CN1056300C - 治疗胃癌的口服中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是一种治疗胃癌的口服中药组合物，其特征在于有效药用原料组分由水蛭、急性子、蛇床子、皂角刺、花椒和玄参构成，必要时可加入药剂学所允许的辅助添加成分。各有效药用原料组分相当于生药量的重量组成为：水蛭1份，急性子2份，蛇床子2份，皂角刺2份，花椒1份，玄参2份。

Description

治疗胃癌的口服中药组合物

本发明涉及的是一种用于治疗胃癌的口服中药组合物。

胃癌是世界上发病率较高的恶性肿瘤之一，在我国也是居死亡率之首的一种癌症。尽管目前随着外科手术、X线、放射性同位素、快中子、激光、冷冻及导向疗法、免疫疗法等多种治疗手段和方法的迅速发展，大大提高了临床治疗效果，但多数患者待临床诊断明确时已失去了手术治疗的最佳时机，只能采取非手术疗法。且现代医学目前通常和广泛采用的放射疗法和化学药物疗法对骨髓免疫功能，肝、肾功能及消化道的影响和副作用较大，致使不少患者难以接受。中国的传统医学对此疾病也多有记载，属于“胃脘痛”、“胃反”、“噎塞”“徵积”等病症的范围。以天然药物或其提取物成分构成的组合物为特征的中国传统医药，在治疗癌症上也已显示出了具有许多方面的独特优点，并正在不断地被研究和开发。这些药物中，有可适用包括胃癌在内的抗多种癌肿的药物，通常组成较为庞杂，而针对特定胃癌的治疗效果一般又常不够理想。另有一类是专用于治疗消化道或胃癌的药物，如《山西中医》1993(5)关于治疗消化道肿瘤的“参河口服液”的报导，以及中国专利94103658.8、94104935.3、93121390.8等文献所报导的有关药物。这些药物除从传统中医学理论而言的治疗法则不尽一致外，其一个共同特点还在于药物组成均较为复杂，有些同时还含有化学药物成分，或还需与5-氟脲嘧啶(5-Fu)同用，因而尚有不够满意之处。

本发明的目的是针对上述情况提供一种用于治疗胃癌的口服中药组合物，使其具有组成简单，且疗效显著的特点。

本发明用于治疗胃癌的口服中药组合物，其有效药用原料组分由水蛭、急性子、蛇床子、皂角刺、花椒和玄参构成。根据所成不同口服剂型的需要，必要时可加入药剂学所允许的赋型剂、矫味剂、崩解剂等辅助添加成分。其中各有效药用原料组分的重量(相当于生药量)组成为：

水  蛭 1份，   急性子  2份，  蛇床子  2份，

皂角刺 2份，   花  椒  1份，  玄  参  2份。对这些药用原料组分的使用，可按《中国药典》的有关规定进行处理。虽然，本发明药物的制备可采用最为简单和原始的方式，即：将各原料组分粉碎为粉末后，直接装入胶囊，或在按常规加入必要的添加成分后制成片剂、丸剂、散剂等常用剂型供使用，但为减少药物的服用量，方便使用，并有利于药物有效成分的充分发挥和利用，以提高疗效，各有效药用原料组分中，至少急性子、蛇床子、皂角子、玄参和花椒可使用其按通常方法提取的有效药用提取物成分。如，至少其中的急性子、蛇床子、皂角刺和玄参可使用其常规加水煎煮后得到的水性提取物成分，花椒可使用其以榨取，或乙醇等有机溶剂冷浸或回流萃取，或水蒸汽蒸馏等多种方法所提取的挥发油成分。水蛭和花椒，虽也可使用其常规水煎提取方法的提取物成分，但试验表明水蛭以使用其干燥品的粉末，花椒以使用其挥发油，能使其药用成分发挥更好的效果。

本发明上述药物的有效药物组成中，依据现代医学和传统中医学的治疗理论，水蛭主要含蛋白质及水蛭素、组织胺样物质、肝素、抗血栓素等成分，临床用于活血、破血、逐瘀，为药物组成中的君药。急性子含凤仙甾醇、帕灵锐酸、皂甙、多糖、黄酮等水可浸出性成分，能破血、消积、软坚，既可有善治噎膈之作用，又可助君药痰瘀兼顾，增强软坚消散结块之力。蛇床子含有多种挥发油、香豆素等水溶性成分，长于温阳燥湿，又能软坚散结，在本发明药物中可温肾助阳以补火生土助脾运，燥湿下气则散结除痹而消痰浊，因此与蛇床子共为臣药。皂角刺含多种甙类、酚类、氨基酸等成分，常用于治疗疮毒、痈肿，其润肠通腑，祛风消肿，涤痰肠膈的作用可助蛇床子、急性子消除痰湿，和胃通腑，快膈消胀。花椒主要含由多种醇、烯成分组成的挥发油，能温中散寒，除湿止痛，临床已有花椒油口服剂、注射剂和水剂等应用，其可增强君臣诸药除湿破徵，温中止痛之效，与皂角刺同为佐助之药。玄参主要含环烯醚萜类、甙类、及多种醇、酸、生物碱和微量挥发油成分，能清热养阴，解毒散结，在本发明药物组合物中既可增强整体的软坚散结之力，又可制约请药温燥之性，使药物组合物全药发挥温通、温化之功而避免因温燥太过而伤阴之弊，起佐助而兼佐制的作用。上述诸药组合后，可具有痰湿瘀积兼顾，软坚消徵协用的配伍特点，共同实现和完成化瘀消徵，燥湿祛痰，软坚散结的功效。

本发明的上述药物可按常规方法制备。例如可采用如下的方法：取水蛭和花椒各167克(均为生药量，以下同)，蛇床子、皂角刺、急性子和玄参各333克，分别按中国药典的方法作预处理后，水蛭在＜80℃干燥并粉碎至过60目筛的细粉。花椒用95％乙醇萃取或挥发油提取器(水蒸汽蒸馏)提取挥发油。其余各组分加4-8倍量水煎煮2-3次，每次1小时，过滤，合并滤液后浓缩至相对密度约1.10(70℃)，喷雾干燥成干浸膏粉，再加入上述的水蛭细粉和花椒挥发油混匀，装胶囊1000粒，即成每粒含相当原生药1.666克的胶囊制剂。或可根据需要，在加入其它必要的添加成分后制成相应的片剂、丸剂等剂型。此外，也可以不使用上述提取物成分的制备形式，直接以各有效药用原料组分的粉碎物制备成胶囊剂、片剂、丸剂等常用剂型，不再赘述。

以下所涉及的本发明药物均以使用上述提取物成分制备的胶囊剂为例。

对本发明的上述药物进行了动物的毒性试验如下。

急性毒性试验：

取体重9-21克雌雄各半的ICR小鼠20只，自由饮水断食12小时后，将本发明上述药物的胶囊内容物用0.5％CMC配制成的浓度为750毫克/毫升的混悬液，按1毫升/20克体重的量灌胃。用药后动物活动和食欲均有所减少，第三天恢复正常。未见体重下降、腹泻和色泽变化，14天内无一只动物死亡。其LD₅₀＞37.5克/千克，相当于人临床日用药剂量(0.045克/千克)的833倍。

长期毒性试验：

取体重100-130克雌雄各半的SD大鼠80只，随机分为每组雌雄各10只的四组，其中一组为用同体积0.5％CMC溶液灌胃的对照组，另三组为用上述本发明药物混悬液分别按相当于临床用药剂量100、50和10倍的高(4.50克/千克/天)、中(2.25克/千克/天)、低(0.45克/千克/天)三种剂量，均以1.5毫升/100克体重灌胃的用药组。连续三个月，每天给药一次。用药过程中观察动物的行为、精神状态和活动均无明显变化，未见腹泻。体重除高剂量组明显低于对照组外，中、低剂量组与对照组无显著性差异。末次给药后次日处死动物，对各剂量组作包括白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、白细胞分类及凝血时同等在内的血液学指标，以及总蛋白、白蛋白、血糖、天门冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、总胆红素、总胆固醇和丙氨酸转氨酶等生物化学指标的检测均正常，与对照组比较无显著性差异。解剖动物作病理观察，除高、中剂量组的大鼠肾脏细胞浊肿，炎症细胞浸润，其它脏器系数也明显高于对照组外，其余各组的脏器镜检未见异常变化，其脏器系数也与对照组无显著性差异。表明本发明药物的主要毒副反应为体重下降，同时对大鼠的肾脏有一定的毒性作用。其口服安全剂量为0.45克/千克/天。

对本发明的上述药物进行了动物的有关药效学试验如下。

与扶正作用有关的试验：

1.对抗放射损害作用的试验

取体重20-30克雌雄各半的ICR小鼠90只，平均分为隔日口服生理盐水0.5毫升的对照组、按100毫克/千克和500毫克/千克剂量隔日口服上述本发明药物混悬液的低剂量组和高剂量组三组，各组小鼠均于给药后第四天以800拉得(含空量)全身照射钴⁶⁰，以后继续给药到第十五天，处死动物，取脾、胸腺、肝称重。实验结果见表1。由表1可见，本发明药物能明显对抗钴⁶⁰照射，给药组与对照组的生存率从第五天起即有显著性差异，提高了小鼠照射后的生存率，且对脾脏能起到一定的保护作用，表明在放疗中使用本发明药物能起到保护机体，提高机体自身防护的作用。

2.对正常小鼠和荷瘤小鼠免疫功能的影响(血清溶血素测定)

取体重18-20克雌雄各半的ICR小鼠160只，均分为8组，每组20只，正常实验项和荷瘤实验项各4组小鼠。给药组分别按高、中、低(1000、500、100毫克/千克)三个剂量口服上述本发明药物混悬液，对照组口服等体积0.5％CMC。其中荷瘤实验项中所有动物均在给药第四天无菌接种经生理盐水稀释后按10％比例制备的S-180肉瘤匀浆0.2毫升/只。正常实验项和荷瘤实验项的动物均在给药后第6天以0.2毫升/只鸡红细胞混悬液腹腔注射的方法进行免疫，免疫当天停止给药，24小时后继续给药，连续免疫3次。第15天取血，处死小鼠，分取血清，按1％比例用生理盐水稀释，取1毫升加0.5毫升5％鸡红细胞混悬液和0.5毫升豚鼠血清，37℃保温30分钟，再置冰箱冷却，离心，取上清液在分光光度仪测570毫米处的吸收度，结果见表2。此实验结果表明，本发明药物对正常小鼠及荷瘤小鼠均有免疫增强作用，且对荷瘤动物更为明显，其统计结果有显著性差异。

3.对荷瘤小鼠免疫功能的影响(吞噬试验)

取体重18-22克雌雄各半的NIH小鼠60只，均分为6组，随机选一组为不接种瘤株的正常组，其余组按0.2毫升/只接种以1～5稀释的肉瘤S-180，接种次日开始给药，给药组分别按高、中、低(1500、500、100毫克/千克/天)口服上述本发明药物混悬液和腹腔注射左旋咪唑(30毫克/千克/天)给药，模型组和正常组口服等体积0.5％CMC溶液，每天一次，连续11天。末次给药后的次日，各鼠尾静脉按0.2毫升/20克体重注射以1∶3稀释的中华墨汁后，0.5分钟和6分钟眼眶静脉取血，置0.1％碳酸钠溶液中摇匀，用分光光度计测600纳米处OD的值，并取小鼠的肝、脾称重，计算K值和α值。实验结果见表3。由表可见，本发明药物以500和1500毫克/千克剂量给药，每天一次，连续11天，能使小鼠因荷瘤网状内皮系统吞噬功能低下的K值和α值显著回升，说明本发明药物能提高荷瘤小鼠网状内皮系统的吞噬功能。

与祛邪作用有关的试验

4.对小鼠S-180肉瘤抑瘤作用试验：

取体重18-22克同性别的NIH小鼠，按《全国抗肿瘤药物体内筛选规程》的要求接种S-180肉瘤细胞混悬液，第二天起按高、中、低(1500、500、100毫克/千克/天)口服上述本发明药物混悬液，每天一次，连续10天；另有环磷酰胺(100毫克/千克/天)腹腔共两次给药的对照组。末次给药后的次日处死小鼠，剥瘤称重，并进行T检验。结果见表4。此结果表明，以500毫克/千克/天剂量的本发明药物给药，每天一次，连续10天，能明显抑制S-180肉瘤的生长，且虽然此剂量的抑瘤作用最好，但试验显示本发明药物的抑瘤作用与剂量间无量效关系。

5.对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用试验

取体重18-22克同性别的NIH小鼠，按《全国抗肿瘤药物体内筛选规程》的要求接种Lewis肺癌细胞混悬液，第二天起按高、中、低(1000、500、100毫克/千克/天)口服上述本发明药物混悬液。另有以5-氟脲嘧啶(5-Fu)按10毫克/千克/天给药的5-Fu对照组组及空白对照组，均每天一次，连续给药12天。末次给药后的次日处死小鼠，剥瘤称重，并进行T检验。结果见表5。此结果表明，以100毫克/千克/天剂量的本发明药物口服，每天一次，连续12天，能明显抑制Lewis肺癌的生长。

6.对裸鼠人胃腺癌MKN-45的抑瘤作用试验

取4-8周龄雌雄各半的BALB/C-nu/nu裸小鼠，将病理诊断为胃腺癌，胃泌素受体阳性的胃腺癌MKN-45瘤株在无菌条件下剥离肿瘤，将瘤块放入1640培养液中，切成直径2毫米左右的小块后用套管针给每只动物接种一块，次日将动物随机分为5组，其中三组每日分别按高、中、低(800、400、200毫克/千克/天)灌服上述本发明药物混悬液，每天一次，连续21天；另有一组按25毫克/千克(ip)使用5-Fu的药物对照组，每天一次，连续四天，停药三天后再重复给药，共3周；再有一组为每日灌服等体积蒸馏水的空白对照组。停药后次日处死动物，称体重；解剖剥离瘤块，计算抑瘤率，并作统计学处理；各组瘤体用20％福尔马林等常规处理后，切片，光镜下观察组织病理学变化。实验结果见表6。此实验结果显示，5-Fu对裸鼠人胃腺癌的生长有非常显著的抑制作用；灌服不同剂量的本发明药物对人胃腺癌的生长也均有明显的抑制作用，其中800毫克/千克剂量组的抑瘤率可达56.1％，剂量降至400毫克/千克后，抑瘤率仍在30％以上。镜下观察各组组织形态呈低分化肿瘤，细胞核怪异，深染，毛细血管丰富，可见病理性核分裂。5-Fu组和本发明药物高、中剂量组的组织中央均有大片的坏死灶。

与增效作用有关的试验：

7.对荷瘤小鼠化疗的增效作用试验

取体重18-22克同性别的ICR小鼠分组，按《全国抗肿瘤药物体内筛选规程》的要求接种S-180肉瘤细胞混悬液。第二天起，两组分别按高、低(500、100毫克/千克/天)灌服上述本发明药物混悬液，；另有两组在分别按此同样剂量使用本发明药物时，还按低(5毫克/千克/天)剂量同时使用5-Fu，作为混合用药组；再有两组分别按高、低(10、5毫克/千克/天)剂量使用5-Fu；并有一组灌服0.5％CMC为空白对照组。各组均每天给药一次，连续10天。末次给药后次日处死小鼠，剥瘤称重，计算用药组的抑瘤率。实验结果见表7。由表7可见，混合用药组的抑瘤率与单用本发明药物组、单用5-Fu组比较虽无显著性差异，但其抑瘤率高于后二者，说明本发明药物与5-Fu在抗癌活力上有协同作用。

与减毒作用有关的试验：

8.对正常小鼠化疗毒副反应的减毒作用试验

取体重18-22克NIH小鼠雌雄各50只分组，分别按高、中、低(1500、500、100毫克/千克/天)口服上述本发明药物混悬液，每天一次，连续7天，并均在给药的第一天和第四天同时按100毫克/千克/天的剂量腹腔注射环磷酰胺。另有在同样时间单用同剂量环磷酰胺的药物对照组和口服0.5％CMC的空白对照组。于本发明药物末次给药后的次日，股动脉取血处死动物，测白细胞数并计算各组的白细胞平均数。实验结果见表8。此实验结果显示了本发明药物对小鼠因化疗药物环磷酰胺诱起的低白细胞数有明显升高作用，说明本发明药物有降低化疗药物毒副反应的作用，尤以500毫克/千克剂量最好。

此外，以本发明上述药物对人口腔表皮样癌KB、人结肠癌HCT-8、人卵巢癌A2780和人髓源白血病细胞K562四种人癌细胞进行了试验，未显示出对其有生长抑制作用。

以上实验已充分显示，本发明的上述药物不仅组成简单，制备方便，且对胃癌具有特异而显著的泊疗效果。与5-Fu联合应用时，除有良好的抗癌协同作用外，还能降低化疗药物的毒副反应，并且能明显提高网状内皮系统的吞噬功能。在传统中医学治疗角度上的扶正、增效、减毒等药理功能上也具有独特和突出的效果和价值。

                  表1  对抗放射损害试验

组别	第三天生存数 生存率	第五天生存数 生存率	第七天生存数 生存率	第十五天生存数  生存率	肝( X，g)	胸腺( X，g)	脾( X，g)
								对照低剂量高剂量	28      93％28      93％28      93％	18      60％25      83％25      83％	11     37％19     63％18     60％	6     20％18    60％14    47％	1.5011.6001.480	0.0310.0400.039	0.1340.2000.181

注：“△”表示与对照比较P＜0.05

表2  对小鼠血清溶血素的影响

组别	正常小鼠	荷瘤小鼠
			吸收度( X±SD)  P值	吸收度( X±SD).P值
	低剂量组中剂量组高剂量组对照	0.82±0.250    ＜0.050.65±0.184    ＞0.050.66±0.184    ＞0.050.63±0.317    -			1.13±0.393   ＜0.011.11±0.324   ＜0.010.95±0.194   ＞0.050.62±0.314   -

表3   对荷瘤小鼠网状内皮系统吞噬功能的影响

组    别	剂量×次数(mg/kg/day  )	给药途径	鼠数(只)	K 值( X±SD)	α值( X±SD)
						正常组(无荷瘤)	0.5％CMC	PO	10	0.047±0.010	6.804±0.717
模型组	0.5％CMC	PO	10	0.026±0.011##	5.436±0.911#
						本发明药物	100×11	PO	10	0.029±0.007##	5.985±0.783##
500×11	PO	10	0.046±0.007@@	6.539±0.786@
					1500×11		PO	10	0.041±0.009@@	6.815±0.879@@
盐酸左旋咪唑片	30×11	ip	10	0.046±0.007@@							6.871±0.389@@

注：“@”“@@”表示与模型组比较P＜0.05 P＜0.01。

“#”“##”表示与正常组比较P＜0.05 P＜0.01

表4    对小鼠S-180肉瘤的抑瘤作用

组 别	剂量×次数(mg/kg/day)	鼠数(始/末)	平均体重变化(g)	给药途径	平均瘤重(g， X±SD)	抑瘤率(％)	P值
								本发明药物	100×10	10/9	+1.3	PO	1.41±0.54	30.54	＜0.05
500×10	10/9	+1.2	PO	1.20±0.41	40.89	＜0.01
							1500×10		10/10	+0.9	PO	1.54±0.45	24.14	＞0.05
环磷酰胺	100×2	10/10	+0.8	IP	1.05±0.56	48.28									＜0.01
							0.5％CMC	0.2ml/只×10	11/11	+1.5	PO	2.03±0.68

表5   对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用

组 别	剂量×次数(mg/kg/day)	给药途径	鼠数(始/末)	平均体重平均瘤重(g)变化(g)     X±SD	抑瘤率(％)	P值
							本发明药物	100×12	PO	10/10	0.7       1.33±0.49	30.73	＜0.05
500×12	PO	10/10	+0.7      1.70±0.47	11.46	＞0.05
						1000×12		PO	10/10	+0.5      1.88±0.64	2.08	＞0.05
5Fu	10×12	IP	10/10	+0.9      1.16±0.38	39.58								＜0.01
						对照组	0.2ml/只×12	PO	11/11	+1.8      1.92±0.51

表6  对裸鼠人胃腺癌MKN-45的抑瘤作用

组  别	剂  量(mg/kg)	动物数  平均体重(g)    平均瘤重(g)	抑瘤率P值(％)
				始  末   始     末     ( X±SD)
		本发明药物			800	6    6   20.1   20.8   0.65±0.19	56.1    ＜0.01
400	6    6   20.0   20.9   1.03±0.16		30.4    ＜0.05
				200	6    6   20.3   21.6   1.24±0.13	16.2    ＞0.05
5-Fu	25		6    6   20.3   20.5   0.18±0.05				87.8    ＜0.01
		对 照			6    6   20.0   21.7   1.49±0.31

表7  对荷瘤小鼠化疗的增效作用试验

组  别	剂量×次数(mg/kg/day)	给药途径	鼠数(始/末)	平均体重变化(g)	平均瘤重(g， X±SD)	抑瘤率(％)	P值
								对照组5Fu(高)5Fu(低)本发明药物(高)本发明药物(高)+5Fu(低本发明药物(低)本发明药物(低)+5Fu(低)	0.5％CMC 0.2％ml/只10×105×10500×10500×105×10100×10100×105×10	POlplpPOPO lpPOPO lp	12/1210/1010/1010/10101010/910/10	+3.0+3.1+3.1+6.8+3.4+5.5+3.6	2.02±0.531.11±0.521.46±0.431.39±0.461.13±0.251.51±0.741.01±0.33	45.0527.7231.1944.0625.2550.00	＜0.001＜0.05＜0.01＜0.001＞0.05＜0.01

表8  对正常小鼠化疗毒副反应减毒作用试验

鼠性	组    别	剂量×次数     给药  鼠数    白细胞数      P1与0.5％   P2(与环(mg/kg/kay)    途径  (只)(X106/L， X±SD) CMC比较     磷酰胺比较)
			雌性	0.5％CMC	0.2ml/只       PO    10      3.15±1.44
环磷酰胺	100×2         lp    10      2.99±0 67    ＜0.001
		本发明药物+环磷酰胺		100×7100×2   PO lp 10      3.32±1.50    ＜0.001     ＞0.05
本发明药物+环磷酰胺	600×7100×2   PO lp 10      4.0g±1.00    ＜0.001     ＜0.05
		本发明药物+环磷酰胺		1500×7100×2  PO lp 10      3.78±1.93    ＜0.001     ＜0.05
雄性	0.5％CMC				0.2ml/只       PO    10      8.44±2.05
		环磷酰胺	100×2         lp    10      3.72±0.87    ＜0.001
	本发明药物+环磷酰胺			100×7100×2   PO lp 10      4.19±1.38    ＜0.001     ＞0.05
		本发明药物+环磷酰胺	500×7100×2   PO lp 10      6.49±1.14    ＜0.05     ＜0.001
	本发明药物+环磷酰胺			1500×7100×2  PO lp 10      5.84±1.34    ＜0.01      ＜0.01

Claims (8)

1.一种用于治疗胃癌的口服中药组合物，其特征在于有效药用原料组分由水蛭、急性子、蛇床子、皂角刺、花椒和玄参构成，必要时可加入药剂学允许的辅助添加成分，各有效药用原料组分的重量(相当于生药量)组成为：

水  蛭  1份，   急性子  2份，   蛇床子  2份，

皂角刺  2份，   花  椒  1份，   玄  参  2份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所说的各有效药用原料组分中，至少急性子、蛇床子、皂角剌、玄参和花椒为使用其提取物成分。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于所说的各有效药用原料组分中，至少急性子、蛇床子、皂角刺和玄参为使用其常规煎煮后的水性提取物成分。

4.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于所说的各有效药用原料组分中，花椒为使用其提取的挥发油成分。

5.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所说的各有效药用原料组分中，水蛭为使用其干燥品的粉末。

6.如权利要求1至5之一所述的中药组合物，其特征在于该药物为含有所说各有效组分的胶囊剂型。

7.如权利要求1至5之一所述的中药组合物，其特征在于该药物为含有所说各有效组分并至少含有药剂学所允许的赋型成分的固体剂型。

8.如权利要求7所述的中药组合物，其特征在于该药物为含有所说各有效成分的片剂剂型。