CN1579397A - 苦参总碱及其制剂在兽药的应用 - Google Patents

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陆树林
梁剑平
苏建华
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Abstract

本发明涉及从豆科植物的苦参中提取的苦参总碱在治疗禽畜细菌感染的药物的应用。

Description

苦参总碱及其制剂在兽药的应用
技术领域
本发明涉及一种从植物中提取的生物总碱在治疗禽畜细菌感染的药物的应用。
背景技术
现代养殖业日益趋向于规模化、集约化。为防止和治疗集中饲养的禽畜因细菌感染致病，现阶段普遍做法是在禽畜饲料中大量使用抗生素类药物，或采用其它合成类的抗菌药物。例如：中国发明专利99111531.7公开的一种适用于禽畜类流行性疾患的兽药，就是用含有广谱抗生素和抗病毒的药物，按一定比例组配，产生综合的抗菌、消炎、抗病毒作用，用于细菌、病毒混合感染的禽畜类治疗。但由于多年大量使用抗生素的原因，使许多的致病菌产生耐药性，而致防病、治病的效果变劣，同时大量使用抗生素的做法会在动物体内产生抗生素残留，残留于禽畜体内的抗生素又会通过食品链转入人体内富集，既可能直接对人体健康造成负面影响，也可能通过环境和食物链的作用间接对人体或环境，造成潜在危害。因此，现阶段各国在食品进口时检疫、分析的一个主要项目就是检查食品中抗生素的含量。
为解决动物食品中抗生素残留的问题，选择生物制品，特别是由植物中提取的生物碱作为禽畜使用的药物是兽药发展的趋势。
中国发明专利申请00136883.4公开了一种用豆科植物中的苦豆子籽经水煮、发酵后得到的液体和固体以及其混合物作为治疗牲畜因细菌感染至病的兽药。从该专利文件公开的内容来看，其药物生产周期过长，生产工艺可能较难控制，其药物成份中的杂质难以去除，而且所制药物的稳定性较差，且保存时间过短，估计其保存条件相对可能会较为复杂。另外该专利申请仅以苦豆子的果实作为原料，这使其应用受到一定的限制，并带来资源的浪费。
发明内容
本发明是提供一种新的从植物中提取的总碱作为治疗禽畜类细菌感染的炎症的药物，在本发明中同时提供了这种新兽药的制备方法。
本发明的药物是从豆科植物中的苦参(民间俗称为苦豆子)的根、茎或籽中用醇提取的总生物碱，根据相关的分析表明，在总生物碱中苦参总碱占80％以上(以苦参碱C12H24N2O计)，此外还有一些其它的生物碱成份，如氧化苦参碱、槐胺碱、槐果碱、槐定碱、苦豆碱等。
本发明的制备方法是：将干燥的苦参根或茎或籽粉碎为粗粉，再将此粗粉置入乙醇中浸泡提取苦参碱，所得液体经过滤后进行蒸馏或减压蒸馏，在蒸馏产物中加入盐酸，调其pH值为3～4，再将其用乙醚进行洗涤，经洗涤的产物中加入碳酸钠，调其pH值为7左右后，再用氯仿进行萃取，所得产物中加入乙醇进行重结晶，再将结晶体烘干提苦参总碱。
本发明可以为注射用针剂，也可以为拌饲的粉剂，还可以做成水溶液作为灌注药物。
由于本发明采用醇提、洗涤、萃取等工艺，使其制品的纯度得以提高，这种高纯度的制品既便于后期的药物生产，而且也可大大延长其稳定性。经试验表明，本发明所用苦参总碱结晶品化学性质稳定，经常规放置二年后，其结构和药效未发生改变。
经相应的体外试验、毒性试验和临床药效试验表明，本发明对金葡球菌、大肠埃希菌、铜绿假单细胞菌、类炭疽杆菌等均有抑制作用，对有些细菌的抑菌效果更为显著，特别是防治鸡白痢的效果明显。
本发明是将一种植物中的有效成分应用于禽畜病的治疗，安全可靠且有不易产生耐药性的特点，同时因苦参碱在动物体内代谢较快，不会产生在动物体内残留的不足。由于本发明所用的原料既可以是果实，也可以是植物的根、或茎，因此来源较为广泛，而且可以充分利用资源。
具体实施方式
以下对本发明进行详细解说：
本发明的制备方法：将豆科植物苦参的干燥根或工茎或籽粉碎成粗粉(一般粉碎到数十目即可)，将粗粉在常温下用98％乙醇浸泡18小时，然后过滤，滤液减压蒸馏回收乙醇，残余物用2％HCl调节pH3～4，乙醚洗涤两次后，用5％碳酸钠调节为pH7，再用氯仿进行提取，提取液进行蒸馏处理，回收氯仿，残余物再用98％乙醇重结晶，将结晶体烘干，得到成品，再将成品经过灭菌、分装待用。
本发明的成品晶体作为兽药使用时可以将其溶于水中作为肌肉注射液，也可以将其做成粉末拌饲喂服，也可以将其溶于水中直接喂服，还可以将其的水溶液作为灌注药物，对牛、猪、羊等进行子宫、肠道或乳房进行灌注治疗。
以下提供本发明相关实验数据及试验结果
(一)稳定性试验
选取重结晶、干燥好的苦参总碱白色粉末六个批号，进行稳定性试验。采用常规分析试剂和高效液相色谱分别测定。常规分析试剂按苦参总碱质量控制标准操作，高效液相色谱仪为北京分析仪器厂生产。现测苦参总碱含量与两年后的试验结果见表1。
结果表明，苦参总碱结晶化学性质稳定，放置二年，结构未改变，其药效也未发生变化。
(二)体外抗菌试验
采用琼脂平皿稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)。将苦参总碱和庆大霉素以不同浓度分别加入平皿中，倾入定量溶化的琼脂，与药物混匀。苦参总碱的终浓度分别为40、30、20、15、10、5、2.5mg/ml，庆大霉素终浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml，庆大霉素MIC≥8μg/ml为耐药，≤4μg/ml为敏感。
试验菌用营养肉汤稀释成0.5麦氏浓度(约1.5亿/ml)，接种量约105/点，接种后置35℃培养18h，观察结果。以无菌生长平皿的最小药物浓度为最低抑菌浓度。并采用试管肉汤稀释法测定pH、细菌接种量和血清浓度对MIC的影响。实验所用临床分离的致病菌203株和污染食品中分离的类炭疽病菌3株，经临床药敏实验证明，绝大数菌株对两种以上的抗生素耐药。从庆大霉素的MIC结果也可以看出，绝大数试验菌对庆大霉素耐药。苦参总碱及其对照药物庆大霉素对试验菌的MIC试验结果见表2。
表2                       苦参总碱及其对照药对试验菌的最低抑菌浓度试验
菌名 (株)           苦参总碱(mg/ml)              庆大霉素(mg/ml)
  MIC范围   MIC50   MIC90   MIC范围   MIC50   MIC90
金葡萄球菌   40   15～30   20   30   0.5～＞32   32   ＞32
表葡萄球菌   20   15～30   20   30   1～＞32   16   ＞32
类炭疽菌   3   10   10   10   ＜0.25～0.5   ＜0.25   0.5
大肠埃希菌   30   15～30   20   30   2～＞32   16   ＞32
福氏志贺菌   35   15～30   20   30   1～＞32   4   16
鼠伤寒沙门菌   5   20   20   20   16～＞32   ＞32   ＞32
枸橼酸杆菌   13   15～30   20   30   ＜0.25～＞32   4   16
肺炎克雷伯菌   6   15～30   20   20   2～16   8   16
肠杆菌   20   15～30   20   30   1～＞32   16   ＞32
变形杆菌   9   15～30   20   30   1～＞32   8   ＞32
铜绿假单细胞菌   20   20～40   30   40   4～＞32   ＞32   ＞32
粪产碱杆菌   5   15～30   20   30   16～＞32   ＞32   ＞32
上述试验结果表明，本发明对上述试验菌均有体外抑制作用，20mg/mL浓度时对上述试验菌的抑制率为79.6％。
最低杀菌浓度(MBC)采用试管肉汤稀释法和活菌计数法检测。选用一定出MIC的金葡球菌、大肠埃希菌、铜绿假单细胞菌、福氏志贺菌各4株，类炭疽杆菌2株作为试验菌。将未见细菌生长各管的培养液分别吸取0.1mL种入不含药的琼脂平皿中，35℃培养18h观察结果。平皿上菌落数＜5个的最低药物浓度为最低杀菌浓度。试验结果显示，本发明对金葡球菌、大肠埃希菌、福氏志贺菌、铜绿假单细胞菌及类炭疽杆菌的MBC分别为100、100、100、＞150、30mg/mL。当PH为9时，本发明对大肠埃希菌ATCC的MIC降至5mg/mL。类炭疽杆菌接种量增大，MIC也随之增大。金葡球菌、大肠埃希菌和铜绿假单细胞菌的接种量对MIC的影响不显著。培养基中含人血清浓度对MIC影响不明显。
(三)小白鼠毒性试验
经对昆明系小白鼠进行的相关毒性试验表明，苦参碱对小鼠的致死量在97mg/kg(最小致死剂量)～180mg/kg(最大致死剂量)。这表明苦参总碱是一种低毒性药物。
有关的试验和文献介绍表明苦参碱是一种具有强亲水性和脂溶性的高分子物质，经注射进入动物体内后主要分布于内脏器官，在动物的肝、脾的肾脏中分布浓度较高，而在脑组织、脂肪和肌肉中检查不出来，其消除半衰期为76分钟，组织吸收和代谢过程很快，经注射后苦参碱在24小时从尿液中排出。这说明苦参总碱在动物体内不大容易残留。
(四)临床药效研究
对300只患鸡白痢的雏鸡以0.8％本发明的水溶液作饮水治疗，治疗一天后治理，第二天继续治疗一天，治愈率为93.9％。对200只患鸡白痢的雏鸡以拌饲0.3％浓度治疗，治愈率为93.3％。预防鸡白痢则以0.1％浓度本发明拌于饲料中喂至15日龄。统计死亡率，计算保护率，同时选出部分鸡做对比试验，对300只鸡做鸡白痢检出试验。结果预防率达96％以上，其中预防组保护率96％，对照组72％，保护率提高24％，设100只鸡以痢特灵作对照，预防组比对照组的保护率高2.8％。对300只试验鸡用鸡白痢检查液检查，鸡白痢检出鸡31只，鸡白痢检出率10.3％
试验结果表明本发明用于防治鸡白痢效果显著。
在对家畜进行的相关试验结果表明与前述的家禽试验结果类似。

Claims (6)

1、一种用苦参总碱作为主要成份的兽药。
2、根据权利要求1所述的兽药，其特征是药物的剂型为注射的针剂。
3、根据权利要求1所述的兽药，其特征是药物的剂型为口服的粉剂。
4、根据权利要求1所述的兽药，其特征是药物的剂型为口服的水溶剂。
5、根据权利要求1所述的兽药，其特征是药物的剂型为灌注的水溶剂。
6、作为兽药的苦参总碱的提取方法，将苦参的根或茎或籽粉碎为粗粉，再将粗粉置入乙醇中浸泡提取，所得液体经过滤后进行蒸馏或减压蒸馏，在蒸馏产物中加入盐酸调其pH值为3～4，再将其用乙醚进行洗涤，经洗涤的产物中加入碳酸钠调其pH值为7左右后，再用氯仿进行萃取，所得产物中加入乙醇进行重结晶，再将结晶体烘干得苦参总碱。
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