CN112739333A - 贴片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含脲和胺官能团化的含甲硅烷基聚合物的新型组合物，其与增粘树脂组合用作压敏粘合剂，特别是药物递送贴片。与氨基甲酸乙酯类似物相比，所述的组合物的合成难度较小，并且与多种不同药物相容。

Description

贴片

发明领域

本发明涉及用作粘合剂的组合物，与一种或多种拟用于经皮药物递送(transdermal drug delivery)的药物组合用于经皮药物递送(特别是贴片)的组合物，以及用于制备所述的组合物的方法。

发明背景

经皮药物递送是向患者施用药物的已知方式。典型地认为，这种方式不同于注射，因为药物可以根据其溶解度和大小透过皮肤屏障渗透，而不是通过渗透手段的辅助透过真皮。

经皮药物递送通常是向患者提供药物的优选方式，因为许多患者不喜欢注射等更具侵入性的操作。因此，对于贴片技术，患者的依从性和偏好典型地更高。然而，这种技术也存在一些问题。

与药物递送贴片相关的问题之一是，它们经常不能充分地将所需的活性剂储存和递送到皮肤上、皮肤中和/或透过皮肤。这一问题在替代透皮给药系统(如凝胶组合物)中并不常见。然而，凝胶组合物使用起来通常很麻烦，和/或不促进活性剂的逐渐扩散。凝胶中所含的药物会很快被递送到皮肤，因此不能提供持续的治疗效果，使用凝胶剂时也很难控制药物的剂量。

因此，需要提供一种系统，优选一种贴片系统，该系统不仅能够将活性化合物储存和递送到皮肤，而且能够随时间以合适的扩散曲线进行储存和递送，以确保在一定时间段内所递送的化合物的最大有效性。理想情况下，该系统应与皮肤有良好的附着力，以使该系统保持在适当的位置，但易于移除，不会造成不适，不会留下任何残留物。

WO2017077284描述了一种具有优异性能的经皮药物递送贴片，其克服了上述问题。然而，这个系统也存在缺点。

首先，WO2017077284中描述的多元醇和二异氰酸酯之间的反应是相对缓慢的过程，这需要使用催化剂，即使量很少，在某些商业产品和下游应用中也是不希望的。

其次，使这类聚合物的聚合和固化达到可接受的反应速率所需的温度(即使在催化剂存在的情况下)通常很高，这增加了大规模工业化制造的成本以及药物和赋形剂发生热反应和/或降解的可能性。

因此，希望找到具有这些优点的聚合物组合物，理想情况下不牺牲此类聚合物的主要性能，例如粘附性，或使此类组合物与下游应用如给药不兼容(例如降低载药量等)。

本发明旨在克服或至少改善这些问题。

发明概述

在本发明的第一方面，提供了一种用作压敏粘合剂的组合物，所述的组合物包括：通过聚合获得的含甲硅烷基聚合物：第一双官能团化合物；和第二双官能团化合物；其中，所述的第一和第二双官能团化合物一起包含末端胺基和末端异氰酸酯基；并且其中所述的组合物进一步包含增粘树脂。

本发明的发明人发现，将脲键结合到交联的含甲硅烷基聚合物的聚合物主链中会提高聚合过程的速度，允许使用较低的温度，并且在许多情况下避免了对催化剂的需要。

因此，典型的情况是所述的第一和第二双官能团化合物在无聚合催化剂的情况下进行聚合。技术人员知晓，虽然催化剂通常以少量存在，但反应混合物中催化剂的残留量可能是有问题的。这在聚合物反应中通常是真实的，因为所得的聚合物有时会截留材料，从而难以滤除残留的催化剂。此外，即使通常仅需要少量催化剂即可使许多聚合反应的速率令人满意地提高，但是残留催化剂和/或衍生自该催化剂的化合物的存在(即使是非常少量)也会使含有残留催化剂的聚合物不适用于某些商业应用(尤其是在制药和医疗器械领域)。

尽管对聚合催化剂的选择没有特别限制，但是典型的催化剂可以包含诸如锡(其可以包括元素锡和不同氧化态的锡)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。在这些可用的催化剂中，锡通常被用于现有技术的方法中，因为它是许多聚合反应的有效催化剂，并且相对便宜。本发明不需要简化方法的催化剂。

本文所用的含甲硅烷基聚合物的交联使得所述的聚合物形成共价互连的大分子网络，其增强了与粘附以及药物递送有关的性质。在适当的条件下，在存在水分的情况下，相邻分子的甲硅烷基彼此相互作用，形成分子间的共价键。催化剂典型地在交联过程中使用，但对催化剂的选择没有特别限制。

本文所用的术语“双官能团”是指通常位于化合物的每个末端的两个官能团的存在。然而，所述的基团可以位于化合物的其他位置，只要这不阻止衍生化。如技术人员所知，胺与异氰酸酯反应形成脲键。典型地，用于制备聚合物的化合物之一具有异氰酸酯基，另一种具有胺基。第一或第二双官能团化合物上的两个官能团中的每一个不必是胺或异氰酸酯。可存在与胺或异氰酸酯结合的其他基团。此外，术语“双官能团”并不意味着仅表示两个基团。可提供其他的基团。

本文所用的术语“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“烯基”、“杂烯基”、“芳基”和“杂芳基”具有它们在本领域常用的含义。但是，只要不发生可能阻碍本文所述的聚合物的聚合或固化的不利相互作用，可以假设一个或多个氢原子可以被卤素(例如氟)取代。

虽然可能仅使用一种同时包含胺基和异氰酸酯基的化合物，但典型地带有异氰酸酯基的化合物与带有胺基的化合物不同，因此第一和第二化合物可交替包含胺基和异氰酸酯基。

通常情况下，第一或第二双官能团化合物中的一个是聚合物而另一个是单体。聚合化合物可被修饰和官能团化以适应特定药物或所需的剂量方案。这可包括向结构中添加额外的官能团(例如，以增强亲水性或增加刚性)或改变聚合化合物的分子量以进一步改变物理特性。典型的情况是，聚合化合物的分子量在约500道尔顿至约10000道尔顿的范围内，更典型的是约1000道尔顿至约8000道尔顿，更典型的是约1500道尔顿至约6000道尔顿，最典型的是约2000道尔顿到约4000道尔顿。最典型地，该聚合物基团为聚醚、聚酯、聚硫醚、聚碳酸酯或其组合。通常，其为聚醚，例如聚乙二醇或聚丙二醇。

通常情况下，包含胺的第一或第二双官能团化合物为聚合物，因此，通常情况下，包含异氰酸酯基的第一或第二化合物为单体。

虽然每个带有胺基的双官能团化合物和带有异氰酸酯基的双官能团化合物可包含不同的基团以促进聚合物的衍生(即分别为非胺基和非异氰酸酯基)，但典型地情况是，带有异氰酸酯基的双官能团化合物是二异氰酸酯，即两个衍生的基团都是异氰酸酯。两个官能团中的一个可为类似于异氰酸酯的亲电物质，但这不如二异氰酸酯常用。此外，带有胺基的双官能团化合物可包含胺和另一个能够进攻异氰酸酯以确保聚合物衍生的亲核基团。典型的亲核基团包括但不限于：醇、硫醇、酰胺或羧酸。其中，醇和硫醇是典型的最常见的非胺基。然而，典型的情况是，带有胺基的第一或第二化合物包含两个胺基，即其为二胺。

典型地，胺基是伯胺或仲胺。胺可为具有-NRH结构的仲胺，其中R选自：烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基。最典型地，R为烷基或环烷基，更典型地为C₁-C₁₀烷基，通常选自：甲基、乙基、丙基和丁基。典型地，R为甲基。在大多数情况下，胺基为伯胺，即-NH₂。

通常情况下，第一和第二双官能团化合物交替为二胺和二异氰酸酯。这使得聚合物结构中的脲官能团数量最大化。

典型的情况是，所述的第一和第二双官能团化合物分别具有如式I和II或分别具有如式Ia和IIa所示的结构，并且通过将具有如式I和II所示结构的第一和第二双官能团化合物进行聚合或通过将具有如式Ia和IIa所示的结构进行聚合获得所述的含甲硅烷基聚合物：

其中

R¹选自烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基；

R²选自聚醚、聚酯、聚硫醚、聚碳酸酯或其组合；

R³和R⁴各自独立地选自：H、烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基。

通常，R¹为烷基、杂烷基或环烷基。只要R¹的结构能够支持两个异氰酸酯基并且不包含会与一个或两个异氰酸酯基发生分子内反应的物质，则对R¹可选择的烷基、杂烷基或环烷基没有特别限制。

关于R²，R²可基于用于递送的药物进行特别选择。然而，在R²为聚烷基醚的情况下，发明人观察到了优异的性能。对聚烷基醚的选择没有特别限制，但通常情况下使用C₁-C₁₀聚烷基二醇，其中优选聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇。最典型地是使用聚丙二醇。尽管R²可为聚醚、聚酯、聚硫醚、聚碳酸酯或其组合，但这并不意味着不能将额外的单体引入所述的聚合物中。例如，可将非醚键引入聚醚中，可将醚键引入聚硫醚中。所述的聚合物可为共聚物(例如聚醚和聚酯的组合)，并以嵌段、无规或交替的构型排列。因此，对特定的此类聚合物的引用旨在理解为描述其大部分性质和结构。然而，也设想了所述的聚合物的纯形式(例如，仅由聚醚键组成的聚醚)。

通常R³和R⁴各自是小的物质，例如H或C₁-C₁₀烷基。通常，R³和R⁴选自：H、甲基、乙基、丙基和丁基。典型地，R³和R⁴独立地为H或甲基。小的物质(例如H或甲基)不会在空间上阻碍聚合反应。最典型地，R³和R⁴均为H。

本发明的目的不仅涵盖包含可通过本文所述的第一和第二双官能团化合物的聚合获得的含甲硅烷基聚合物的组合物，还包括将另外的化合物引入聚合物结构的情况。

除本文所述的第一和第二双官能团化合物外，还可将另外的化合物并入到所述的含甲硅烷基聚合物中。所述的另外的化合物可为包含胺或异氰酸酯基团的双官能团化合物，但与所述的第一和第二化合物不同。所述的另外的化合物也可包含与所述的第一和第二化合物完全不同的基团，尽管它们通常也是双官能的。所述的另外的化合物可在所述的第一和第二化合物的聚合期间或之后引入，这取决于是否需要设计成交替的、无规的或嵌段的共聚物。然而，典型地，所述的含甲硅烷基聚合物在没有这种另外的化合物存在的情况下获得。

通常，所述的第一和第二双官能团化合物的比例在约1:2至约2:1的范围内，更典型地为约3:2至约2:3，最典型地为约1:1。在一些实施方案中，理想的是所述的第一和第二化合物中的每一种大致相等的进行混合，因为它们通常能促进高分子量。然而，可能需要这两种化合物中的一种是过量的以降低分子量并确保末端基团的一致性，从而允许最佳地选择含甲硅烷基的封端配体。因此，在一些实施方案中，所述的第一和第二双官能团化合物中的一种可过量存在约200％至约25％，更典型地为约150％至约50％，更典型地为约80％至约120％，最典型地为约100％。

如上所述的，所述的含甲硅烷基聚合物可通过所述的第一和第二双官能团化合物的聚合而获得。含甲硅烷基的基团可能已经作为所述的第一或第二双官能团化合物的一部分，但通常情况下，一个或多个甲硅烷基位于所述的含甲硅烷基聚合物的末端。因此，通常情况是，一旦所述的第一和第二双官能团化合物的聚合完成，就使用“封端配体”，以便将一个或多个甲硅烷基引入到所述的含甲硅烷基聚合物的末端上。

通常情况下，会有两个甲硅烷基，典型地位于聚合物链的每个末端。典型的情况是，聚合物具有两个或多个甲硅烷基。虽然在相邻的聚合物链之间发生交联仅需要一个甲硅烷基，但是已经发现具有两个或更多个甲硅烷基可提高可能发生的交联度。交联的量可以通过增加甲硅烷基的数目来改变，从而允许技术人员调整所需的交联水平以适合特定的应用(例如，基于要携带的药物的剂量、需要释放药物的持续时间和携带的特定类型药物等)。

在本发明的一个实施例中，所述的第一和第二双官能团化合物分别具有如式III和IV或分别具有如式IIIa和IVa所示的结构：

其中

“n”为在约20至约200范围内的整数，典型地为约30至约140，更典型地为约40至约80。在一个可选的实施方案中，式III和式IIIa中的每个甲基可各自独立地被氢取代。

对本发明中使用的甲硅烷基没有特别限制，可通过典型地包含C₁-C₁₀烷基或杂烷基链的连接子连接至聚合物，所述的甲硅烷基典型地可包含三个C₁-C₁₀烷基和/或烷氧基。可与上述聚合物反应以获得如式V和Va所示的含甲硅烷基聚合物的典型的末端甲硅烷基：

其中

“p”为3到0之间的整数；

R⁵独立地选自：H、烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基；

R⁶为C₁-C₁₀烷基；和

“j”为1到10之间的整数。

如本领域技术人员理解的，用于将甲硅烷基引入到聚合物中的化合物的选择在很大程度上取决于聚合反应中使用的第一和第二双官能团化合物的比例(因为这决定了可用于与这些所谓的“封端”配体反应的末端基团)。但是，最终的结构基本上是相同的。然而，典型地，“j”在2至5的范围内，并且更典型地在3或4的范围内。此外，“p”通常为3，R⁶可独立地选自甲基、乙基、丙基或丁基，最典型地，R⁶为甲基或乙基。

所述的含甲硅烷基聚合物的一般结构典型地可为如式VI和/或Via所示的结构：

其中

“p”为3到0范围内的整数；

“m”为约1至约200范围内的整数；

A’和A各自独立地选自：-NR⁴-、-NR³-、-O-或-S-，条件是A’或A中的至少一个是-NR⁴-、-NR³-；

B是亲核物质；

B'是亲电物质；

R⁶和R⁷各自独立地为C₁-C₁₀烷基或杂烷基；和

R¹、R²、R³和R⁴如上所述的。

典型的情况是，A'和A各自均为-NR⁴-，并且R⁴可选自：H或C₁-C₅烷基或杂烷基。然而，最典型地，R⁴为氢。此外，B典型地选自-NR⁵-、-O-或-S-，因为它们各自可通过末端异氰酸酯与分别包含-NR⁵H、-OH或-SH的甲硅烷基封端配体反应而容易地形成(其中R⁵如上所述的)。典型地，B为-NR⁵-，最典型地为-NH-。关于B'，该物质典型地为能够与亲核试剂A'反应的任何基团，并且最典型地为异氰酸酯衍生物，即B'可为-C(O)NH-。B和B′中的每一个旨在允许甲硅烷基封端配体自身固定在聚合的二胺二异氰酸酯的末端上。

在R⁷为C₁-C₁₀烷基或杂烷基的范围内，封端的甲硅烷基的精确长度(因此R⁷的一致性)没有特别限制。R⁷仅充当能够将封端配体连接至主聚合物(甲硅烷基本身)的官能团之间的间隔基。然而，典型情况下，R⁷为C₂-C₈烷基或杂烷基，更典型地为C₃-C₅烷基或杂烷基，最典型地为C₃烷基或杂烷基。典型地，R⁷是烷基。

通常，“p”为3、2或1的整数；更典型地为2或3；最典型地为3。另外，R⁶通常为C₁-C₄烷基或杂烷基。更典型地，R₆为烷基，并且更典型地，R⁶为甲基或乙基。最典型地，R⁶为甲基或乙基。

对“m”的值没有特别限制，其在约1至约200的范围内。然而，典型地，“m”为在约10至约150的范围内的整数；更典型地，在约15至约120的范围内；甚至更典型地仍在约20至约80的范围内。含甲硅烷基聚合物的精确分子量可通过改变“m”的值来改变以适合特定应用。

如上所述的，可以将另外的化合物引入该结构中以产生多种共聚物。例如，这可生成如式VIIa所示的结构：

其中

A′、A、R¹，R²和“m”如上所述的。

l和l'各自独立地选择0至200的整数；

R^1a和R^2a各自独立地选自：烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基；聚醚、聚酯、聚硫醚、聚碳酸酯或其组合。

该结构类似于式VIa，其中引入了另外的化合物，并且使用术语“甲硅烷基”来缩写VIa中描述的末端甲硅烷基。还设想了基于式VI的相应结构(其中使用过量的异氰酸酯)。

典型地，l和l'中的一个或两个为0。在一些实施例中，l为1。l'可与“m”相同。此外，R²可与R^2a相同和/或R¹可与R^1a相同。在一些情况下，l和l'可各自独立地选自1至约180的整数；典型地为约20至约180；更典型地为约40至约160；更典型地仍为约60至约140；甚至更典型地为约80至约120；通常，l和l'中的一个或两个可独立地选自1至约60的整数，更典型地为1至约40，甚至更典型地位1至约20。

在本发明的一个实施方案中，含甲硅烷基聚合物的一个末端可被甲硅烷基封端，而另一个末端可与多价态连接子键合。术语“多价态连接子”旨在包括具有两个以上基团的分子，所述的基团能够与其他物质反应从而有效形成可连接两个或多个化合物的分子中心。在当前情况下，可将由第一和第二双官能团化合物的聚合而获得的两种或更多种聚合物连接至多价态连接子，并随后用甲硅烷基封端剩余一个的末端。其如式VIII和VIIIa所示：

其中

A'、A、B、B'、R¹、R²、R⁶、R⁷、“m”和“p”如上所述的；

q为2到4范围内的整数；典型地为3或4；更典型地为2或3；更典型地为3；甚至更典型地为2；在一些情况下为4；

D为包含在2到4个亲核基团的多价态连接子；和

D’为包含2到4个亲电基团的多价态连接子。

D典型地为包含2到4个独立选自-NR⁵-、-O-或-S-的基团，通过末端异氰酸酯基团(在本例中)分别与-NR⁵H、-OH或-SH反应与主聚合物形成键。典型地，D包含2到4个-NR⁵-基团(其中R⁵如上所述的)和更典型地为-NH-基团。关于D'，该多价态连接子典型地包含2至4个能够与亲核试剂A'反应的亲电基团，并且所述的亲电基团最常见的为异氰酸酯衍生物，例如，D'可包含-C(O)NH-基团。D和D'中的每一个可分别典型地包含3或4个亲核或亲电基团，更典型地为2或3个且最典型地为3个。但是，还设想了2个基团和4个基团的配置。

在本发明一个可选的实施方案中，提供了用作压敏粘合剂的组合物，所述的组合物包含交联的含甲硅烷基聚合物，其中所述的聚合物具有如式IX所示的结构：

其中

A'、A、B'、R²、R⁶、R⁷和“p”如上所述的；所述的组合物还包含增粘树脂。

发明人已经发现，除了在本发明的第一方面中描述的共聚物之外，具有如式IX所示的结构的交联聚合物(包括被两个甲硅烷基官能化的单一双官能团聚合物)还可以与增粘树脂组合用作压敏粘合剂，尽管不存在多个脲键。这是有利的，因为聚合过程需要较少的步骤。

如以上关于本发明的第一个实施方案中所述的，可以将一种或多种另外的单体结合到聚合物结构中。而且，还设想了将多价态分子进行官能团化以容纳多种聚合物的情况，类似于上文式VIII和VIIIa中所述的。因此，所述的聚合物可具有如式X所示的结构：

其中D'、A'、A、B'、R²、R⁶、R⁷、“p”和“q”如上所述的。

如上所述的，A'、A、B'、R²、R⁶、R⁷和“p”如上所述的，上述化合物的典型结构如下式XI所示：

在一个可选的实施方案中，式XI中的每个甲基(CH₃)可各自独立地被氢取代。

关于上述任一实施方案，典型的情况是聚合物还包含至少一种基团，其适于溶解或分散至少一种药物以将药物递送至皮肤。可将聚合物官能团化以包含多种官能团，以使聚合物具有多种性质，例如改善药物递送特性。特别地，可将单体单元或侧链部分掺入到聚合物中，这改善了待递送的给定药物的溶解性或分散性。根据要递送的药物和所需的药物递送曲线，可以引入一系列单体单元和官能团以提供所需的特性。例如，聚合物可在其结构内包含聚乙二醇部分以增加亲水性。

已发现本发明的组合物可很好地用作粘合剂，尤其是用作胶带。此外，在本发明的一个实施方案中，所述的组合物可携带用于递送至使用者皮肤的成分。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物可进一步包含一种或多种药物，并用于将药物递送“至皮肤”。“至皮肤”是指药物通过以下任何一种方式给药：在皮肤表面；进入皮肤；或经皮递送到人体，即通过皮肤进入血液。

本文中使用的术语“药物”意指生物活性物质。对制备药物的化合物类型没有特别限制。用于本发明的药物典型地是具有低分子量的分子，特别是在该药物拟用于经皮递送的情况下。然而，还设想了更大的分子和高分子，包括诸如肽和蛋白质的生物化合物。术语“药物”还旨在涵盖生物活性物质的药学上可接受的盐。还设想该药物可对身体提供可能具有治疗作用的物理效应，例如加热或冷却。

术语“小分子药物”旨在涵盖典型地通过化学合成方法生产的那些化合物，其分子量典型地小于1000Da，更典型地小于700Da。

术语“聚合物”旨在指由多个重复的单体单元组成的高分子，其重均分子量典型地大于600Da，优选大于2000Da。

本文中使用的术语“交联”是指组合物中的聚合物直接(聚合物与聚合物)或间接地(聚合物与中间桥连基团与聚合物)共价互连，典型地是，特定聚合物侧基与相邻聚合物上的其他相应侧基或中间桥连基团之间反应的结果。这可通过使用催化剂和/或在共反应剂如水的存在下实现。此外，升高的温度，辐射(诸如紫外线(UV)辐射或电子束(EB)辐射)可用于促进交联反应。在使用催化剂的情况下，组合物中典型地存在至少一种催化剂，其量为组合物重量的0.001至5％，更典型地为组合物重量的0.01至3％。催化剂可留在组合物中或在交联过程中耗尽。

本文中使用的术语“固化”应理解为将组合物的组分“交联”(如上所述的)在一起，直到达到固化材料的期望特性。本发明中的这种交联典型地发生在上述种类的相邻含甲硅烷基聚合物的甲硅烷基之间。

典型地，上述含甲硅烷基聚合物的重均分子量为700Da至250kDa，更典型地为6kDa至100kDa，甚至更典型地为8kDa至50kDa。

含甲硅烷基聚合物的分散度典型地小于3，更典型地小于2，最典型地为在1.0至1.6的范围内，典型地为在1.1至1.4的范围内。

本发明的组合物包括相容性增粘树脂。这改善了组合物的粘合性能，并允许将组合物配制成压敏粘合剂(PSA)。包括相容性增粘树脂的组合物提供了良好的皮肤粘附性，并且可被有效地去除而留下可忽略的残留物。在不受理论约束的情况下，推测在上述含甲硅烷基聚合物与增粘树脂之间发生协同作用，这使得当化合物溶解在材料中时粘合剂质量的降低最小。因此，本发明还包括包含上述组合物的压敏粘合剂。

增粘树脂与含甲硅烷基聚合物的比例典型地在1:10至10:1的范围内，更典型地在1:2至2:1的范围内，典型地约为1:1。该组合物典型地包含：a)20至85％按重量计，或更典型地为30至60％按重量计的至少一种上述含甲硅烷基聚合物；和b)15至80％按重量计，或更典型地为30至60％按重量计的至少一种增粘树脂。典型地，该组合物包含约50％的含甲硅烷基聚合物和约50％的增粘树脂。

所述的增粘树脂可选自：苯酚改性的萜烯树脂(典型地为聚萜烯)、烃类树脂(典型地，其中的烃类具有芳香特性，即包含一个或多个芳香基团)、松香酯树脂、改性松香酯树脂和丙烯酸树脂。典型地，苯酚改性的萜烯树脂的软化点为70℃至150℃，或更典型地为110℃至130℃；烃类树脂的软化点为10℃至150℃，更典型地为70℃至120℃；松香酯树脂的软化点为10℃至130℃，更典型地为90℃至110℃。

所述的含甲硅烷基聚合物和/或增粘树脂的软化点可根据ASTM E28标准进行测量。

增粘树脂典型地与皮肤相容，并且不会引起刺激，并且基本上没有细胞毒性。此外，增粘树脂通常耐降解。如果增粘树脂确实随着时间的推移而分解(例如，由于使用或储存期间的光解或水解)，则通常情况下，分解产物基本无毒，并且通常不会穿透皮肤。

典型地，在Friedel-Crafts催化剂存在下，通过萜烯烃和苯酚聚合得到苯酚改性的萜烯树脂。

根据一个实施方案，烃类树脂选自：由包括α-甲基-苯乙烯聚合或共聚的方法获得的树脂，所述的方法还可包括与酚，由石油馏分中提取的具有少于或等于10个碳原子的不饱和脂肪烃混合物通过氢化、聚合或共聚(与芳香烃)得到的树脂反应，任选接枝马来酸酐，通常是由萜烯烃例如单萜烯(或蒎烯)在Friedel-Crafts催化剂的存在下聚合而成的萜烯树脂，基于天然萜烯例如苯乙烯/萜烯，[α]-甲基苯乙烯/萜烯和乙烯基甲苯/萜烯的共聚物。

根据一个实施方案，松香酯树脂选自天然或改性的松香，例如从松胶中提取的松香、从树根中提取的木松香及其由单醇或多元醇(例如甘油)氢化、二聚、聚合或酯化得到的衍生物。

根据一个实施方案，如上所述的非丙烯酸树脂的分子量小于或等于10,000Da，典型地小于或等于2000Da，更典型地小于或等于1000Da。

丙烯酸树脂被定义为由大量(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸单体构建的聚合物或低聚物，通常在聚合物链中至少为5％重量/重量(w/w)，更通常为至少为10％w/w，更通常为至少20％w/w，通常为至少30％w/w。

根据一个实施方案，(甲基)丙烯酸单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯-2-乙基己酯、甲基丙烯酸乙基己酯、丙烯酸正庚酯、甲基丙烯酸正庚酯、丙烯酸十八酯、甲基丙烯酸硬脂酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、巴豆酸烷基酯、醋酸乙烯酯、马来酸二丁酯、马来酸二辛酯、甲基丙烯酸乙酰乙氧基乙酯、丙烯酸乙酰乙氧基乙酯、甲基丙烯酸乙酰乙氧基丙酯、丙烯酸乙酰乙氧基丙酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸异癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸2-甲氧基酯\甲基丙烯酸2-甲氧基酯、丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸异肌醇酯、甲基丙烯酸异肌醇酯、丙烯酸己内酯、甲基丙烯酸己内酯、单丙烯酸聚丙二醇酯、单甲基丙烯酸聚丙二醇酯、丙烯酸聚乙二醇(400)酯、甲基丙烯酸聚丙二醇(400)、丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苄酯、N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基内酰胺。

典型地，(甲基)丙烯酸单体具有至多20个碳原子，并且典型地选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸羟乙酯。

根据一个实施方案，丙烯酸树脂选自含有至少一个(甲基)丙烯酸官能团或链部分和至少一个烃链部分的聚合物，所述的聚合物可以是共聚物、接枝或反应或嵌段聚合物的形式。

上述树脂在100℃下测得的粘度明显大于或等于100Pa.s，在150℃下小于或等于100Pa.s。丙烯酸酯树脂可包含至少一种烃单体和至少一种丙烯酸酯单体的重复单元。烃单体选自苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、茚、甲基茚、二乙烯基苯、双环戊二烯和甲基双环戊二烯，以及来自石化行业的包含在C5-pyperylenic、C₅-异戊二烯和C₉-芳烃可用物流中的可聚合单体。通常使用路易斯酸催化剂通过阳离子聚合将那些烃单体以各种比例聚合在一起。丙烯酸酯单体具有通式R_a-CH＝CR_b-COOR_c，其中R_a、R_b、R_c独立地选自氢、脂肪族基团和芳香族基团。丙烯酸酯单体选自丙烯酸甲酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸乙基己酯、丙烯酸正庚酯、甲基丙烯酸正庚酯、丙烯酸2-甲基庚酯(甲基)、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸正壬酯(甲基)、丙烯酸异壬酯(甲基)、丙烯酸癸酯(甲基)、丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、丙烯酸十二酯(甲基)、丙烯酸异肌醇(甲基)、甲基丙烯酸十二酯、丙烯酸十三酯、甲基丙烯酸十三酯、丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、巴豆酸烷基酯、醋酸乙烯酯、马来酸二正丁酯、马来酸二辛酯、甲基丙烯酸乙酰乙氧基乙酯、丙烯酸乙酰乙氧基乙酯、甲基丙烯酸乙酰乙氧基丙酯、丙烯酸乙酰乙氧基丙酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸四氢呋喃酯、丙烯酸四氢呋喃酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸异癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸2-甲氧基酯，甲基丙烯酸2-甲氧基酯、丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸异肌醇、甲基丙烯酸异冰片酯、丙烯酸己内酯、甲基丙烯酸己内酯、单丙烯酸聚丙二醇酯、单甲基丙烯酸聚丙二醇酯、丙烯酸聚丙二醇酯、甲基丙烯酸聚丙二醇酯，丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苄酯、1-烯丙基氧基-2-羟丙基磺酸钠、丙烯腈及其混合物。

典型地，烃单体选自石化来源的C₉-芳烃流中的芳烃单体或可聚合单体；石化来源的C₅-pyperylene或C₅-异戊二烯流中的二环戊二烯或可聚合单体。

通常丙烯酸酯单体为丙烯酸和丙烯-2-乙基己酯、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯。这类树脂的软化点典型地在室温到180℃之间，重均分子量范围典型地在200到25000道尔顿之间，酸值典型地在0到300mg KOH g^-1之间。典型地树脂的分子量为小于或等于10000道尔顿，通常为小于或等于2000Da，最典型地为小于或等于1000Da；软化点为小于或等于150℃，更典型地为小于或等于120℃，最典型的范围为70至120℃；酸值为小于或等于150mg KOH g^-1，更典型地为小于或等于100mg KOH g^-1，最典型地为从10mg KOH g^-1到100mg KOH g^-1。

根据一个实施方案，当组合物中仅存在一种树脂时，丙烯酸树脂的分子量为小于或等于300,000，通常为小于或等于100,000，最典型地为小于或等于20,000。

非丙烯酸树脂仍可以包含少量的丙烯酸官能团，这些丙烯酸官能团可以是聚合化学反应的一部分，也可以是作为接枝或官能团化基团接枝到单体或聚合链上。

合适的树脂的实例包括：苯酚改性萜烯树脂，例如，可从DRT公司获得的分子量Mn等于约630Da的DERTOPHENE(RTM)H150，分子量等于约500Da的DERTOPHENE(RTM)T可从同一家公司获得；烃类树脂，例如可从Cray Valley获得的NORSOLENE(RTM)WHO，它是由α-甲基苯乙烯在没有酚的作用下聚合而成，其数均分子量为1000Da，软化点为110℃，NORSOLENE(RTM)W80与

WHO的结构相同，但分子量较低，导致软化点为80℃；松香酯树脂，如SYLVALITE(RTM)RE 100，它是一种季戊四醇松香酯，可从Arizona Chemical获得，其分子量Mn约为1700Da；丙烯酸树脂，例如KOLON(RTM)PX95(可从Kolon Industries Inc.获得)或在US7,332,540(配方1，表3第14栏，第14栏)中描述的Eastman(RTM)树脂，它们是含有至少一个(甲基)丙烯酸官能团或链部分和至少一个烃链部分的聚合物，所述的聚合物可以是共聚物、接枝聚合物、反应聚合物或嵌段聚合物的形式，丙烯醛(RTM)4F可从德国巴斯夫公司获得，其由丙烯酸丁酯单体聚合而成。

因此，所述的增粘树脂可选自：乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，例如Kollidon VA 64；氢化木松香的甘油酯，例如Foral 85；聚异丁烯，例如Oppanol B10或Oppanol B11；聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯)，例如Eudragit E100或Eudragit E PO；聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲铵乙酯-氯化物)，例如Eudragit RL 100或Eudragit RS；部分二聚松香的甘油酯，例如Pexalyn酯10；氯乙烯-醋酸乙烯共聚物，例如Kanevinyl MB 1008；稳定的妥尔油松香季戊四醇酯，例如Sylvalite RE100；乙烯苯与(1-甲基乙烯)苯的共聚物，例如Cleartak W-110；聚(乙烯基吡咯烷酮)，例如Kollidon 90F；蔗糖乙酸酯异丁酸酯，例如Eastman SAIB-100；或其组合。

可用于本发明组合物中的固化催化剂可为本领域技术人员已知的用于硅醇缩合的任何催化剂。此类催化剂的实例包括钛的有机衍生物，例如乙酰丙酮钛(可购自杜邦公司，商品名TYZOR(RTM)AA75)、铝的有机衍生物，例如铝螯合物(购自King公司，商品名K-KAT(RTM)5218)、胺的有机衍生物，例如1,8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯或DBU。

任选地，本发明的组合物还可包含常用于制备HMPSA的热塑性聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)或苯乙烯嵌段共聚物，其与含甲硅烷基聚合物组合。

本发明的组合物还可包含高达3％的可水解烷氧基硅烷衍生物，作为干燥剂，典型地为三甲氧基硅烷衍生物。这种试剂有利地延长了本发明的组合物在使用前在储存和运输期间的保质期。示例性添加剂包括，[γ]-甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷，购自美国Momentive Performance Materials Inc.公司，商品名SILQUEST(RTM)A-174。

本发明的组合物还可包括增塑剂，例如邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二异辛酯(DINP))或苯甲酸酯、链烷烃和环烷油(例如来自Esso的

352)或聚乙烯均聚物的蜡(例如来自霍尼韦尔的

)或聚乙烯/醋酸乙烯酯共聚物的蜡，或者颜料、染料或填料。

此外，本发明的组合物中典型地包含用量为0.1至3％的一种或多种稳定剂(或抗氧化剂)。引入这些化合物是为了保护该组合物不被降解。这些化合物可包括捕获自由基的主抗氧化剂，尤其是取代苯酚，例如来自Ciba的IRGANOX(RTM)1076或IRGANOX(RTM)1010。主抗氧化剂可单独使用，也可与其他次抗氧化剂或紫外线稳定剂组合使用。

对可与上述组合物结合使用的药物的选择没有特别限制，只要所述的药物在组合物中是可溶的或可分散的。尽管在整个申请中提到了“皮肤”，但是预期该组合物也可应用于伤口和粘膜(例如眼睛和牙龈)。然而，典型地将组合物施用于皮肤。

虽然对药物的选择没有特别限制，但是药物的分子量典型地大于100Da，典型地在500Da至20000Da的范围内，更典型地为500Da至10000Da，更典型地为500Da至5000Da。通常，该范围为100Da至5000Da，更典型地为100Da至500Da。如上所述的，在药物需要穿透皮肤以进入血流的情况下，低分子量药物对于经皮药物药物递送是特别理想的。

药物通常是亲水性的，因为这提高了药物被吸收到血液中的能力(用于经皮药物递送)。显然，药物必须是能够单独或在助溶剂的帮助下至少部分溶解在交联聚合物基质中的化合物。也设想将疏水性药物和两性药物特别适用于药物施用到皮肤表面的情况。

本文所述的药物不限于小分子药物，还可包括生物化合物(例如蛋白质、肽、酶、DNA、RNA、siRNA、抗体或其片段)、维生素、矿物质或其组合。

可以添加其他化合物或赋形剂来改善药物的有效性或分布特征。例如，染料、颜料、抗氧化剂、干燥剂、pH缓冲剂，以保持药物递送的稳定性，或者药物可被包封在载体如胶束中，以进一步改善其递送。例如，也可以提供不同于上述的聚合材料，为了改变组合物的物理特性。

所述的药物典型地选自：镇痛药、抗炎药、激素、抗成瘾药(如尼古丁))、抗低血压药、抗抑郁药、抗阿尔茨海默病药、抗感染药、抗瘢痕形成药、抗精神病药、代谢调节剂、色素沉着、营养素、矿物质和维生素。

典型的情况是所用的药物是镇痛药，可选自：辣椒素、异丁基苯丙酸(布洛芬)、氟比洛芬、水杨酸甲酯、双氯芬酸、双氯芬酸依普拉明、左旋薄荷醇、水杨酸、酮洛芬、氯胺酮、芬布芬、芬太尼、丁丙诺啡、丙胺卡因、利多卡因、吡罗夏姆、舒芬太尼、三乙醇胺或其组合。

当药物为抗感染药时，典型的情况是药物为抗病毒、抗细菌或抗真菌药物，典型的抗感染药的例子包括氯己定、碘、硝酸银、氯喹羟醛或其组合。

或者，使用的药物可为激素。对可用于本发明的特定激素或激素组合没有特别限制。然而，典型的是所述的激素选自：丁丙诺啡、丁酸氯倍他松、可乐定、地塞米松、戊酸二福克龙、雌二醇、雌激素、炔雌醇、孕二烯酮、氢化可的松、左炔诺孕酮、去甲肾上腺素、炔诺酮、泼尼松龙、特立帕肽、睾酮、曲安奈德或其组合

可使用的其他药物为作用于中枢神经系统的药物(CNS药物)，其典型例子包括：奥氮平、美金刚胺和多奈哌齐。

在本发明的另一个实施方案中，所用的药物可为任何抗成瘾药物如尼古丁、止吐药如大麻素(如屈大麻酚)，也可以选自维生素、营养物、矿物质或其组合。

适用于本发明组合物的药物的进一步例子包括抗癌药物，尤其是皮肤癌。

通常，用于本发明组合物的药物将包含一种或多种选自以下的药物：尼古丁、布洛芬、美洛昔康、奥氮平、美金刚胺、多奈哌齐、屈大麻酚、利多卡因、芬太尼、双氯芬酸、水杨酸甲酯、睾酮、来氟米特、特氟米特、阿扑吗啡、氯胺酮、氯胺酮、阿米替林、阿立哌唑、秋水仙碱、氢化可的松、拉莫三嗪、氯雷他定、酮洛芬、纳曲酮、酮咯酸、格拉司琼、塞来昔布、氟维司群、吲哚美辛。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物可用于递送“非药物”药剂。术语“非药物”是指虽然不能对疾病提供直接治疗或预防效果，但对使用者有一定益处的化合物。根据具体情况，本文所述的“药物”和“非药物”之间可能有一些重叠。例如，为缓解与急性维生素缺乏相关的疾病而提供维生素可被视为“药物”，而为一般健康提供维生素可被视为“非药物”情况。对可以与本发明组合物配对的非药物试剂的类型没有特别限制。然而，典型的例子包括：营养品、化妆品、兴奋剂、皮肤保护剂或其组合。其中，通常使用保健品和化妆品。技术人员将理解如何提高本发明组合物对给定非药物或非药物组合的相容性。此外，药物和非药物可以一起提供。

对可与本发明结合使用的化妆品没有特别限制。这些可包括透皮化妆品或用于皮肤表面的传统化妆品。可理想地递送至皮肤的化妆品的类型可选自：抗衰老霜、抗皱霜、血清、油、保湿剂、调色剂等。

同样，某些非药物可能与药物化合物提供的赋形剂重叠。例如，在非药物是兴奋剂的情况下，这可以增加与所述的兴奋剂配对的药物开始作用于身体的速度。然而，这种化合物可与药物成分配对。

还可能希望“非药物”是皮肤保护剂，即保护皮肤免受有害暴露(例如化学或紫外线)的化合物。通常，皮肤保护剂为防晒霜(即一种将太阳辐射对皮肤造成的损害降至最低的化合物)。

根据组合物中所用药物的具体选择，可将一系列赋形剂和防腐剂并入本发明的组合物中。可以引入赋形剂来改变组合物的药物释放特性或组合物的其他特性，例如组合物的粘附性或颜色。一些赋形剂也可能对身体具有生物效应，例如咖啡因，其与组合物中的其他药物协同作用以提高组合物的整体效力。赋形剂也可用于改变组合物的物理特性，包括当施用于皮肤时提供加热或冷却效果或使用保湿物质软化皮肤

例如，它能使皮肤产生凉爽或温暖的感觉。例如，挥发性局部止痛剂，如薄荷醇，可以加入到组合物中以产生清凉感。

所述的组合物可进一步包括旨在提高本发明组合物中所用药物溶解度的溶剂或助溶剂。对溶剂或助溶剂的选择没有特别的限制，只要它与组合物相容，并且改善药物在组合物中的溶解度和/或在使用时的释放。典型地，溶剂或助溶剂是有机溶剂，典型地是基本上无害的有机溶剂。该溶剂可用于降低聚合物组合物的粘度，因此可用于改善药物在聚合物基质中的结合。

典型的情况是，本发明的组合物是药物递送贴片的形式。典型地，所述的贴片是经皮药物递送贴片。发明人已经发现，要求保护的组合物能够形成具有优异的药物保留和递送特性的薄膜，并且表现出优异的皮肤粘附和去除性能。贴片典型地包括固化组合物的薄层，其厚度典型地小于10毫米，通常小于5毫米。所述的贴片可以包括一固化组合物层和至少一个基底层，所述的组合物层施加在所述的基底层上。所述的基底层典型地在一个表面上没有粘性，以便允许用手将贴片施用到使用者的皮肤。

本发明的贴片相对于现有的贴片设计具有几个优点。如上所述的，许多贴片粘合剂在溶解某些药物时无效，或者不能长时间递送剂量。因此，许多贴片利用单独的药物储存器来实现这一功能。然而，这典型地需要将额外的层结合到贴片结构中，并且药物通常仍然需要透过粘合层到达皮肤。一些设计使用中心定位的贮存器和粘合剂的周界来克服这个问题。然而，这通常导致贮存器和皮肤之间的表面接触不良，降低了贴片的有效性，并且粘附通常是无效的。这不是本发明的问题，因为所述的组合物可以配制成单层，提供良好的粘附性和对皮肤良好的药物递送。此外，本发明的贴片可以使用更温和的条件制成，因此能够适应更广泛的药物。

所述的贴片典型地包括夹在两个基底层之间的如上所述的组合物的连续或半连续层。通常情况下，至少一个基底层由可剥离的材料组成，所述的材料在贴片应用之前可以容易地从组合物层分离，典型地是用手分离。两个基底层都可以由可剥离材料制成。这种可剥离层或不可剥离的“背衬”也可以防止组合物层在不使用时变干或泄漏药物成分，并允许组合物层更容易操作。

典型地，这些层中的一层可由不可剥离的材料或“背衬”制成，所述的材料或“背衬”牢固地结合到组合物层。包含可剥离层的另一基底层也可以施加到与背衬层相对的组合物层的另一表面上。这允许贴片形成石膏型结构，防止组合物层在不使用时粘在表面上或在使用时粘在使用者的衣服上。

基底适于承载组合物，并且可以是剥离衬垫、载体膜或网。可剥离层通常包括覆盖全部或基本上全部表面的硅化表面和/或由硅化材料制成。可剥离层可以是允许从组合物层释放的任何聚合物膜，例如PTFE或类似材料。

在本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面的组合物的方法，其包括：第一步，提供本发明第一方面的含甲硅烷基聚合物和增粘树脂；第二步，将用于递送至皮肤的药物溶解到混合物中；第三步，固化混合物。

或者，所述的药物可以在固化混合物的第三步之后加入。然而，典型地，所述的药物是在固化前加入的。

尽管增粘树脂通常在该方法的第一步中提供，但它也可以在随后的步骤中提供。此外，通常的情况是在方法的第一、第二或第三步骤中提供催化剂。当在第二步中加入催化剂时，这典型地在用于递送至皮肤的药物加入后进行，并且典型地在任何附加添加剂加入后进行。典型的情况是催化剂在第二步结束时或第三步开始时加入。典型地，催化剂促进硅烷醇缩合。典型的催化剂包括但不限于：钛(III)、钛(IV)或铝(III)的有机衍生物，如三乙酰丙酮铝、四烷氧基钛如四丁氧基钛和四乙醇钛；和胺，例如1,8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

所述的第三步的固化聚合物典型地在潮湿的环境中进行，即在水的存在下进行。根据一个实施方案，该组合物在以其湿度水平为特征的潮湿气氛中固化。湿度水平通常由适当的装置控制，所述的装置通常包括湿度发生器、传感器和调节系统。例如合适装置的例子描述在EP 2856 937中。典型地，固化步骤的湿度使得固化气氛中1％至100％的范围内的分子是水，更典型地在2％至95％的范围内，更典型地在5％至90％的范围内，甚至更典型地在10％至80％的范围内，甚至更典型地在15％至70％的范围内。通常情况下，湿度在20％至50％的范围内，或者甚至更典型地仍然在25％至40％的范围内。在某些情况下，湿度在1％至90％的范围内，通常为1％至10％，在某些情况下为2％至8％。

所述的第二步可包括将第一组分加热至30至150℃，典型地为50至130℃，最典型地为70至100℃的温度。

该方法的第二步通常包括一混合步骤，以帮助药物溶解并确保获得均匀的混合物。这可以用一种或多种溶剂或助溶剂来完成，以提高药物在第一组分中的溶解。适合使用的溶剂和助溶剂如上所述的。典型地，所述的溶剂基本上不含水，以防止任何过早固化。

此外，防腐剂、赋形剂和其他添加剂可以加入到组合物中，这通常与药物的加入一起进行，通常在第二步中进行。第一和/或第二步可以在惰性气氛中进行。

所述的固化步骤通常在高于室温的温度下进行，典型地为高于20℃，通常在20至200℃的范围内，更典型地在40至120℃的范围内。通常，所述的温度在50至80℃的范围内，最典型地在60℃左右。典型地使用催化剂。然而，可以理解，如果提供催化剂，可以使用较低的温度。

典型地，在第二步中，一旦获得基本均匀的混合物，混合物在固化前被施加到背衬或可剥离衬里上。典型地，将所述的混合物形成层，并且可以夹在两个背衬或可剥离衬里或其组合之间。对背衬或可剥离层的形状或材料没有特别限制。背衬通常是薄的柔性材料，其厚度通常小于5毫米，通常小于1毫米。背衬通常牢固地粘合到组合物层。典型地，可剥离材料的例子包括硅化表面；聚烯烃薄膜或涂层，如高密度聚乙烯或聚丙烯；可拉伸或可变形的薄膜或涂层，如氟硅酮或聚四氟乙烯；和醋酸纤维薄片。

尽管典型的情况是在组合物固化之前将用于递送至皮肤的药物引入，但取决于待递送药物的热稳定性和化学稳定性，药物可在组合物固化之后掺入。当加入到组合物中时，药物可以是固体、液体或包含药物的溶液。

对所述的固化步骤的持续时间没有特别限制。所述的固化步骤所需的时间在很大程度上取决于沉积在基底上的每单位面积组合物的重量、加热温度、湿度和所述的组合物的具体组成。典型地，所述的固化步骤的持续时间在1秒至24小时的范围内，更典型地在5分钟至24小时的范围内。然而，对于本发明所述的含甲硅烷基聚合物，固化时间可以在2分钟至30分钟的范围内，更典型地为5至15分钟，并且在许多情况下小于约10分钟或更少。

不受理论的束缚，据信该固化步骤具有在大气水分的作用下在聚合物链之间产生硅氧烷型键的效果，这导致三维聚合物网络的形成。如此固化的组合物用作压敏粘合剂层，得到涂布有所需的粘合强度和粘性的基底。

该过程可以是间歇过程或连续过程。连续过程可包括使用加热的辊，并形成和加热组合物，并且可以使用蒸汽喷射喷头来提供湿度以促进交联反应。

在本发明的第三方面，提供了如上所述的组合物作为压敏粘合剂的用途，并且更典型地用于经皮药物递送。

发明人已经发现，包含交联的含甲硅烷基聚合物的组合物作为粘合剂以及在储存和向皮肤递送药物方面极其有效。当与如上所述的有助于粘附皮肤的增粘树脂结合时，情况尤其如此。

在本发明第三方面的用途中实施的组合物典型地是药物递送贴片。典型地是用于经皮递送药物的贴片。

典型地，本发明第三方面的组合物中使用的药物如上所述的。

在本发明的第四方面，提供了一种治疗疾病的方法，包括：提供如上所述的组合物或贴片；并将所述的组合物或贴片施用于使用者。典型地是施用于使用者的皮肤上。

对使用这种方法治疗的疾病类型没有特别的限制。唯一的限制是，用于治疗特定疾病的药物在施用于皮肤上时是有效的。本发明组合物的典型应用包括治疗选自以下的疾病：止痛；高血压；上瘾(例如尼古丁)；激素失衡；癌症(如皮肤癌)；细菌、病毒或真菌感染、阿尔茨海默氏病、情绪障碍、帕金森氏病、代谢疾病、组织疤痕或其组合。

此外，本发明的治疗方法也可以用于递送疫苗和/或用于促进伤口愈合。

本发明的第五方面还提供了用于治疗的根据本发明第一方面的组合物或贴片。典型地，可以用本发明的组合物或贴片治疗的病症是:止痛；高血压；上瘾(例如尼古丁)；激素失衡；癌症(如皮肤癌)；细菌、病毒或真菌感染、阿尔茨海默病、情绪障碍、帕金森氏病、代谢性疾病、组织疤痕或其组合。最典型地，本发明的组合物和贴片用于镇痛。

此外，本发明的组合物和贴片也可以用作递送疫苗的手段和/或用作促进伤口愈合的手段。

现在将参照以下附图和实施例描述本发明。

附图说明

图1显示了JSAD001形成的红外光谱，涉及与异氰酸酯基团相关的红外峰的降低。

图2显示了JSAD005形成的红外光谱，涉及与异氰酸酯基团相关的红外峰的降低。

图3显示了JSAD006形成的红外光谱，涉及与异氰酸酯基团相关的红外峰的降低。

图4显示了JSAD006的分子量分布。

实施例

实施例1-剥离粘合性能

对照多元醇聚氨酯等价物测试本发明组合物的剥离粘合性能。剥离测试是基于FINAT No 2 90°剥离测试和ASTM 3330-34(2010)使用100毫米/分钟的速度测试不锈钢胶带。这些测试的结果如下表1所示。

平均值(标准偏差)

表1

表1中提及的使用“无药物”的组合物可被视为描述粘合剂组合物。

实施例2-布洛芬释放

对照多元醇聚氨酯等价物测试本发明组合物的布洛芬释放性能。这些测试的结果如下表2所示。

表2

实施例3-利多卡因释放

对照多元醇聚氨酯等价物测试本发明组合物的利多卡因释放性能。这些测试的结果如下表3所示。

表3

实施例4-水杨酸甲酯释放

对照多元醇聚氨酯等价物测试本发明组合物的水杨酸甲酯释放性能。这些测试的结果如下表4所示

表4

实施例5-双氯芬酸释放

对照多元醇聚氨酯等价物测试本发明组合物的双氯芬酸释放性能。这些测试的结果如下表5所示。

表5

实施例6-制备方法

JSAD001的合成

步骤1-异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)(2.27g，2.05eq)在搅拌下加热至60℃，将Jeffamine D-4000(Mw＝4000Da，NH₂官能团度＝2)(20.0g，1eq)滴加到异氰酸酯中，并在60℃搅拌5分钟。不需要催化剂，红外数据显示5分钟后反应完成，NCO峰在≈2240cm^-1处降低(见图1)，较长的反应时间不会比5分钟时进一步降低该峰。

步骤1的反应在室温下是可行的，但是使用更高的温度来降低粘度和改善混合。

步骤2-在60℃下将3-氨基丙基三甲氧基硅烷(2.38克，2.05eq)加入到反应混合物中，并搅拌10分钟。监测反应，10分钟后NCO峰消失。

JSAD002的合成

步骤1-在60℃下搅拌IPDI(1.71g，1.53eq)，滴加Jeffamine D-4000(20.0g，1.0eq)，并搅拌5分钟。

步骤2-向反应中加入3-氨基丙基三甲氧基硅烷(1.70g，1.53eq)，并搅拌10分钟。

JSAD003的合成

步骤1-将IPDI(2.39g，1.53eq)加热至60℃，将Jeffamine D-4000(14.0g，0.5eq)和Jeffamine D-2000(Mw＝2000Da，NH₂官能团度＝2)(7.0g，0.5eq)混合并滴加到异氰酸酯中，搅拌5分钟。

步骤2-向反应中加入3-氨基丙基三甲氧基硅烷(2.38g，1.53eq)，并搅拌10分钟。

JSAD005.3的合成

步骤1-将Jeffamine D-4000(10.0g，1eq)加热至60℃，滴加IPDI(0.285g，0.51eq)，并在60℃下搅拌反应5分钟，通过2240cm^-1处NCO峰的完全还原进行监控(见图2)。

步骤2-向反应混合物中加入(3-异氰酸酯丙基)三乙氧基硅烷(0.325g，0.51eq)，并搅拌10分钟。

进一步的反应表明，向异氰酸酯中加入胺或向胺中加入异氰酸酯不会影响分子量分布。

JSAD006的合成

步骤1-(3-异氰酸酯丙基)三乙氧基硅烷(1.903g，2.05eq)在60℃下滴加到Jeffamine D-4000(15g，1eq)中，反应在5分钟内完成。

实施例7-固化过程

为了配制粘合剂(例如JSAD002A)，将基础聚合物(例如JSAD002)与树脂溶液混合。树脂溶液含有溶解在MEK中的比例为50:50的Norsolene W110和Sylvalite RE100s(例如，66.2％的固体含量)。将树脂溶液与聚合物混合，通过旋转蒸发除去MEK，以使树脂与聚合物的质量分数相等——例如，将2.57g JSAD002与4.195g树脂溶液混合(1.285g Sylvalite,1.285g Norsolene.1.625g MEK)。

为了固化贴片，将粘合剂配方加热至75℃，然后加入任何原料药和/或赋形剂，并使其完全混合/均质。然后加入固化催化剂(例如，将JSAD002A(7.17g，97wt％)与钛(ⅳ)丁氧化物(Ti(iv)butoxide)(0.1109g，3wt％)混合)。将催化剂在75℃下混合5分钟，将制剂浇铸到加热床涂布机上，以30微米的厚度拉伸薄膜，产生蒸汽并将其包含在加热床上方的腔室中，直到固化完成。

Claims (27)

1.一种用作压敏粘合剂的组合物，所述的组合物包含交联的含甲硅烷基聚合物，所述的聚合物通过聚合获得：

第一双官能团化合物；和

第二双官能团化合物；

其中所述的第一和第二双官能团化合物一起包含末端胺基和末端异氰酸酯基；其中所述的组合物进一步包含增粘树脂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的第一和第二双官能团化合物在无催化剂的情况下聚合。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，包含所述的末端胺基的所述的第一或第二双官能团化合物为聚合物。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，包含所述的末端胺基的所述的第一或第二双官能团化合物的分子量在500至10000道尔顿的范围内，典型地为2000至5000道尔顿。

5.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，包含所述的末端异氰酸酯基的所述的第一或第二双官能团化合物为单体。

6.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述的第一和第二双官能团化合物交替为二胺和二异氰酸酯。

7.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述的第一和第二双官能团化合物分别具有如式I和式II或分别具有如式Ia和式IIa所示的结构：

其中

R¹选自：聚醚、聚酯、聚硫醚、聚碳酸酯，或其组合；

R²选自烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基；

R³和R⁴各自独立地选自：氢、烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，R¹是聚醚。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述的聚醚选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇或其组合；典型地为聚丙二醇。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的组合物，其特征在于，R²为烷基、杂烷基或环烷基。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的组合物，其特征在于，R³和R⁴各自为氢。

12.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，一种或多种另外的双官能团化合物与所述的第一和第二双官能团化合物聚合。

13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述的一种或多种另外的双官能团化合物选自：多元醇、二胺、二硫醇、二异氰酸酯、二羧酸、二胺或其组合。

14.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述的第一和第二双官能团化合物分别具有如式III和式IV或分别具有如式IIIa和式IVa所示的结构：

15.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述的含甲硅烷基聚合物用一个或多个甲硅烷基封端。

16.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述的含甲硅烷基聚合物具有如式VI和/或VIa所示的结构：

其中

“p”为3到0范围内的整数；

“m”为约1至约200范围内的整数；

A’和A各自独立地选自：-NR⁴-、-NR³-，-O-或-S-，条件是A’或A中的至少一个是-NR⁴-或-NR³-；

B为亲核物质；

B’是亲电物质；

R¹选自烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基；

R²选自：聚醚、聚酯、聚硫醚、聚碳酸酯或其组合；

R³和R⁴各自独立地选自：氢、烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基；和

R⁵和R⁶各自独立地为C₁-C₁₀烷基或杂烷基。

17.一种用作压敏粘合剂的组合物，所述的组合物包含交联的含甲硅烷基聚合物，所述的聚合物具有如式IX所示的结构：

其中

A’和A各自独立地选自：-NR⁴-，-O-或-S-，条件是A’或A中的至少一个是-NR⁴-；

B’是亲电物质；

R²选自：聚醚、聚酯、聚硫醚、聚碳酸酯或其组合；

R⁴独立地选自：氢、烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂芳基和环烷基；和

R⁶和R⁷各自独立地为C₁-C₁₀烷基或杂烷基；其中所述的组合物进一步包含增粘树脂。

18.根据前述任一权利要求所述的组合物，其用于将药物递送至皮肤，所述的组合物进一步包含一种或多种药物。

19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述的聚合物进一步包含至少一种基团，其适于溶解或分散至少一种药物以将药物递送至皮肤。

20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包含约20％至约85％的含甲硅烷基聚合物和约15％至约80％的增粘树脂；更典型地为约50％含甲硅烷基聚合物和约50％增粘树脂。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的组合物，其特征在于，所述的药物选自：尼古丁、布洛芬、美洛昔康、奥氮平、美金刚胺、多奈哌齐、屈大麻酚、利多卡因、芬太尼、双氯芬酸、水杨酸甲酯、睾酮、来氟米特、特氟米特、阿扑吗啡、氯胺酮、氯胺酮、阿米替林、阿立哌唑、秋水仙碱、氢化可的松、拉莫三嗪、氯雷他定、酮洛芬、纳曲酮、酮咯酸、格拉司琼、塞来昔布、氟维司群、吲哚美辛。

22.根据权利要求18至21中任一项的组合物，其特征在于，所述的药物是亲水性的。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的组合物，其特征在于，所述的药物选自利多卡因、尼古丁、布洛芬、双氯芬酸、水杨酸甲酯或其组合。

24.一种经皮药物递送贴片，其包含权利要求18至23中任一项所述的组合物。

25.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物作为压敏粘合剂的用途。

26.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物用于经皮药物递送的用途。

27.一种治疗疾病的方法，其包括提供如权利要求24所述的贴片和将所述的贴片施用于使用者的步骤。

Images