CN1576341A

CN1576341A - 亲水性多组分混合物压敏胶及其应用

Info

Publication number: CN1576341A
Application number: CN 200410059667
Authority: CN
Inventors: 董岸杰; 李军; 张斌; 邓联东
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2003-07-04
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2005-02-09
Anticipated expiration: 2024-06-16
Also published as: CN1250662C

Abstract

本发明涉及一类共混型亲水性多组分混合物压敏胶及其应用。是高分子量亲水性聚合物与能与其形成氢键的中等分子量聚合物及低分子量水溶性增塑剂形成的共混物，三类物质间形成的氢键交联网络及互穿氢键交联网络，使共混物在适量水存在下具有较好的压敏粘结性能和内聚力，还具有水凝胶的吸水性和弹性特点。本发明提供的压敏胶可用于透皮给药体系、离子电渗治疗体系、生物电极、伤口的治疗和皮肤的保养以及化妆品中，作为皮肤或其它身体表面的粘附材料，同时起到药物储库和控制药物释放的作用。也可用于其它方面应用的粘附贴片的制备。

Description

亲水性多组分混合物压敏胶及其应用

技术领域

本发明涉及一类亲水性多组分混合物压敏胶及其应用，属于亲水性压敏胶技术。是较高分子量的亲水性聚合物与能与其形成氢键的中等分子量聚合物及低分子量的水溶性增塑剂形成的共混物，在适量水存在下，具有水凝胶的吸水性和弹性特点，还具有较好的压敏粘结性能。

背景技术

医药领域应用的压敏胶尤其是透皮给药体系(TDDs)的压敏胶(PSA)通常是聚硅氧烷(如：聚二甲基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷和硅氧烷的共混物)，聚异丁烯(PIB)、聚丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物(如丙烯酸和丙烯酸-2-乙基己酯或丙烯酸异辛酯的共聚物)、天然橡胶、以及氯丁橡胶(聚氯丁烯)等。所有的这些压敏胶都是疏水性聚合物，它们的共同缺点是在潮湿环境或含水表面上粘附时粘性下降，而且不适用于亲水性药物的透皮吸收给药系统。因此，具有较好生物粘附性能的压敏胶的开发极为必要。

“生物粘附”就是在高含水量的生物组织如粘膜组织、皮肤上的粘附，具有生物粘附性的压敏胶在粘附于含水量较高的基质时能够展示出很好的粘性。水不影响压敏胶的粘结强度，而且对压敏胶起到增塑的效果，因此，采用亲水性聚合物改善疏水性压敏胶以及由亲水性聚合物制备的压敏胶得到了开发。例如：EP0371421开发出的轻度交联的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸压敏胶；US4231369用纤维素及其衍生物对聚异丁烯进行亲水化；US5643187用聚乙烯醇、胶原、明胶对聚异丁烯进行亲水化等。但这些亲水化处理由于亲、疏水相相容性差而导致粘结强度的极大下降。

采用亲水性聚合物共混、交联等方法，制备亲水凝胶型压敏胶，如US 4713243制备了亲水性纤维素衍生物(40-95％)与聚乙二醇(PEG)共混压敏胶；US5700478是一种水溶性压敏粘膜胶，是由95-40％PVP、0-50％羟丙基纤维素(HPC)和11-60％甘油共混制得。德国专利(DE4219368)则是聚丙烯酸和聚乙烯醇(PAA-PVA)的复合体系，并通过带羟基的低分子增塑剂如PEG-200、甘油、分子量为425g/mo1的聚丙烯二醇与聚合物链的单体单元之间形成氢键。

专利WO0204570报道了一种较简单、性能较好的亲水性压敏胶的制备方法，是采用一种玻璃化转变温度(Tg)较高的亲水性的聚合物与一种具有低Tg的增塑剂共混，增塑剂与亲水性聚合物间具有较好的相容性而且二者之间能够共价键或非共价键交联，特别强调了亲水性聚合物与增塑剂间氢键交联的组成，优选了聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，分子量100000～2000000)与聚乙二醇(PEG，分子量300～600)的共混体系。

理想的生物粘附压敏胶应该在很轻的压力作用下就可以很快的粘附在指定的皮肤或者粘膜上，并具有长时间的皮肤粘附性、渗透性以及与药物、促透剂或者其它的添加剂的物理、化学相容性，而且应该无刺激性、不引起粉刺和过敏。同时，压敏胶还要维持足够的粘附时间并避免滑移，并且可以比较容易地从皮肤上揭掉而不留痕迹；暴露在潮湿的环境和高湿度条件粘合力不减弱；能够保护伤口或者能够固定电极或其它仪器；还应该具有耐皮肤移动以及能够把药物从粘合剂基质中转移到皮肤上的性能。本发明的目的就是开发一种具有上述优良性能的亲水性压敏胶，尤其是适用于中药贴剂的压敏胶，用于药物透皮治疗体系。

发明内容

该发明的主要目标是为了满足生物粘附用压敏胶的要求即提供一种制备亲水性压敏胶及其制备方法，用于透皮给药体系、离子电渗体系、伤口治疗、生物药物电极及其它需要压敏胶的设备和体系。其二是提供一种具有最佳粘合力强度、内聚力强度和亲水能力的亲水性压敏胶。其三是提供了一种可用于局部或经皮给药剂型的治疗体系，体系中包含有该发明中制备出的亲水性压敏胶。

本发明是通过下述技术方案加以实现的。

一种亲水性的多组分混合物压敏胶，其特征在于该压敏胶至少包括A、B、C和水四种组分：组分A是一类亲水性的、分子链上分布着能够形成氢键的基团、分子量为10万～200万的一种或多种聚合物的混合物，A占A、B、C总量的30～70wt％，选自N-乙烯基吡咯烷酮及其烷基取代的衍生物的均聚物及共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚N-乙烯己内酰胺、聚丙烯酸羟乙酯、聚乙烯胺、聚烷基二胺；组分B是一类羟基、氨基或羧基封端的分子量为300～100000的聚合物，B占A、B、C总量的10～40wt％，可以是亲水性聚合物，也可以是疏水性聚合物，选自端基为羧基、羟基或氨基的聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲类聚合物中的一种或多种；组分C是一类水溶性的室温下为液态的分子量为300及300以下的短链多元醇或胺及其混合物，C占A、B、C总量的10～50wt％；水占压敏胶的5～50wt％。

上述的亲水性的多组分混合物压敏胶，其特征在于A组分的分子量为20万～50万，聚合物为聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯的共聚物、聚N-乙烯己内酰胺及它们的混合物；B组分为聚环氧丙烷二醇、聚乙二醇、环氧丙烷与环氧乙烷共聚物二醇、聚己内酯二醇、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟基丁酸、聚N-乙烯己内酰胺、聚丙烯酸羟乙酯、聚乙烯胺；C组分为甘油、乙二醇、丁二醇、聚乙二醇。

上述的亲水性的多组分混合物压敏胶的应用，其特征在于该压敏胶可单独使用，或与药物、表面活性剂、电解质、促透剂、各种无机及有机添加剂组合用于压敏粘附使用，及用于药物透皮吸收制剂体系。

上述多组分混合物压敏胶中，B、C分别在两个端基位置与A大分子链上的基团形成氢键，在A的大分子链间分别形成长、短架桥链，导致A大分子链间的氢键连接的超分子网络结构；柔性的B、C链有效地增大了聚合物A分子链间的距离，提供交联网络较大的变形能力和液体状的流动性，同时，交联网能提供很好的内聚力强度和橡胶态的耐流动性。如图1所示；通过两种不同长度的架桥链的长度及比例变化，能够调节交联网络的网络密度、柔韧性，从而较容易地满足不同应用场合对压敏胶的压敏粘性、弹性、强度、吸水性、药物释放等性能的要求。本发明的优点在于克服了通常共混型压敏胶单一交联网络结构的局限性，如专利WO0204570的一种PVP与一种PEG间共混，形成的网络结构具有相同长度的架桥链，较难进行压敏胶性能的调节和控制。

另一方面，如果C的两个端基还能够与B的分子链上的基团形成氢键或静电相互作用，导致B分子链间的交联网络，则A、B、C共混体系形成具有互穿性的双重非共价键交联的网络结构，如图2所示。这种互穿的双重非共价键交联网络更有利于促进共混体系的强度和韧性，克服了亲水性非共价键交联的共混压敏胶强度低的缺点，对电极等仪器具有稳定的固定作用和对皮肤的长时间粘附作用，还能够提高药物的负载量和药物经皮释放的控制性能。

此外，组分B可以是亲水性聚合物，也可以是疏水性聚合物。亲水性组分B可以增加交联网络的吸水性，有利于形成亲水性药物、离子型药物的储库并促进药物的经皮渗透。而疏水性组分B则能够在共混压敏胶中形成疏水性的微区，使共混压敏胶具有两亲性，对疏水性药物也具有较大的亲和性，从而使压敏胶对亲、疏水性药物都具有较好的储存能力，尤其适用于多组分药物及复方中药透皮吸收给药体系的制备。

上述压敏胶的制备方法很简单，只需在一容器中把A、B、C组分及一定量的水混合均匀，然后涂布，60～80℃下干燥调节含水量为5～50％即可。

上述压敏胶适用于生物粘附及其它需要制成压敏贴片使用的场合，用于绷带，伤口或烫伤的敷料，作为面膜、导电粘性材料、化装用品，局部药物制剂以及其它压敏制品，如器具、制品表面贴附等。

上述的亲水性的多组分混合物压敏胶形成的片状粘贴片，包括：(1)所述的亲水性的多组分混合物压敏胶；(2)添加剂组分，包括药物、甘油、水、表面活性剂、电解质、促透剂、各种无机或有机添加剂。

形成的透皮给药体系，包括：

a)药物储库，包括(1)上述的亲水性的多组分混合物压敏胶；(2)有效量的药物；或(3)添加剂组分，如促透剂等。

b)层状的背衬材料在药物储库外面。

c)保护膜，主要在储藏中，即使用前起作用。

其中药物可以是抗癌、平喘、治风湿、止痛、麻醉、兴奋剂等多种药物品种，可以是液体、固体、半固体或中药浸膏、植物提取物等。多种促透剂：醇、酸、多元醇、多元酸等；背衬材料通常是：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚胺、无纺布等，厚度在15～250微米。最好是透气的，能够透过水汽。保护膜的要求是易揭，与药物间没有相互作用。此外，还可以在透皮吸收制剂中加有附加层，如控释层(选择性的释放)等。

用目前的组分来加工成压敏胶产品时，经简单的挤出、涂布工艺即可得以实现，避免了有机溶剂及传统的耗费时间的混合及浇铸方法。而且可以根据吸湿性能、希望的亲水性、粘合力与内聚力的强度和药物传递动力学来调整粘合剂的组成。

附图说明

图1长链亲水性聚合物A和中等分子量组分B、短链增塑剂C分子间形成的氢键交联网状结构示意图。

图2长链亲水性聚合物A和中等分子量组分B、短链增塑剂C分子间形成的互穿氢键交联网状结构示意图。

图3负载不同药物的压敏胶(PVP-PEG系列)贴剂TDDs1、TDDs2、TDDs3经鼠皮的药物释放性能。

图4负载不同药物的压敏胶(PVP-PDLLA系列)贴剂TDDs4、TDDs5、TDDs6经鼠皮的药物释放性能。

具体实施方式

实施例1～22压敏胶的制备方法是在一容器中加入A、B、C组分及一定量的水，搅拌使混合均匀，可适当加热(130℃以下)促进混合，混合均匀后涂布，60～80℃下干燥至含水量为5～50％即可。非水溶性固体粉末样品先采用水溶性溶剂配成溶液再混合。实施例1～22压敏胶的组成见表1，性能见表2。

表1实施例1～22亲水性共混压敏胶组成

实施例组分A(分子量) 组分B(分子量) 组分C(分子量) 水其它

1 PVP(30万) PHB(10万) 甘油明胶

70g 10g 20g 20g 2g

2 PVP(100万) PHB(2万) 聚乙二醇(200)

40g 20g 40g 5.4g

3 PVP(200万) PEG(300) 丁二醇

55g 30g 15g 45g

4 PVP(150万) PEG(600) 甘油

47g 13g 40g 25g

5 PVP(100万) PEG(1000) 甘油

50g 20g 30g 30g

6 PVP(40万) PEG(2000) 甘油

52g 25g 23g 42g

7 PVP(100万) PCL(1000) PEG(200)

63g 12g 25g 40g

8 PVP(100万) PCL(2000) PEG(200) 硅油

50g 22g 28g 30g 1.5g

9 PVP-PVE(20万) PCL(2万) 甘油 40g

58g 18g 24g

10 PVP(100万) PDLLA(2000) PEG(200)

65g 15g 20g 100g

11 PVC(120万) PDLLA(800) 乙二醇

50g 28g 22g 56g

12 PVP(100万) PDLLA(1万) PEG(200)

43g 25g 32g 50g

13 PVC(100万) PPO(1000) 甘油

50g 23g 27g 20g

14 PVC(100万) PPO(3000) PEG(300)

60g 30g 10g 35g

15 PVC(50万) PPO(6000) 甘油

70g 13g 17g 70g

16 PVC(80万) PEO-PPO(1万) PEG(200)

50g 14g 36g 41g

17 聚天冬氨酸(10万) PVA(6万) 甘油

40g 20g 40g 8g

18 PVA(20万) PCL(5万) PEG(300)

45g 30g 25g 26g

19 PAM(80万) PVA(5000) PEG(200)

30g 30g 40g 15g

20 PMA(40万) PEI(1000) 甘油

42g 31g 27g 23g

21 PHEMA(40万) PDDLA(800) 丁二醇

37g 34g 29g 33g

22 PAA(20万) PEI(1000) 甘油

35g 15g 50g 10g

注：PVP为聚N-乙烯基吡咯烷酮；PVC为聚N-乙烯己内酰胺；PDLLA为聚D，L乳酸；PCL为聚己内酯二醇；PEG为聚乙二醇；PAA为聚丙烯酸；PEI为聚乙烯亚胺；PPO为聚环氧丙烷二醇；PEO-PPO为还氧乙烷与还氧丙烷共聚物；PMA为聚甲基丙烯酸；PHEMA为聚丙烯酸羟乙酯；PAM为聚丙烯酰胺

实例23～25：

称取实例中的共混型压敏胶(以实例4所述的压敏胶为例)10g，加入配制好的5％的水杨酸的乙醇(75％乙醇，25％去离子水)溶液10g，混合均匀，蒸发除去乙醇，然后在无纺布上进行涂膜布制成水杨酸透皮贴剂(TDDs1)；以同样的方法制备甲硝唑、双氯灭痛的透皮吸收贴剂，分别为TDDs2、TDDs3

实例26～28：

称取实例中的共混型压敏胶(以实例10所述的压敏胶为例)10g，加入配制好的5％的水杨酸的乙醇(75％乙醇，25％去离子水)溶液10g，混合均匀，蒸发除去乙醇，然后在无纺布上进行涂膜布制成水杨酸透皮贴剂(TDDs4)；以同样的方法制备甲硝唑、双氯灭痛的透皮吸收贴剂，分别为TDDs5、TDDs6。

实例29～31

称取实例中的共混型压敏胶(以实例10所述的压敏胶为例)10g，分别与3g、5g、6.2g中药浸膏(以咳喘膏为例)，进行混合，混合均匀后在无纺布上进行涂膜，制成咳喘膏透皮贴剂，分别为TDDs7、TDDs8、TDDs9。

上述实施例中压敏胶及透皮贴剂的粘结性能如表2。

表2 23℃下表一压敏胶性能

压敏胶滚球剥离强度持粘力湿气透过率

或贴剂 (#) (N) (h) (g/m²/24h)

1 13 14.36 17 635

2 13 11.54 15 576

3 15 13.22 18 521

4 12 10.85 13 489

5 12 9.68 14 658

6 14 11.20 14 502

7 11 12.63 15 436

8 12 9.88 13 410

9 12 10.17 14 425

10 13 11.56 15 476

11 14 12.53 15 543

12 13 13.17 16 507

13 12 10.87 13 495

14 11 11.40 15 420

15 13 12.10 14 415

16 10 10.5 13 406

17 11 9.2 12 532

18 15 10.87 14 512

19 10 11.20 13 465

20 12 13.25 15 541

21 14 11.90 14 582

22 11 12.80 13 466

23(TDDs1) 12 10.98 12 641

24(TDDs2) 14 11.30 13 622

25(TDDs3) 14 11.12 12 631

26(TDDs4) 14 11.06 14 481

27(TDDs5) 15 11.21 14 490

28(TDDs6) 14 10.98 15 486

29(TDDs7) 15 10.54 14 501

30(TDDs8) 15 10.24 14 496

31(TDDs9) 15 10.15 13 488

注：1.初粘性：按照GB4852-84测试；持粘力：按照GB4851-84测试；180°剥离强度：按照GB2792-81测试。

2.透气性试验采用以下方案：

(1)取一底面积(s)已知的表面皿，在其中注入其体积2/3的蒸馏水，称重(W₁)。

(2)取一表面积足够大的均匀涂布好的压敏胶样品，将其胶面向水密封住上述盛水的表面皿，置于23℃，相对湿度65％环境中，放置24小时。

(3)称量(2)中用压敏胶密封的表面皿(W₂)。

(4)计算湿气透过率

Claims

1.一种亲水性的多组分混合物压敏胶，其特征在于该压敏胶至少包括A、B、C和水四种组分：组分A是一类亲水性的、分子链上分布着能够形成氢键的基团、分子量为10万～200万的一种或多种聚合物的混合物，A占A、B、C总量的30～70wt％，选自N-乙烯基吡咯烷酮及其烷基取代的衍生物的均聚物及共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚N-乙烯己内酰胺、聚丙烯酸羟乙酯、聚乙烯胺、聚烷基二胺；组分B是一类羟基、氨基或羧基封端的分子量为300～100000的聚合物，B占A、B、C总量的10～40wt％，可以是亲水性聚合物，也可以是疏水性聚合物，选自端基为羧基、羟基或氨基的聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲类聚合物中的一种或多种；组分C是一类水溶性的室温下为液态的分子量为300及300以下的短链多元醇或胺及其混合物，C占A、B、C总量的10～50wt％水占压敏胶的5～50wt％。

2.按权利要求1所述的一种亲水性的多组分混合物压敏胶，其特征在于A组分的分子量为20万～50万，聚合物为聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯的共聚物、聚N-乙烯己内酰胺及它们的混合物；B组分为聚环氧丙烷二醇、聚乙二醇、环氧丙烷与环氧乙烷共聚物二醇、聚己内酯二醇、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟基丁酸、聚N-乙烯己内酰胺、聚丙烯酸羟乙酯、聚乙烯胺；C组分为甘油、乙二醇、丁二醇、聚乙二醇。

3.一种按权利要求1所述的亲水性的多组分混合物压敏胶的应用，其特征在于该压敏胶可单独使用，或与药物、表面活性剂、电解质、促透剂、各种无机及有机添加剂组合用于压敏粘附使用，及用于药物透皮吸收制剂体系。