CN86100582A - 一种使辅酶q10注射液保持澄明的方法 - Google Patents

Abstract

一种使辅酶Q₁₀注射液保持澄明的方法，与单用吐温-80作为增溶剂使辅酶Q₁₀注射液保持澄明的方法不同。它主要是在辅酶Q₁₀中按各种不同的比例加入混合的非离子型表面活性剂吐温-80与P_40S、蒸馏水。采用这种新方法，可以使辅酶Q₁₀注射液，保持澄明或延长澄明时间，克服了单用吐温-80作增溶剂在短期内产生沉淀的缺点，使针剂提高质量，利于临床应用。

Description

本发明属于药物制剂的制备方法。

辅酶Q₁₀是一种广泛分布于动、植物及微生物体的醌类化合物，它存在于细胞线粒体内膜类脂层，是生物体内细胞呼吸链中质子移位和电子传递的重要成员，它能促进氧化磷酸化和腺苷三磷酸（ATP）的合成，具有多种药理作用和临床用途，多用于心血管疾病等的治疗，其结构式为：

分子量863.37，熔点约48℃，为黄色至橙黄色结晶性粉末，极易溶于氯仿、苯、四氯化碳，易溶于丙酮、乙醚，难溶于乙醇，不溶于甲醇和水，遇光易分解。

由于辅酶Q₁₀结构中存在醌基，对光和空气中的氧相当敏感，且不溶于水，对配制水注射液带来困难。为了改进辅酶Q₁₀的稳定性，日本特许公报昭53-69820采用一种淀粉酶作用于淀粉或糊精而得到环状糊精（cyclodextriu），其特征是内部具有象蜂窝状的结构，使用混练法或溶液法等方法，使辅酶Q₁₀较为均匀地分布在蜂窝状的微孔内，再喷雾干燥，加入各种辅料制得。所得辅酶Q₁₀的包结化合物，具有较好的稳定性，可避免遇光分解，且能维持原有活性。英国专利号为1317865，将毒性很小，已在药品制剂中广泛用作增溶剂、乳化剂、扩散剂的表面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯（polyoxyetheylene Sorbitan Monoleate），商品名为吐温-80或聚氧乙烯山梨糖醇酐硬脂酸酯（polyoxyethylene    Sorbitan    Monostearate），商品名为吐温-60的吐温类表面活性剂与α-生育酚（α-tocopherol）和辅酶Q（Ubiquinone）混合，所得混合物慢慢地用水稀释，可得所需深度的澄清液，但由于它们本身的化学性质所定，遇空气中的氧及光仍易分解。

国内，江苏省泰州生物化学制药厂，采用吐温-80作增溶剂，使辅酶Q₁₀溶解，再加水稀释，配制成所需浓度供临床应用的注射液，短期内药液可保持澄明，但室温放置二、三周后，药液逐渐浑浊以至出现沉淀物，从而影响了产品的质量，给临床应用带来一定困难。将辅酶Q₁₀与吐温-80按1∶2到1∶40（重量/重量）混合，用蒸馏水稀释配制的辅酶Q₁₀注射液，经低温（0～5℃），室温及37℃放置，药液保持澄明时间略有区别，随着吐温-80量的增高，在37℃时，可使药液澄明时间延长，但在低温下贮藏，改善不明显。将吐温-20，吐温-40及吐温-60作为增溶剂，结果均逊于吐温-80。由此可见，将用单一的吐温类非离子型表面活性剂作增溶剂，不能解决辅酶Q₁₀水注射液保持长期澄明的问题。

本发明的特点在于采用混合的非离子型表面活性剂作增溶剂，即采用聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯（吐温-80）和聚氧乙烯单硬脂酸酯（polyoxyl 40 Stearate）按19∶1～1∶1的配比混合作增溶剂。其中聚氧乙烯单硬脂酸酯用P_40S表示，为白色至淡黄色蜡状物或粉末，无嗅，能溶于水、乙醇、四氯化碳、乙醚、丙酮，几乎不溶于橄榄油或液体石蜡，熔点48～51℃，凝固点37～45℃，其分子式为：H（OCH₂CH₂）_nOCOC₁₆H₃₂CH₃，n≈40。P_40S作为药用，在日本药典和美国药典的附编-国定处方集（National Formulary）等出版物均已明文规定，其毒性极低，在食品中允许每天摄入量为25毫克/公斤，有报导将它们用于制备脂溶性维生素A、D₂、E和醋酸去氧皮质酮等的水性注射剂。

本发明的具体操作方法为：称取规定量的吐温-80置于容器中，沸水浴加热，按比例加入P_40S搅拌使呈均相状态。继续加热、避光、边搅拌边按比例加入辅酶Q₁₀，待混匀后，再慢慢加入预热至70～80℃的蒸馏水至规定浓度，继续水浴加热、振摇使溶液澄明，冷却、分装、灌封、灭菌。

用上述方法配制的辅酶Q₁₀水注射液，其保持澄明时间明显优于单纯用吐温-80作增溶剂配制的辅酶Q₁₀水注射液（见表1，2）。

表1中，样号1为1克吐温-80放于容器中，水浴加热，放入0.1克辅酶Q₁₀，搅拌加热，再加入预先加热至70～80℃的蒸馏水制成澄明液、分装、灌封、灭菌所得的辅酶Q₁₀水注射液;样号2、3、4、5为本发明，即将吐温-80∶P_40S分别为1∶1，4∶1，9∶1，19∶1按本发明前述的方法制得的水注射液。

表2中所示的样号1，2，3，4，5即为表1所列的样号，+，++，+++，++++，表示各个样号的辅酶Q₁₀水注射液在安瓿中浑浊的程度由轻至严重的程度，“-”表示澄明。

从表1、2可以看出：单用吐温-80与辅酶Q₁₀、蒸馏水配制的样品室温放置2个月及冰箱（0～5℃）放置10个月发生浑浊，37℃放置半个月即发生浑浊。使用吐温-80和P_40S非离子型表面活性剂作增溶剂与辅酶Q₁₀、蒸馏水所配制的辅酶Q₁₀水注射液样品：样号3，使用吐温-80∶P_40S为4∶1重量比混合与辅酶Q₁₀、蒸馏水配制的，37℃和室温下放置，分别在1个月10个月有浑浊发生，但在冰箱（0～5℃）放置12个月未见浑浊发生;样号4、5为吐温-80和P_40S的配比分别为9∶1，19∶1和辅酶Q₁₀、蒸馏水所配制的样品，37℃放置半月即有浑浊发生，在室温与冰箱（0～5℃）放置7个月，先后有混浊发生。而样号2，吐温-80和P_40S的混合配比为1∶1，所配制的辅酶Q₁₀水注射液为最佳，它在37℃、室温及冰箱（0～5℃）放置一年，均无浑浊发生。

实施例1：

称取10克吐温-80，放于容器中，沸水浴加热，加入P_40S10克，不断搅拌至均相状态，放置备用。

称取5克上述方法制备的混合的非离子型表面活性剂，放于容器中，沸水浴加热，在避光下搅拌加入辅酶Q₁₀0.5克，並继续搅拌，使其呈均相状态，加热至容器内容物为橙红色，将预先在沸水浴加热至70～80℃的蒸馏水，边搅拌边慢慢加入到上述容器中，使体积增至200毫升，振摇客器至溶液澄明，将所得溶液过滤，分装灌封，常规灭菌30分钟即成吐温-80∶P_40S为1∶1的辅酶Q₁₀水注射液。

放大试验：称取吐温-801公斤置容器中，沸水浴加热，加入Q_40S1公斤，水浴加热，並不断搅拌，使呈均相状态，放置备用。

称取上述制备的混合非离子型表面活性剂2公斤，放于容器中，沸水浴加热至70～80℃，避光、搅拌，慢慢加入辅酶Q₁₀粉200克，並继续搅拌加热，使其呈均相状态，呈橙红色，将预先在水浴加热至70～80℃的蒸馏水，边搅拌，边慢慢加入到上述容器中，使体积增至80000毫升，振摇至溶液澄明。将所得的溶液过滤分装灌封，常规灭菌40分钟，所得辅酶Q₁₀水注射液放置观察近二年，注射液仍保持澄明不变。

实施例2

称取16克吐温-80放于容器中，沸水浴加热，加入P_40S克，並不断搅拌，使呈均相恢态，放置备用。

称取1克上述方法制备的混合的非离子型表面活性剂放置容器中，在沸水浴加热，在避光搅拌下加入辅酶Q₁₀0.1克，並继续搅拌，使其呈均相状态，加热，将预先在水浴加热至70～80℃的蒸馏水，边搅拌边慢慢加入到上述容器中，使体积为40毫升，制得澄明溶液，将所得溶液分装、灌封，常规灭菌30分钟即成吐温-80∶P_40S为4∶1的辅酶Q₁₀水注射液。

实施例3

称取18克吐温-80放于容器中，沸水浴加热，加入P_40S2克，並不断搅拌，使呈均相状态，放置备用。

按实施例2所述的方法配制成吐温-80∶P_40S为9∶1的辅酶Q₁₀水注射液。

实施例4

称取19克吐温-80放于容器中，沸水浴加热，加入P_40S1克，並不断搅拌，使呈均相状态，放置备用。

按实施例3所述的方法配制成吐温-80∶P_40S为19∶1的辅酶Q₁₀水注射液。

Claims (4)

1、一种使辅酶Q₁₀注射液保持澄明的方法，包括在辅酶Q₁₀中加入非离子型表面活性剂吐温-80及蒸馏水，其特征在于将辅酶Q₁₀与预定比例的混合非离子型的表面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯(吐温-80)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(P_40S)及蒸馏水混合。

2、根据权利要求1所述的辅酶Q₁₀注射液保持澄明的方法，其特征在于混合的非离子型表面活性剂吐温-80与P_40S的重量比为19∶1-1∶1。

3、根据权利要求2所述的辅酶Q₁₀注射液保持澄明的方法，其特征在于混合的非离子型表面活性剂吐温-80与P_40S在搅拌和水浴加热下呈均相状态。

4、根据权利要求1所述辅酶Q₁₀注射液保持澄明的方法，其特征在于蒸馏水为预先加热至70-80℃。