辅酶Q10的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
辅酶Q10(分子式是C59H90O4)是一类与维生素类有共同特征的脂溶性醌类化合物。辅酶Q10在呼吸链中起传递氢体作用，对许多酶均有激活作用。辅酶Q10在人体内的总含量为0.5mg-1.5mg，在心脏、肝及胰中的水平相对较高，且在细胞内的分布以线粒体最多(45％-50％)，在细胞浆中最少(5％-10％)。
内源性辅酶Q10有结合蛋白源的功能，目前已发现有三种辅酶Q10结合蛋白：QPs，QPc和QPn。在细胞呼吸链中具有直接调节琥珀酰及NA-DH脱氢酶的作用；另外，作为催化剂在调节细胞色素b-C1复合体中起重要作用。
临床研究发现，外源性辅酶Q10有抗氧化及细胞膜稳定作用，可使细胞内外环境的稳定性得以维持；也能清除脂质过氧化产生的自由基，预防心肌缺血致线粒体畸变以及维持缺血时心肌细胞钙离子通道的完整性等药理作用。当前，国外已有辅酶Q10广泛应用于缺血性心脏病、心力衰竭，心律失常及某些心血管性疾患，取得了较理想的效果。
目前，国内外上市的辅酶Q10剂型很多，有口服剂型片剂和胶囊剂，注射剂小水针等。由于片剂和胶囊剂经口服后都要有首过效应，所以其生物利用度低。其中已上市的小水针用吐温-80作表面活性剂增溶，但由于辅酶Q10是脂溶性药物，且辅酶Q10结构中存在醌基，对光和氧相当敏感，所以其稳定性不是很好，长期放置小水针会变浑浊甚至出现沉淀物，且在水溶液状态辅酶Q10更易被光和氧降解，从而影响产品的质量，给临床应用带来一定隐患。如中国专利CN 1226823公开的“含辅酶Q10的药物组合物”提供了一种含辅酶Q10作为活性成份的药物组合物，促进口服后辅酶Q10的吸收；日本专利JP59148718公开的“辅酶Q10成份”为获得好的口服吸收性和效果，采用冻干法将其制成微粒，但还是不能避免口服后的首过效应。
因此，本领域非常需要一种具有良好的质量稳定性，且副作用小的辅酶Q10注射剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性和溶解性以及副作用小的辅酶Q10冻干粉针剂。
本发明的另一目的在于提供一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法。
本发明一种辅酶Q10冻干粉针剂，包括辅酶Q10和表面活性剂，其特征在于表面活性剂是吐温和硬脂酸聚烃氧酯的混合物，其中药物活性成份是辅酶Q10，辅酶Q10和吐温的重量比是1∶1～1∶50，辅酶Q10和硬脂酸聚烃氧酯的重量比是1∶1～1∶50；辅酶Q10和吐温的重量比优选1∶3～1∶10；辅酶Q10和硬脂酸聚烃氧酯的重量比优选1∶3～1∶10；本发明辅酶Q10冻干粉针剂还可以含有药用冷冻干燥赋形剂；药用冷冻干燥赋形剂是甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇；辅酶Q10和药用冷冻干燥赋形剂的重量比是1∶5～1∶500，优选1∶10～1∶50。
本发明还公开了一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)、按比例将吐温和硬脂酸聚烃氧酯混合，用50℃～100℃水浴融化，搅拌成均相状态；
(2)、继续在温度为50℃～100℃的水浴中，按比例加入辅酶Q10，搅拌混匀，再加入适量的注射用水，搅拌溶解，得到澄明溶液；
(3)将得到的溶液用微孔滤膜过滤；
(4)、将步骤(3)中过滤后的溶液置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
(5)、冻干完成后，封口，得到辅酶Q10冻干粉针剂。
其中步骤(5)中冷冻干燥的条件控制：将溶液于-20℃～-60℃下预冻2小时～8小时；然后在温度-5℃～-30℃时升华干燥15小时～40小时；再将温度升至0℃～25℃进行再干燥，时间为10小时～40小时。步骤(5)中冷冻干燥的条件控制优选：将溶液于-30℃～-40℃下预冻4小时～5小时；然后在温度-10℃～-15℃时升华干燥25小时～30小时；再将温度升至10℃～15℃进行再干燥，时间为20小时～25小时。在整个过程中需避光。
本发明辅酶Q10冻干粉针剂的规格(以辅酶Q10重量计)为0.5mg-50mg，优选为2mg-10mg。本发明的特点在于采用混合的非离子型表面活性剂作增溶剂，即采用吐温和硬脂酸聚烃氧酯按一定的比例混合作增溶剂，其中吐温优选吐温-80，并用冻干工艺制成的辅酶Q10冻干组合物。其中硬脂酸聚烃氧酯收载于中国药典、美国药典和日本药典，在美国药典和日本药典的附编——国定处方集(National Formulary)等出版物均已明确说明，其毒性极低。
本发明辅酶Q10冻干粉针剂适用于临床上应用。在使用前，先用50℃～100℃水浴中融化冻干粉末，再加入2ml的注射用水溶解，然后肌肉或静脉注射。本发明辅酶Q10冻干粉针剂直接采用注射进人体，无首过效应，提高了生物利用度；解决了普通小水针的不稳定性和辅酶Q10溶解性差的问题。
具体实施方式
下面通过几个具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不为实施例所限制。
实施例1：取25mg的硬脂酸聚烃氧酯和25mg的吐温-80混合，在70℃～80℃的水浴中融化，搅拌使成均相状态。继续在70℃～80℃的温水中水浴，避光(以下整个操作过程需避光)，加入5mg的辅酶Q10混匀，再加入2ml的注射用水，搅拌溶解，溶液澄明，用0.22μm的微孔滤膜过滤，然后置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥。其中在冷冻干燥机中冷冻干燥的条件控制为：将溶液于-30℃下预冻4小时；然后在温度-10℃升华干燥25小时；再将温度升至10℃进行再干燥，时间为20小时，最后封口，得橙黄色的辅酶Q10冻干粉针剂。
实施例2：取30mg的硬脂酸聚烃氧酯和15mg的吐温-80混合，在50℃～100℃的水浴融化，搅拌使成均相状态。继续在50℃～100℃的温水中水浴，避光(以下整个操作过程需避光)，加入5mg的辅酶Q10，混匀，再加入2ml的注射用水，搅拌溶解，溶液澄明，最后加入50mg甘露醇，搅拌溶解，溶液澄明用0.22μm的微孔滤膜过滤，然后置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥。其中在冷冻干燥机中冷冻干燥的条件控制为：将溶液于-40℃下预冻5小时；然后在温度-15℃升华干燥30小时；再将温度升至15℃进行再干燥，时间为25小时，最后封口，得橙黄色的辅酶Q10冻干粉针剂。
实验例1：辅酶Q10冻干粉针的稳定性。
对实施例1制得的辅酶Q10冻干粉针与常规小水针进行稳定性考察，影响因素采用4500LX光照下放置10天，冲氧灌装，30℃放置10天，分别在第五天和第十天取样测定，结果如表1。
表1
| 4500LX光照 | 项目 | 样品 | 0天 | 5天 | 10天 |
| 外观及澄明度 | 粉针剂 | 橙黄色疏松块状，热融，再加水溶解后得橙黄色澄明液体 | 橙黄色疏松块状，热融，再加水溶解后得橙黄色澄明液体 | 橙黄色疏松块状，热融，再加水溶解后得橙黄色澄明液体 | |
| 小水针 | 橙黄色澄明液体 | 橙黄色澄明液体 | 橙黄色澄明液体 | ||
| 含量(以辅酶Q10计) | 粉针剂 | 100.0 | 98.73 | 96.85 | |
| 小水针 | 100.0 | 84.60 | 72.60 | ||
| 冲氧灌装，30℃ | 外观及澄明度 | 粉针剂 | 橙黄色疏松块状，热融，再加水溶解后得橙黄色澄明液体 | 橙黄色疏松块状，热融，再加水溶解后得橙黄色澄明液体 | 橙黄色疏松块状，热融，再加水溶解后得橙黄色澄明液体 |
| 小水针 | 橙黄色澄明液体 | 橙黄色澄明液体 | 橙黄色澄明液体 | ||
| 含量(以辅酶Q10计) | 粉针剂 | 100.0 | 98.56 | 96.34 | |
| 小水针 | 100.0 | 85.42 | 75.70 |
以上结果表明：本发明辅酶Q10冻干粉针加水后能迅速重建得到澄清透明的注射液。在相同的实验条件下，粉针剂的质量稳定性明显优于小水针。这种良好的溶解性和质量稳定性，既保证了用药的安全性，也延长了辅酶Q10的有效期。
实验例2：辅酶Q10冻干粉针的一般安全性实验。
对实施例1制得的辅酶Q10冻干粉针做一般安全性实验，包括溶血性实验、血管刺激性实验和过敏性实验，实验结果表明本发明辅酶Q10冻干粉针无刺激性、无过敏性反应，也无溶血现象。
Claims (12)
1、一种辅酶Q10冻干粉针剂，包括辅酶Q10和表面活性剂，其特征在于表面活性剂是吐温和硬脂酸聚烃氧酯的混合物，其中药物活性成份是辅酶Q10，辅酶Q10和吐温的重量比是1∶1～1∶50，辅酶Q10和硬脂酸聚烃氧酯的重量比是1∶1～1∶50。
2、根据权利要求1所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂，其特征在于辅酶Q10和吐温的重量比是1∶3～1∶10。
3、根据权利要求1所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂，其特征在于辅酶Q10和硬脂酸聚烃氧酯的重量比是1∶3～1∶10。
4、根据权利要求1所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂，其特征在于含有药用冷冻干燥赋形剂。
5、根据权利要求4所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂，其特征在于药用冷冻干燥赋形剂是甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇。
6、根据权利要求4或5所述一种辅酶Q10冻干粉针剂，其特征辅酶Q10和药用冷冻干燥赋形剂的重量比是1∶5～1∶500，优选1∶10～1∶50。
7、一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)、按比例将吐温和硬脂酸聚烃氧酯混合，用50℃～100℃水浴融化，搅拌成均相状态；
(2)、继续在温度为50℃～100℃的水浴中，按比例加入辅酶Q10，搅拌混匀，再加入适量的注射用水，搅拌溶解，得到澄明溶液；
(3)将得到的溶液用微孔滤膜过滤；
(4)、将步骤(3)中过滤后的溶液置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
(5)、冻干完成后，封口，得到辅酶Q10冻干粉针剂。
8、根据权利要求7所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中得到澄明溶液后，按比例加入药用冷冻干燥赋形剂并搅拌溶解至澄明溶液。
9、根据权利要求7或8所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中冷冻干燥的条件控制：将溶液置于-20℃～-60℃下预冻2小时～8小时；然后在温度-5℃～-30℃时升华干燥15小时～40小时；再将温度升至0℃～25℃进行再干燥，时间为10小时～40小时。
10、根据权利要求7或8所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中冷冻干燥的条件控制：将溶液于-30℃～-40℃下预冻4小时～5小时；然后在温度-10℃～-15℃时升华干燥25小时～30小时；再将温度升至10℃～15℃进行再干燥，时间为20小时～25小时。
11、根据权利要求7所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：(1)、取25mg的吐温和25mg的硬脂酸聚烃氧酯混合，用70℃～80℃水浴融化，搅拌成均相状态；
(2)、继续在温度为70℃～80℃的水浴中，加入5mg辅酶Q10，搅拌混匀，再加入2ml的注射用水，搅拌溶解，得到澄明溶液；
(3)将得到的溶液用0.22μm的微孔滤膜过滤；
(4)、将步骤(3)中过滤后的溶液置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥时，首先将溶液于-30℃下预冻4小时，然后在温度-10℃升华干燥25小时；再将温度升至10℃进行再干燥，时间为20小时；
(5)、冻干完成后，封口，得到辅酶Q10冻干粉针剂。
12、根据权利要求8所述的一种辅酶Q10冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：(1)、取15mg的吐温和30mg的硬脂酸聚烃氧酯混合，用50℃～100℃水浴融化，搅拌成均相状态；
(2)、继续在温度为50℃～100℃的水浴中，加入5mg辅酶Q10，搅拌混匀，再加入2ml的注射用水，搅拌溶解，得到澄明溶液，加入50mg甘露醇，搅拌溶解至溶液澄明；
(3)将得到的溶液用0.22μm的微孔滤膜过滤；
(4)、将步骤(3)中过滤后的溶液置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥时，首先将溶液于-40℃下预冻5小时，然后在温度-15℃升华干燥30小时；再将温度升至15℃进行再干燥，时间为25小时；
(5)、冻干完成后，封口，得到辅酶Q10冻干粉针剂。
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