CN1579487A - 治疗冠心病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的药物组合物，特别是涉及一种用于控制和缓解冠心病症状，以及从病因上预防和治疗冠心病的中药组合物。本发明进一步涉及生产所说的药物组合物的方法。

Description

治疗冠心病的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物，特别是涉及一种用于控制和缓解冠心病症状，以及预防和治疗冠心病的药物组合物及其生产方法。

背景技术

心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，而冠心病是其中的罪魁之一。看看冠心病可能造成的临床症状：心绞痛、心肌梗死(简称心梗)、心律失常、心力衰竭和猝死等，哪一个不让人闻之色变。随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，冠心病近年来发病率很高，而且还有年轻化的趋势，同时很多的危险因素如高血压、高血糖、高血脂、运动减少、饮食习惯的改变、不良的生活习惯(抽烟、酗酒等)也都造成冠心病的发病率的增高。据最新统计资料，2000年全世界有1700万人死于心血管疾病，占全球各种原因总死亡人数的1/3，预计到2020年这个数字将增至2500万，而其中80％都在发展中国家。目前，针对冠状动脉粥样硬化心脏病还没有有效的药物治疗方法，常用的化学药物有防栓类药物如阿司匹林、硝酸脂类药物如硝酸甘油、β-受体阻滞剂、降脂药物如他汀类，这些药物虽然也起到了一定的疗效，然而使用化学药物治疗的最大缺点在于这些药物所带来的不同程度的毒副作用，如轻者可致胃肠道出血以及常见的过敏反应、肝肾功能损害、肌肉酸痛，重者则可出现横纹肌溶解、黑尿、肾功能衰竭等，甚至可以导致死亡或终生残疾。这些都让患者难以接受。另一方面也不能从根本上改善冠状动脉粥样硬化导致的血管狭窄。

仅就中药或天然药物而言，目前已公开的用于治疗冠心病的药物有很多并具有较好的对症治疗作用，但它们仍很难发挥对因治疗效果。因此，本领域亟待提供一种既能治标(对症)又能治本(对因)的，并且没有或只有很小毒副作用的治疗冠心病的药物组合物。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种用于治疗和预防冠心病的药物组合物，特征在于该组合物是由作为基本活性成分的赤芍、丹参、红花、降香、川芎、刺五加，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。

根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物制剂中各成分占总药物组合物重量的百分比分别为赤芍12-20％、丹参31-40％、红花11-21％、降香7-15％、川芎10-20％、刺五加5-15％。

根据本发明的一个优选实施方案，其中所说的药物组合物还含有本发明的另一个目的是提供生产如上限定的药物组合物的方法，该方法包括降香首先提取挥发油，之后与预定量的赤芍、丹参加水在预定温度和时间内提取、过滤得一定量的提取液，备用。预定量的红花加水在规定温度和时间内提取，提取液备用。川芎和刺五加分别加入规定量的50-90％的乙醇回流适当时间，过滤。合并上述提取液并浓缩至适当的浓度，干燥、粉碎，加入一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂，并喷入降香挥发油，然后充分混合。

发明的具体内容

本发明提供了一种用于控制和缓解冠心病症状，以及从病因上预防和治疗冠心病的中药组合物及其生产方法。

本发明涉及新的天然药物组合物，特别是涉及由赤芍、丹参、红花、降香、川芎、刺五加组成的药物组合物、其制备方法及其在生产用于预防和治疗冠心病的药物中的应用。

本发明的药物组合物基本上是由天然中药赤芍、丹参、红花、降香、川芎、刺五加以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。作为所说的药物组合物的基本活性成分，赤芍为毛莨科植物芍药(野生种)、草生种、川赤芍等的根。已知赤芍具有行瘀、止痛、凉血、消肿之功效。研究表明，赤芍的主要成分芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等对ADP、胶原、花生四烯酸(AA)等诱导的血小板聚集均有显著的抑制作用。丹参具有降血脂、扩张冠状血管、镇静和抗菌等药理作用。研究证实，丹参的主要成分丹参酮IIA、丹参素、丹酚酸类具有增加冠脉流量、抗心肌缺血和心肌梗死、改善微循环，降血脂和抗动脉粥样硬化，改善血液流变性、抑制凝血、激活纤溶、抑制血小板功能、抗血栓形成、稳定红细胞膜。红花为菊花科植物红花Carthamus tinctorius L.干燥花。主要成分为红花醌苷、红花苷、红花黄色素，实验证明对已聚集的血小板有非常明显的解聚作用，并能显著降低血栓的长度和重量，防止血栓的形成和发展，具有增加冠脉流量、抗心肌缺血、扩张血管、改善微循环、耐缺氧、降血脂功能。降香为豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen树干和根的干燥心材。研究证明主要成分异黄铜衍生物具有抗血栓的功能。川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hirt.的干燥根茎，其主要成分川芎内脂、川芎酚、川芎嗪，均有扩张冠脉、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量等作用。刺五加为五加科植物刺五加的干燥根茎，最新研究证明脂质过氧化(LPO)、血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白与冠状动脉血管粥样硬化发生起着非常重要的作用，而刺五加能显著降低血清、心脏中脂质过氧化、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白的含量，从而从病因上达到预防和治疗冠心病的目的。

相对于单位剂量药物组合物的总重量，其中各组成成分的百分含量分别为赤芍12-20％、丹参31-40％、红花11-21％、降香7-15％、川芎10-20％、刺五加5-15％。

可使用本领域已知的常规方法生产或制备本发明的药物组合物。例如，该方法包括降香首先提取挥发油，药渣与80-95％的赤芍及全部丹参，加入6-10倍量的水共在40-100℃下提取1-3次，每次1-3小时，过滤得一定量的提取液，备用。规定量的红花加水3-8倍量，40-90℃下提取1-3次，每次1-4小时，过滤，提取液备用。川芎和刺五加分别加入3-10倍的50-90％的乙醇液，减压回流1-3次，每次5-15小时，过滤，分别回收乙醇，得一定量的提取液，与上述提取液合并，减压浓缩至相对密度为1.20-1.40(50-80℃)的稠膏，加入剩余的赤芍。减压干燥、粉碎，加入一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂，并喷入挥发油，然后充分混合。

可按照制药工业中已知的方法(参见Remington’s PharmaceuticalScience.15th ed.，Mack Publishing Company，1980)，将如上述颗粒状材料制成各种适于口服给药的药物组合物制剂。

例如，可将本发明的药物组合物配制成适于口服给药的散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、乳剂、悬浮剂、胶囊剂、乳剂、凝胶剂等。本发明中，特别优选的制剂剂型是片剂和胶囊剂。

为了制备适于口服给药的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或乳剂，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羟基醇，以及玉米淀粉、明胶、脂质、微晶纤维素等作为载体或赋形剂。必要时，也可在这些口服制剂中加入崩解剂、润滑剂、缓冲盐、着色剂、甜味剂、香料、分散剂及表面活性剂。例如，也可以以淀粉及羧甲基淀粉为主要辅料造粒，或使用硬脂酸镁为助流剂进行压片，或使用5％胃溶丙烯酸树脂和2％羟丙基甲基纤维素等为主要辅料，制备胃速溶薄膜包衣片剂。

根据使用目的的不同，本发明的药物组合物除含有上述基本活性成分外，还可含有一种或多种与这些基本成分有相同或相似生物学活性，并有辅助或协同作用的天然或合成的其他药物成份或其混合物。

根据本发明，所说的其他活性成分包括但不仅限于选自乳香、当归、熟地、肉桂、黄芪、大枣、灵脂、三七、黄芪、陈皮、干姜、冰片、阿司匹林、β-受体阻断剂、他汀类等天然药物和化学药物。

我们的动物试验研究还令人惊奇地发现，本发明的药物组合物对冠心病不仅具有改善急性心肌缺血和心肌梗塞程度，降低心肌耗氧量，增加冠脉流量，改善心肌供血供氧，抑制血小板和血栓的形成，并能降低血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白的含量，从而减少主动脉壁的胆固醇及总脂含量而达到从病因上预防和治疗冠心病的目的。

我们的实验和比较实验充分证明，一方面本发明的药物组合物可明显降低由狭窄大鼠肾动脉产生的持续性高血压(实施例1)；明显改善由结扎冠状动脉引起的大鼠心肌梗塞，减少梗塞面积(实施例2)；另一方面，本发明的药物组合物能明显降低由高脂饲料引起的大鼠血清总胆固醇、甘油三脂含量的升高(实施例3)。因此，与用于治疗冠心病的已知药物相比，本发明的药物组合物不仅具有极好的对症治疗效果，而且具有十分显著的对因治疗作用。

下列实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。应明确指出的是，在不违背本发明精神和原则的前提下，对本发明个别非必要技术特征所作的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求的范围内。

实施例

实施例1：本发明药物组合物对大鼠肾性高血压的影响

随机选择平均体重200-250克的健康雄性Wistar大鼠50只，随机分为五组(每组10只)并于实验前禁食16小时。禁食后，用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，打开腹腔做肾动脉狭窄造成肾性高血压模型，待动物血压升高后各组均匀分配，分为5组：模型对照组；阳性对照组；实验组：大剂量组、中剂量组、小剂量组。按下表剂量口服给药，每天一次，给药浓度为0.5g/ml。给药后2小时、1周分别用PS-100型血压仪(RICH株式会社)记录血压，计算给药前后变化百分率进行统计学处理，阳性对照组和阴性对照组则分别投用对照药物“精制冠心片”或生理盐水，结果见表1、表2。

表1冠心丹芍片对肾性高血压大鼠给药后2hr血压的影响

组别        剂量    动物数    给药前血压             给药后2hr血压(M±SD)

            g/kg    (只)                    血压         变化值      变化％

模型组      --      10        148.0±14.8   151.0±16.6  3.0±4.8    1.98±3.2

阳性对照组  5.94    10        143.1±9.2    133.1±10.6  -10.0±7.5  -6.52±5.3^*

实验组      5.94    10        146.0±10.7   129.0±10.8  -17.0±5.7  -11.7±3.7^**

            2.97    10        147.0±11.6   144.0±13.4  -13.0±8.4  -8.12±5.8^*

            1.49    10        146.0±12.6   135.6±13.5  -10.4±4.2  -6.67±2.9^*

与模型组比较^*P＜0.05 ^**P＜0.01 ^***P＜0.001

表2冠心丹芍片对肾性高血压大鼠给药后1周血压的影响

组别        剂量    动物数    给药前血压             给药后1周血压(M±SD)

            g/kg    (只)                    血压         变化值       变化％

模型组      --      10        148.0±14.8   154.0±16.5  6.0±5.2     4.1±3.5

阳性对照组  5.94    10        143.0±9.2    128.0±10.6  -15.0±10.6  -10.3±6.7^**

实验组      5.94    10        146.0±10.7   123.0±10.6  -23.0±5.7   -16.4±3.7^***

            2.97    10        147.0±11.6   129.0±13.4  -18.0±8.4   -12.6±5.8^**

            1.49    10        146.0±12.6   131.0±16.6  -15.0±25.2  -10.4±5.7^**

与模型组比较^*P＜0.05 ^**P＜0.01 ^***P＜0.001

由表1、表2所示的结果看出，本发明的药物组合物能够依剂量依赖方式明显地降低由狭窄大鼠肾动脉产生的持续性高血压。而且相比，在使用最小剂量的情况下，本发明的药物组合物与对照组药物(精制冠心片)作用相似。

实施例2：本发明的药物组合物对实验结扎冠状动脉引起的大鼠心肌缺血的影响

健康雄性Wistar大鼠50只，用乙醚麻醉，仰位固定，自胸骨左侧切开皮肤，暴露肋骨在心脏搏动最明显处，用止血钳打开胸腔暴露心脏，用0号无创伤缝合针将冠状动脉快速结扎，结扎后关闭胸腔注射40万单位青霉素。存活动物随机分为5组。按表1所示的剂量给各实验组动物灌胃投服本发明的药物组合物，于术后给药一次，每日一次，共给药5次，末次给药4小时后，用硝基四氮唑蓝(N-BT)大体染色，切除正常染色的心肌组织，称重，计算坏死心肌占全心重量百分率进行统计学处理，阳性对照组和阴性对照组则分别投用对照药物“精制冠心片”或生理盐水，结果见表3。

表3本发明的药物组合物对大鼠心肌缺血的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	心肌坏死百分率(Mean±SD)
				阴性对照组	--	10	125.25±7.6
阳性对照组	5.94	10	10.9±3.1*
				实验组	5.94	10	5.7±2.1***
2.97	10	8.2±5.0**
			1.48		10	11.1±4.2*

与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

由以上表3所示的结果可以看出，本发明的药物组合物能够以剂量依赖方式明显的改善由结扎冠状动脉引起的大鼠心机梗塞，减少梗塞面积。而且，在最小剂量的情况下，本发明的药物组合物与阳性对照组具有相似的疗效。

实施例3：本发明的药物组合物对实验高血脂大鼠血清胆固醇、甘油三脂的影响

健康雄性Wistar大鼠50只，随机分为5组，每组10只在动物习惯性饲养7天后开始试验。造型组和各试药组给予特制造型饲料(30％玉米淀粉，19.8％面料，38％粗饲料，2％胆固醇，0.2％甲基硫氧嘧啶，10％猪大油)，每鼠每日投食量10克。各组均灌胃给药，按表4剂量给药，阳性对照组和阴性对照组则分别投用对照药物“精制冠心片”或生理盐水，连续给药10天后取血，测各组大鼠血清甘油三脂(TG)、血清总胆固醇(TC)的含量，结果见表4。

表4对高血脂症大鼠血清甘油三脂、血清总胆固醇的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	血清甘油三脂(M±SD)	血清总胆固醇(M±SD)
					阴性对照组	--	10	2.617±0.501	8.59±1.878
阳性对照组	5.94	10	1.887±0.461**	7.57±1.120**
					实验组	5.94	10	1.701±0.529**	6.24±1.239**
2.97	10	1.774±0.453**	6.40±0.305**
				1.48		10	1.879±0.420**	7.44±1.451

与模型组比较^**P＜0.01

由以上表4所示的结果可以看出，本发明的药物组合物对高脂饲料引起的大鼠血清甘油三脂、血清总胆固醇的含量升高具有明显的降低作用。而且，在最小剂量的情况下，本发明的药物组合物与阳性对照组具有相似的疗效。

Claims (3)

1、一种用于治疗冠心病的复合型药物组合物，特征在于所说的药物组合物是由选自赤芍、丹参、红花、降香、川芎、刺五加的天然药物，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。

2、根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物中各药物成分占总药物组合物重量的比例分别为赤芍12-20％、丹参31-40％、红花11-21％、降香7-15％、川芎10-20％、刺五加5-15％。

3、生产如权利要求1限定的药物组合物的方法，该方法包括降香首先提取挥发油，之后与预定量的赤芍、丹参加水在预定温度和时间内提取、过滤得一定量的提取液，备用。预定量的红花加水在规定温度和时间内提取，提取液备用。川芎和刺五加加入规定量的50-90％的乙醇回流适当时间，过滤。合并上述提取液并浓缩至适当的浓度，干燥、粉碎，加入一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂，并喷入降香挥发油，然后充分混合。