CN108289831B - 含甲硅烷基聚合物的药物递送组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一含甲硅烷基聚合物，其与增粘树脂一起使用以形成能够将药物储存和递送至使用者皮肤的粘合剂组合物。典型地，所述组合物被制成贴剂，即使当药物和其他添加剂溶解到组合物中时，该贴剂也对皮肤显示优异的粘附性。

Description

含甲硅烷基聚合物的药物递送组合物
技术领域
本发明涉及用于经皮药物递送的组合物的应用，包含所述用于经皮药物递送的组合物的组合物和贴剂，经皮药物递送的方法以及制备所述贴剂和组合物的方法。
背景技术
经皮药物递送系统已经上市多年，以治疗一系列不同的病症。常见的通常经皮给药的药物包括帮助吸烟者戒烟的尼古丁、用于靶向疼痛缓解的镇痛药物和用于避孕和替代疗法的激素。目前这种药物递送的两种主要方法是贴剂和凝胶。
与药物递送贴剂相关的问题之一是其经常不能充分地将所需的活性剂存储和传送到皮肤上、皮肤里和/或通过皮肤。该问题在凝胶组合物中不常见。然而，凝胶组合物使用起来通常很麻烦，和/或不能促进活性剂的逐渐扩散。包含在凝胶内的药物很快被传到皮肤上，因此不提供持续的治疗效果。使用凝胶时也很难控制药物的剂量。
因此，需要提供一种系统，优选贴剂系统，其不仅能够将活性化合物储存和传送到皮肤，而且能够以适当的随时间变化的扩散曲线这样做，从而确保在一定时间内递送的化合物的最大有效性。理想情况下，该系统应具有良好的皮肤粘附性，以使系统固定，但应易于移除，不会造成不适感，不会留下任何残留物。
WO2013/136108公开了含有含甲硅烷基聚合物以及用于制造透气粘合剂的增粘树脂的组合物。这些可广泛应用于汽车、建筑和医疗等行业。但是，没有提及这些材料的药物储存能力。
US2011/0151253和US2011/0052912也公开了含有用作粘合剂的甲硅烷基官能化的聚氨酯组合物的组合物。然而，没有迹象表明关于组合物的除了其粘合性能之外的其他可能的应用或性质。在US2015/0184045和US2015/0184043中也描述了类似的组合物。
包含甲硅烷基化聚合物的组合物之前已经被认为是药物递送系统，参见例如WO2008/060506。然而，当药物掺入材料中时，此类材料粘附性差，和/或不能充分溶解药物，和/或局限于一小部分能够溶解的药物。
本发明旨在克服或至少改善这些问题中的一些。
发明内容
在本发明的第一方面中，提供了用于经皮药物递送的组合物，其包含：交联的含甲硅烷基聚合物和至少一种用于经皮药物递送的药物。本发明人已经发现含有甲硅烷基的聚合物交联得非常好，并且可作为透皮递送药物的优良载体。具体而言，已经发现甲硅烷基与邻近聚合物链中的其他甲硅烷基良好交联，特别是当在水存在下发生固化时。
聚合物通常具有两个或两个以上甲硅烷基。虽然在相邻聚合物链之间仅需要一个甲硅烷基就能发生交联，但已发现具有两个或两个以上可改善可能发生的交联程度。通过增加甲硅烷基的数量可以改变交联的量，从而使技术人员能够调整所需的交联水平以适合特定的应用(例如基于待负载的药物的剂量、所需药物释放持续时间、负载药物的特定类型等)。
聚合物通常进一步包含至少一种适于溶解或分散所述至少一种用于经皮药物递送的药物的基团。聚合物可以被官能化以含有多种官能团，以便使聚合物具有各种性质，从而改善药物递送的特性。具体地，可以将单体单元或侧基部分并入聚合物中，这改善了待递送的给定药物的溶解性或可分散性。根据待递送药物和所需的药物递送特点，可引入一系列单体单元和官能团以提供所需特性。例如，聚合物可以在其结构内包含聚乙二醇部分以增加亲水性。
含甲硅烷基聚合物的典型实例包括：含甲硅烷基聚醚、含甲硅烷基聚氨酯、含甲硅烷基聚酯、其共聚物和/或其组合。
对用于本发明的共聚物类型没有特别的限制，然而，所述共聚物通常是嵌段共聚物、无规共聚物、交替共聚物、接枝共聚物或其组合。通常，聚合物是嵌段共聚物。
另外，含甲硅烷基聚合物通常具有根据通式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构：
Figure BDA0001648072330000031
其中，
B表示二价或三价基团；
R1表示烃基基团；
R2和R'2各自独立地表示聚醚、聚酯或其组合；R3表示烃基基团；
R4和R5各自独立地选自直链或支链烷基；
R6表示氢或烃基基团；
R0表示烃基基团；
B'表示氢原子或式IVa的单价、二价或三价基团：
Figure BDA0001648072330000041
其中B”是包含1至20个碳原子和一个或多个选自O、N、S和Si的杂原子的烃基基团；
n是大于或等于0的整数；
f是等于2或3的整数；
f'是等于1、2或3的整数；和
p是等于0、1或2的整数；
其中所选n、f和f'使得式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物的数均分子量大于700Da。
除非另有指出，以上文式(I)、(II)、(III)和(IV)中所定义的各种取代基在整个文本中保持相同的定义。
由于B是二价或三价基团，本发明的聚合物具有两个或三个侧链连接到B，每个侧链包含一具有以下结构的基团：
Figure BDA0001648072330000042
这些基团的每一个的“n”值(以下分别称为n'、n”和n”')之和为上述总“n”值。换言之：
n'+n”+n”'＝n
其中，n”'是任选的，取决于B是二价还是三价基团。n'、n”和n”'各自为整数，且可以等于零。
可能的情况是，当B是二价时，B与R'2一起(即R'2-B-R'2)是聚醚或聚酯。类似地，也可能是这种情况，当B为三价时，B与R'2一起(即B-(R'2)3)是聚醚或聚酯。
通常情况下，B选自具有根据式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
Figure BDA0001648072330000051
其中“T”和“D”各自独立地选自直链、支链、环状、芳族、脂环族、饱和或不饱和的包含2～66个碳原子烃基，其可包含一个或多个杂原子；通常，T和D各自独立地选自：直链、支链、环状、芳族、脂环族、饱和或不饱和的包含2～10个碳原子且可包含一个或多个氧杂原子的烃基。在一些情况下，T和D可以通过2个羟基的消去分别从三醇或二醇衍生。例如，D是通过2个羟基的消去而从1,2-乙二醇衍生的二价基团，T是通过3个羟基的消去而从甘油(1,2,3-丙二醇)衍生的三价基团。
通常，R1表示包括5～15个碳原子的烃基基团，例如通常为芳族或脂族、直链、支链或环状烷基。1
通常，R2和/或R'2可以各自为聚酯。当R2和/或R'2为聚酯(通常是二价聚酯基团)时，所述聚酯通常包含两个末端羟基。所述聚酯通常选自脂族和芳族聚酯(例如无定形、半结晶或结晶型)或这些化合物的混合物。可以提及的实例包括由至少一种脂族二醇(直链、支链或环状、饱和或不饱和)或芳族二醇如乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇，脂肪醇二聚体，甘油，三羟甲基丙烷，1,6-己二醇，1,2,6-己三醇，三乙醇胺或N-甲基二乙醇胺，与至少一种多元羧酸或其酯或其酸酐衍生物如1,6-己二酸、十二烷二酸、壬二酸、癸二酸、己二酸、1,18-十八烷二酸、脂肪酸二聚体、邻苯二甲酸、琥珀酸和这些酸的混合物，不饱和酸酐如马来酸或邻苯二甲酸酐，或内酯如己内酯缩合而成的聚酯。
在这些聚酯中，因此可以提及以下商品：
Tone(RTM)0240(可从Union Carbide公司获得)，其是分子量约为2000Da、IOH等于56的聚己酸内酯，熔点约为50℃；
Realkyd XTR 10410(可从Cray Valley公司获得)是一种液体产品，摩尔质量约为1000Da，IOH等于112，35℃下粘度为1000mPa·s；
Dynacoll(RTM)7381，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为65℃；
Dynacoll(RTM)7360，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为55℃；
Dynacoll(RTM)7330，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为85℃；
Dynacoll(RTM)7363，分子量约为5500Da，IOH等于20，熔点约为57℃。
另外，R2和/或R'2是聚醚(通常是二价聚醚基团)。所述聚醚通常选自脂族聚醚和芳族聚醚。所述聚醚通常包含多个氧化烯重复单元，优选氧化乙烯、氧化丙烯和/或氧化丁烯。
可以提及的脂肪族聚醚的例子为二醇(例如乙二醇、丙二醇、新戊二醇)的氧烷基衍生物和聚四亚甲基二醇。
根据本发明的优选实施方案，二价聚醚基团选自以下基团：聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧丁烯及其嵌段或统计共聚物混合物，以及聚氧乙烯、聚氧丁烯和聚氧丙烯及其嵌段或统计共聚物混合物。
优选地，所述聚醚选自通常由环氧乙烷和环氧丙烷形成的统计或嵌段共聚物形成的基团。或者，所述聚醚可以是聚丙二醇。
根据本发明，所述二价聚醚基团优选为聚丙二醇、聚四亚甲基二醇和聚乙二醇/聚丙二醇(通常具有嵌段或统计结构的共聚物)。
如本领域技术人员所知，所述聚醚可以通过含氧的环状化合物，如选自环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷的化合物，通常在诸如单体二醇的引发剂的存在下的开环聚合来制备。
更优选地，所述聚醚为聚丙二醇。通常，R2和/或R'2是聚醚。
聚醚和聚醚基团的典型例子如US8906192所述。
通常，R3表示二价直链或支链亚烷基，其通常包含1～10个碳原子，或这更通常1～3个碳原子。R3通常是亚烷基。
通常，R4和R5各自独立地选自直链或支链烷基，其通常具有1～10个碳原子，或者更通常1～4个碳原子。
通常，R6代表氢原子；一直链、支链、环状、芳族烷基或亚烷基通常具有1～30个碳。更常见地，R6表示氢原子或具有1～10个碳的直链、支链、环状芳族烷基。通常，R6表示氢原子、脂族基团或苯基。经常，R6表示氢原子。
通常，f等于2。
通常，p是等于0或1的整数。
通常情况下，所选n、f和f'使得式(I)和(II)中聚合物的数均分子量的范围为700Da～250kDa，通常为6000Da～50kDa。此外，“n”可以等于零。
本发明人发现由使上述聚合物交联产生的交联基质在储存用于经皮药物递送的化合物方面特别有效，并且还在延长的时间段内逐渐释放化合物。此外，所述组合物的粘合性能不会因药物或其他常见添加剂的添加而受损。
所述组合物是至少一种药物和上述含甲硅烷基聚合物的混合物，所述含甲硅烷基聚合物在反应时(通常在催化剂存在下)形成交联聚合物基质。因此，本发明旨在涵盖含有药物和由上述含甲硅烷基聚合物之间的反应产生的交联聚合物基质的组合物。
因此，还提供了一种用于经皮药物递送的组合物，其中所述组合物包含通过使含甲硅烷基聚合物交联(通常在催化剂存在下)得到的第一组分；和包含至少一种药物的第二组分。
EP2235133、EP2468783、EP2865728、EP2889349、WO2013136108和EP2889348公开了适用于本发明的典型的含甲硅烷基聚合物的实例，尤其是EP2889349和EP2889348中所述的那些含甲硅烷基聚合物。
所述组合物通常包含相容性增粘树脂。这提高了所述组合物的粘合性能，并且允许所述组合物被配制成压敏粘合剂(PSA)。包括相容性增粘树脂的组合物提供良好的皮肤粘附性，并且可以被有效去除而留下可忽略的残留物。这是特别令人惊讶的，尽管已知这些材料的许多应用(参见WO 2013/136108)，但没有具体公开药物递送，并且目前的主要应用是在建筑等行业将玻璃结合到各种基底上。不受理论束缚，推测上述含甲硅烷基聚合物与增粘树脂之间发生协同相互作用，其使化合物溶解在材料中时粘合质量的降低最小化。
增粘树脂与含甲硅烷基聚合物的比例通常在1:10至10:1的范围内，更通常在1:2至2:1的范围内，通常约为1:1。所述组合物通常包含：a)20～85重量％，更通常30～60重量％的至少一种如上所述的含甲硅烷基聚合物；和b)15～80重量％，或更通常30～60重量％的至少一种增粘树脂。所述组合物通常包含约50％的含甲硅烷基聚合物和约50％的增粘树脂。
本发明所述组合物旨在“经皮”递送药物。所谓“经皮”，是指将药物施加至皮肤表面上，皮肤里，或透皮(即通过皮肤)递送至身体里和血流中。
本文所用术语“药物”意在指一生物活性物质。对用于制备药物的化合物的类型没有特别的限制。本发明所用药物通常为低分子量分子，尤其是在所述药物旨在用于透皮递送时。然而，也设想较大分子和高分子，包括生物化合物，如聚肽和蛋白质。术语“药物”还意在涵盖生物活性物质的药学上可接受的盐。还可以设想，所述药物可以对身体提供可能具有治疗效果的物理效应，例如加热或冷却。
术语“小分子药物”旨在涵盖通常通过合成化学过程生产的那些化合物，其分子量通常小于1000Da，更通常小于700Da。
术语“聚合物”旨在表示由多个重复单体单元组成的高分子，其重均分子量通常大于600Da，较佳地大于2000Da。
本文使用的术语“交联的”意在指组合物内的聚合物直接(聚合物与聚合物)或间接(聚合物与中间桥连基团与聚合物)共价互连，通常是特定聚合物侧基与相邻聚合物上的其他相应侧基或中间桥连基团之间反应的结果。这可以使用催化剂和/或在共反应物(如水)存在下来实现。此外，升高的温度、辐射(如紫外(UV)辐射或电子束(EB)辐射)可用于促进交联反应。在使用催化剂的情况下，组合物中通常存在至少一种催化剂，其量为组合物重量的0.001～5重量％，更通常为0.01～3重量％。所述催化剂可能保留在组合物中或可能在交联过程中用完。
本文使用的术语“固化”应理解为将组合物的组分一起“交联”(如上所述)，直到达到固化材料的期望性质。本发明中的这种交联通常发生在上述含甲硅烷基聚合物的甲硅烷基之间。
上述含甲硅烷基聚合物的重均分子量通常将为700Da～250kDa，更通常6kDa～100kDa，甚至更通常10kDa～50kDa。
所述含甲硅烷基聚合物的分散度通常小于3，更通常小于2，最通常为1.0～1.6，典型地为1.1～1.4。
根据本发明的一个实施方案，其中n等于0的式(I)的含甲硅烷基聚合物(如上所述)可以通过以下步骤a0)获得：使聚醚多元醇与接近化学计量的α-、β-或γ-异氰酸根合硅烷反应。
异氰酸根合硅烷与任何残留的聚醚多元醇定量反应以形成所述多元醇的硅烷衍生物。所述衍生物有助于含甲硅烷基聚合物的交联反应。所述衍生物可以与含甲硅烷基聚合物反应以形成包含硅氧烷键的三维网络。
在本发明的另一个实施方案中，其中n不为0的式(I)的含甲硅烷基聚合物(如上所述)可通过以下步骤获得：
a1)第一步：使二异氰酸酯与化学计量过量的聚醚多元醇反应以形成具有至少两个末端-OH基团的聚氨酯-聚醚；然后
b1)第二步：使所得产物与接近化学计量的α-、β-或γ-异氰酸根合硅烷反应。
在第二步b1)中，异氰酸根合硅烷与第一步a1)剩余的任何残余多元醇定量反应，以形成所述多元醇的硅烷衍生物。所述衍生物有助于含甲硅烷基聚合物的交联反应。所述衍生物可以与含甲硅烷基聚合物反应以形成包含硅氧烷键的三维网络。
在本发明的另一个实施方案中，式(II)的含甲硅烷基聚合物(如上所述)，特别是其中n不为0时，可以通过以下方法获得：
a2)使聚醚多元醇与化学计量过量的二异氰酸酯反应，以形成具有至少两个末端-NCO基团的聚氨酯-聚醚；和
b2)使步骤a2)的产物与接近化学计量的α-、β-或γ-氨基硅烷反应。
在步骤b2)期间，氨基硅烷与步骤a2)剩余的任何残留二异氰酸酯定量反应，以形成所述二异氰酸酯的硅烷衍生物。所述衍生物有助于含甲硅烷基聚合物的交联反应。所述衍生物可以与含甲硅烷基聚合物反应以形成包含硅氧烷键的三维网络。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的含甲硅烷基聚合物可以通过以下方法获得：
a3)使聚醚多元醇与化学计量过量的二异氰酸酯反应，以形成具有至少两个末端-NCO基团的聚氨酯-聚醚嵌段；
b3)使步骤a3)中获得的聚氨酯与聚酯多元醇反应，以形成具有聚氨酯-聚醚和聚氨酯-聚酯嵌段的聚氨酯，所述聚氨酯包含至少两个末端嵌段，所述末端嵌段各自在聚氨酯-聚酯嵌段中具有末端-OH基团；和
c3)使步骤b3)的聚氨酯与接近化学计量的异氰酸根合硅烷反应。
通常，聚醚多元醇选自脂族和芳族聚醚多元醇。更通常，聚醚多元醇的平均分子量在500Da～20kDa的范围内，并且通常每摩尔聚醚多元醇的羟基官能团的平均数在1.0～4.6的范围内，通常在2.0～4.6的范围内。
典型的脂族聚醚多元醇包括二醇(如乙二醇、丙二醇、新戊二醇)、三醇(如甘油、三羟甲基丙烷和己烷-1,2,6-三醇)的氧烷基衍生物。也可以使用其混合物。
聚醚多元醇可以选自由二醇单体缩合得到的聚醚或一由二醇单体缩合得到的聚醚与至多30重量％由三醇单体缩合得到的聚醚的混合物。
聚醚多元醇可以是聚丙二醇，其每摩尔聚醚多元醇的平均羟基官能团数可以为2.0～3.0。例如，聚醚多元醇可以选自：
Voranol(RTM)EP 1900：双官能聚丙二醇(PPG)，其分子量约为3800Da，羟基指数IOH为28mg KOH g-1；
Voranol(RTM)CP755：三官能PPG，其分子量约700Da，羟基指数IOH为237mg KOH g-1的，均购自Dow Company(RTM)；
PPG ACCLAIM(RTM)6300：三官能PPG ACCLAIM(RTM)6300，其分子量约为6000Da，IOH为28.3mg KOH g-1；
ACCLAIM(RTM)8200N：双官能PPG，其数均分子量为8000Da，IOH为13.5mg KOH g-1；
ACCLAIM(RTM)12200：双官能PPG，其数均分子量为12000Da，IOH为10mg KOH g-1；
ACCLAIM(RTM)18200：双官能PPG，其数均分子量为18000Da，6.5mg IOH为KOH g-1。
包含上述步骤a0)、a1)、a2)和a3)中所使用的聚醚多元醇的组合物可以进一步包含一种或多种扩链剂，所述扩链剂选自二醇和多胺，所述多胺的分子量通常为60～500Da。
二醇的实例包括：乙二醇、丙二醇、二甘醇、二丙二醇、3-甲基-1,5-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、2-乙基-1,3-己二醇、N,N-双(羟基-2-丙基)苯胺、3-甲基-1,5-戊二醇或其组合。
多胺的实例包括：乙二胺、二苯基甲烷二胺、异佛尔酮二胺、六亚甲基二胺、二乙基甲苯二胺或其组合。
通常，步骤a1)、a2)和a3)中所使用的二异氰酸酯可具有下式(V)：
NCO-R1-NCO (V)
其中，R1如上定义，较佳地选自：
Figure BDA0001648072330000111
通常，二异氰酸酯是异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)。
在所述方法的上述第一步a2)或a3)中，聚醚多元醇常常与过量的二异氰酸酯反应。这意味着步骤a)或i)的反应物的量对应于，-NCO基团(以二异氰酸酯的量存在)超出存在于用作扩链剂的二醇和/或二胺中的-OH、-NH2和/或-NH基团的，如果适当，增加的-OH基团(以聚醚多元醇的量存在)的当量数。
通常，这些量对应于的当量比-NCO/OH为1.3～5.0。所述比例被定义为等于相应量的两种反应物带来的官能团中-NCO基团的当量数除以-OH、-NH2和/或-NH的当量数，所述反应物一种是二异氰酸酯，另一种是聚醚多元醇的混合物，如果适当，所述混合物包含扩链剂。待加入反应器中的反应物的重量基于该比例来确定，对于聚醚多元醇还要基于羟基指数IOH。羟基指数IOH是每克聚醚多元醇中羟基官能团的数目，在本申请中，所述数目具体是以羟基官能团的剂量中所使用的KOH的当量毫克数来表示。当二异氰酸酯是脂族二异氰酸酯时，步骤a1)、a2)或a3)通常在催化剂存在下进行，所述催化剂较佳地选自有机金属盐，如铅、钴、铁、镍、钛、铋、锌、锡有机金属盐或复合物，例如二月桂酸二丁基锡(DBTL)、四异丙醇钛或铋/锌羧酸盐。
将适量的二异氰酸酯引入适量的聚醚多元醇中，所述聚醚多元醇预先在步骤a1)、a2)或a3)中加入反应器中，所述步骤优选在50℃至100℃的温度下进行。
根据步骤b2)，从步骤a2)获得的聚氨酯与式(VI)的α、β或γ氨基硅烷反应：
R6-NH-R3-Si(R4)p(OR5)3-p (VI)
其中R6、R3、R4和R5如前所定义。
优选地，在式(VI)中，R6表示氢原子或直链、支链或环状的C1-C10脂族或芳族烃基；R3表示包含1至3个碳原子的直链亚烷基二价基团；R4和R5相同或不同，各自表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，当存在多个R4(或R5)基团时，这些基团可能相同或不同；p是等于0、1或2的整数。
通常情况下，使用α型(对应于表示二价基团-CH2-的R3)或γ型(对应于表示二价基团-(CH2)3-的R3)氨基硅烷，因为其商业可用性。
上述氨基硅烷的实例包括：
具有式(VII)的α-氨基硅烷：
Figure BDA0001648072330000131
摩尔质量为245.5g，购自瓦克化学公司(Wacker Chemie AG Company)，商业名称为Geniosil(RTM)XL 924。
具有式(VIII)的α-氨基硅烷：
Figure BDA0001648072330000132
摩尔质量为275.5g，购自瓦克化学公司(Wacker Chemie AG Company)，商业名称为Geniosil(RTM)XL 926。
具有下式的γ-氨基硅烷：
nBu-NH-(CH2)3-Si(OMe)3
摩尔质量为235g，购自赢创德固赛公司(Evonik Degussa Company)，商业名称为Dynasylan(RTM)1189。
具有下式的γ-氨基硅烷：
NH2-(CH2)3-Si(OMe)3
摩尔质量为179.3g，购自迈图公司(Momentive Company)，商业名称为Silquest(RTM)A-1110。
具有下式的γ-氨基硅烷：
NH2-(CH2)3-Si(OEt)3
摩尔质量为221.1g，购自迈图公司(Momentive Company)，商业名称为Silquest(RTM)A1110。
优选地，其中R5表示乙基的式(VI)的γ-氨基硅烷用于改善相应的含甲硅烷基聚氨酯的水分稳定性。
有利地，与从步骤a2)获得的聚氨酯反应的氨基硅烷的量对应于-NCO摩尔数/氨基硅烷的摩尔数的当量比为0.95-1.0。
实际上，引入到反应器中的氨基硅烷的相应量是由从步骤a2)获得的聚氨酯中包含的-NCO基团的摩尔数计算。通过分析聚氨酯计算和/或确定的该数值包括在步骤a2)未反应的聚氨酯的末端-NCO基团和异氰酸酯单体的-NCO基团。过量的氨基硅烷确保步骤a2)的产物中存在的所有NCO官能团全部反应，包括在步骤a2)的缩聚反应期间未反应的异氰酸酯单体的官能团。术语“多元醇”旨在涵盖那些以羟基官能团封端的基团并且包括除醇以外的化合物，例如也以羟基封端的羧酸基团。然而，羟基通常是醇羟基。
通常，步骤b2)在40～100℃的温度下进行。在步骤b2)结束时，获得甲硅烷基封端的聚氨酯。
根据该方法的步骤b3)，在步骤a3)结束时获得的具有-NCO端基的聚氨酯-聚醚嵌段与聚酯多元醇反应。
聚酯多元醇选自脂族或芳族聚酯多元醇及其混合物。通常，其平均分子量范围为1～10kDa，更优选2～6kDa，并且其羟基官能度可以从2至4变化。
多元醇的实例包括：天然来源的聚酯多元醇，如蓖麻油；由一种或多种脂肪族(直链、支链或环状，如乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、1,6-己二醇、1,2,6-己三醇、丁烯二醇、己二醇、三乙醇胺、N-甲基二乙醇胺及其混合物等)与一种或多种多元羧酸或其酯或酸酐衍生物(如1,6-己二酸、十二烷二酸、壬二酸、癸二酸、己二酸、1,18-十八烷二酸、邻苯二甲酸酸、琥珀酸及其混合物，不饱和酸酐如马来酸酐或邻苯二甲酸酐，或内酯如己内酯)缩合产生的聚酯多元醇。
通常，多元醇是双官能的，即包含两个末端羟基。通常，多元醇的单体也是双官能的并且通常是二醇。
可用于根据步骤b3)的制造方法中的典型聚酯多元醇的实例包括羟基官能度等于2的以下产品：
KURARAY(RTM)Polyol P-1010，购自可乐丽公司(Kuraray Company)，由己二酸和6-甲基-1,5-戊二醇缩合得到，分子量为1000Da，羟值为112，在室温下为液体；
TONE(RTM)0240(购自Union Carbide)为聚己内酯，分子量约为2000Da，IOH等于56，熔点约为50℃；
DYNACOLL(RTM)7381，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为65℃；
DYNACOLL(RTM)7360，由己二酸与己二醇缩合得到，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为55℃；
DYNACOLL(RTM)7330，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为85℃；
DYNACOLL(RTM)7363，由己二酸与己二醇缩合得到，分子量约5500Da，IOH等于21，熔点约为57℃；
通常，所使用的聚酯多元醇是聚己内酯、蓖麻油或由乙二醇、1,3-丙二醇和/或1,6-己二醇与己二酸和/或邻苯二甲酸缩合得到的聚酯多元醇。
通常，步骤b3)中所使用的聚酯多元醇具有2至3的-OH官能度，经常使用官能度2。
在步骤b3)中，聚氨酯与过量的聚酯多元醇按照等价官能团进行反应。优选地，反应物量对应于范围从0.10至0.80的-NCO/-OH当量比，所述当量比如先前所定义。待加入反应器中的反应物的重量基于该比例来确定，对于聚醚多元醇还要基于羟基指数IOH，其定义与先前给出的聚醚多元醇的定义相同，已作必要的修正。
通常，步骤b3)中所使用的聚酯多元醇具有高于或等于55℃的熔点，对应于显著的结晶度。以这种方式，最终获得的聚氨酯的“生坯强度”得到改善。
典型情况是，对于步骤b3)，将合适量的聚酯多元醇引入预先加入到反应器中的适量聚氨酯中。该反应优选在70～110℃的温度下进行。
根据步骤b1)或c3)，分别在步骤a1)或b3)结束时获得的具有-OH末端基团的聚氨酯与式(IX)的异氰酸根合硅烷反应：
NCO-R3-Si(R4)P(OR5)3-P (IX)
其中R3、R4、R5和p如先前所定义：
根据步骤a0)，聚醚多元醇还与式(IX)的异氰酸根合硅烷反应。
在式(IX)中，优选R3表示包含1～3个碳原子的直链亚烷基二价基团；R4和R5相同或不同，各自表示具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，当存在多个R4(或R5)基团时，这些基团可能相同或不同；p是等于0、1或2的整数。
异氰酸根合硅烷的典型例子包括γ-异氰酸根合-正丙基-三甲氧基硅烷(商品名Geniosil(RTM)GF 40)或α-异氰酸根合-甲基-二甲氧基甲基硅烷(商品名Geniosil(RTM)XL-42)，均购自瓦克公司(Wacker Company)。
通常，异氰酸根合硅烷和聚醚多元醇(在步骤a0)中实施)或具有-OH末端基团的聚氨酯(在步骤b1)和c3)中实施)的量对应于当量比为-NCO/-OH的范围为0.95～1.05。通常情况下，步骤c3)在约100℃的温度下进行。
关于本发明组合物中包含的增粘树脂，表述“相容性增粘树脂”是指当以50％/50％重量比与含甲硅烷基聚合物混合时可以得到基本均匀的混合物的增粘树脂。
根据本发明的一个实施方案，所述增粘树脂选自：苯酚改性的萜烯树脂(通常为聚萜烯)，烃树脂(通常其中烃具有芳族特征，即包含一个或多个芳族基团)，松香酯树脂，改性的松香酯树脂和丙烯酸树脂。通常，苯酚改性的萜烯树脂的软化点为70℃～150℃，或更通常为110℃～130℃；烃树脂的软化点为10℃～150℃，更通常为70℃～120℃；松香酯树脂的软化点为10℃～130℃，更通常为90℃～110℃。
含甲硅烷基聚合物和/或增粘树脂的软化点可根据ASTM E28标准测量。
增粘树脂通常与皮肤相容并且不会引起刺激，并且基本上无细胞毒性。此外，增粘树脂通常耐降解。在增粘树脂确实随时间分解(例如由于使用或储存过程中的光解或水解)时，分解产物通常基本上无毒并且通常不穿透皮肤。
通常，苯酚改性萜烯树脂是由萜烯烃和酚在Friedel-Crafts催化剂存在下聚合而得。
根据一个实施方案，烃树脂选自：通过包含α-甲基-苯乙烯的聚合或共聚的方法获得的树脂，所述方法可能还包括与酚的反应；通过由衍生自石油馏分的具有小于或等于10个碳原子的不饱和脂族烃混合物的氢化、聚合或共聚(与芳烃)得到的树脂，任选用马来酸酐接枝；通常由萜烯烃例如单萜(或蒎烯)在Friedel-Crafts催化剂存在下聚合得到的萜烯树脂；基于天然萜烯例如苯乙烯/萜烯、α-甲基苯乙烯/萜烯和乙烯基甲苯/萜烯的共聚物。
根据一个实施方案，松香酯树脂选自天然或改性松香，例如从松树树胶提取的松香，从树根提取的木松香，及其氢化、二聚化、聚合或通过一元醇或多元醇(如甘油)酯化得到的衍生物。
根据一个实施方案，如上公开的非丙烯酸树脂的分子量小于或等于10,000Da，通常小于或等于2,000Da，更通常小于或等于1,000Da。
丙烯酸树脂被定义为用大量(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯单体构建的聚合物或低聚物，在聚合物链中通常至少5％重量/重量(w/w)，更经常至少10％w/w，更通常至少20％w/w，典型地至少30％w/w。
根据一个实施方案，(甲基)丙烯酸单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸乙基己酯、丙烯酸正庚酯、甲基丙烯酸正庚酯、丙烯酸十八酯、甲基丙烯酸十八酯、甲基丙烯酸甘油酯、巴豆酸烷基酯、乙酸乙烯酯、马来酸二正丁酯、马来酸二辛酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基丙酯、丙烯酸乙酰乙酰氧基丙酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸异癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸异冰片酯、丙烯酸己内酯、甲基丙烯酸己内酯、聚丙二醇单丙烯酸酯、聚丙二醇单甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(400)丙烯酸酯、聚丙二醇(400)甲基丙烯酸酯、丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苄酯、N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基内酰胺。通常，(甲基)丙烯酸单体具有至多20个碳原子，并且通常选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸羟乙酯。
根据一个实施方案，丙烯酸树脂选自含有至少一个(甲基)丙烯酸官能团或链段和至少一个烃链部分的聚合物，所述聚合物的形式可以是共聚物，即接枝或反应或嵌段聚合物。
上述树脂在100℃下测量的粘度显著大于或等于100Pa.s，并且在150℃下小于或等于100Pa.s。丙烯酸酯树脂可以包含至少一种烃单体和至少一种丙烯酸酯单体的重复单元。烃单体选自苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、茚、甲基茚、二乙烯基苯、二环戊二烯和甲基-二环戊二烯，以及包含在来自石化行业的C5-pyperylenic和C5-异戊二烯和C9-芳族可用馏分中的可聚合单体。那些烃单体通常通过使用路易斯酸催化剂的阳离子聚合以各种比例聚合在一起。丙烯酸酯单体具有通式Ra-CH＝CRb-COORc，其中Ra、Rb、Rc独立地选自氢、脂族基团和芳族基团。丙烯酸单体选自丙烯酸甲酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸乙基己酯、丙烯酸正庚酯、甲基丙烯酸正庚酯、(甲基)丙烯酸2-甲基庚酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、(甲基)丙烯酸十二酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸十二酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸十三酯、甲基丙烯酸十三酯、丙烯酸十八酯、甲基丙烯酸十八酯、巴豆酸烷基酯、乙酸乙烯酯、马来酸二正丁酯、马来酸二辛酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基丙酯、丙烯酸乙酰乙酰氧基丙酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正己酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸异癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸异冰片酯、丙烯酸己内酯、甲基丙烯酸己内酯、聚丙二醇单丙烯酸酯、聚丙二醇单甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(400)丙烯酸酯、聚丙二醇(400)甲基丙烯酸酯、丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苄酯、1-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸钠、丙烯腈及其混合物。
通常，烃单体选自芳族单体或来自石化资源的C9-芳族馏分的可聚合单体；二环戊二烯或来自石化资源的C5-pyperylene或C5-异戊二烯馏分的可聚合单体。
通常丙烯酸酯单体是丙烯酸和丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯。此类树脂的软化点通常为室温至180℃，重均分子量范围通常为200～25000道尔顿，酸值通常为0～300mg KOH g-1。典型的树脂的分子量小于或等于10,000道尔顿，更通常小于或等于2,000Da，最通常小于或等于1,000Da；软化点小于或等于150℃，更通常小于或等于120℃，最通常为70～120℃；酸值小于或等于150mg KOH g-1，更通常小于或等于100mgKOH g-1，最通常10～100mg KOH g-1。
根据一个实施方案，当组合物中仅存在一种树脂时，丙烯酸树脂的分子量小于或等于300,000，通常小于或等于100,000，最通常小于或等于20,000。
非丙烯酸树脂仍然可以含有一些非显著量的丙烯酸官能团，既可以是聚合化学反应的一部分，也可以作为接枝或官能化基团到单体上或聚合物链上。
合适的树脂的例子包括：
苯酚改性的萜烯树脂：DERTOPHENE(RTM)H150，购自DRT公司，分子量Mn等于约630Da；DERTOPHENE(RTM)T，购自同一公司，分子量等于约500Da；
烃树脂：NORSOLENE(RTM)W110，购自Cray Valley，其通过α-甲基苯乙烯在不没有酚的作用的情况下聚合而得，数均分子量为1000Da，软化点为110℃；NORSOLENE(RTM)W80与
Figure BDA0001648072330000201
具有相同的结构，但分子量较低，软化点为80℃；
松香酯树脂：SYLVALITE(RTM)RE100，一种季戊四醇松香酯，购自亚利桑那化学公司(Arizona Chemical)，其分子量Mn约为1700Da；
丙烯酸树脂：KOLON(RTM)PX95(购自科隆工业公司(Kolon Industries Inc.))或US 7,332,540(配方1，表3第14栏)公开的Eastman(RTM)树脂，其为含有至少一个(甲基)丙烯酸官能团或链段和至少一个烃链部分的聚合物，所述聚合物的形式可以是共聚物，即接枝或反应或嵌段聚合物；Acronal(RTM)4F，购自德国BASF公司，其由丙烯酸丁酯单体的聚合产生。
可用于本发明的组合物中的固化催化剂可以是本领域技术人员已知的用于硅烷醇缩合的任何催化剂。这种催化剂的实例包括钛的有机衍生物如乙酰丙酮酸钛(购自DuPont，商品名TYZOR(RTM)AA75)，铝的有机衍生物如铝螯合物(购自King Industries，商品名K-KAT(RTM)5218)，胺的有机衍生物如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或DBU。
任选地，根据本发明的组合物还可以包含经常用于制备HMPSA的热塑性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯(EVA)或苯乙烯嵌段共聚物，其与含甲硅烷基聚合物组合。
根据本发明的可固化组合物还可以包含至多3％的可水解烷氧基硅烷衍生物作为干燥剂，通常为三甲氧基硅烷衍生物。这种试剂有利地延长了本发明组合物在使用前的贮存和运输期间的保质期。示例性添加剂包括γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，商品名为SILQUEST(RTM)A-174，购自美国迈图高性能材料公司(US Momentive PerformanceMaterials Inc.)。
本发明的组合物还可以包含增塑剂，如邻苯二甲酸酯(如邻苯二甲酸二异壬酯(DINP))或苯甲酸酯，链烷和环烷油(例如来自Esso的
Figure BDA0001648072330000211
)，或者聚乙烯均聚物的蜡(例如来自Honeywell的
Figure BDA0001648072330000212
)，或聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物的蜡，或者颜料、染料或填料。
此外，本发明的组合物中通常包含0.1～3％量的一种或多种稳定剂(或抗氧化剂)。引入这些化合物是为了保护组合物免于与能够通过热或光作用而形成的氧反应而引起的降解。这些化合物可以包括捕获自由基的主抗氧化剂，特别是取代的酚，例如来自Ciba的IRGANOX(RTM)1076或IRGANOX(RTM)1010。主抗氧化剂可以单独使用或与其他辅助抗氧化剂或UV稳定剂组合使用。
对可与上述组合物联合使用的药物的选择没有特别的限制，只要所述药物可溶于组合物即可。虽然在整个申请中都提到了“皮肤”，但可以预期该组合物也可以应用于伤口和粘膜(例如眼睛和牙龈)。但是，通常将组合物施用于皮肤。
尽管对药物的选择没有特别的限制，但药物的分子量通常大于100Da，通常在500Da～20,000Da的范围内，更通常为500Da～10,000Da，并且更典型地仍为500Da～5,000Da。通常，该范围将为100Da～5000Da，更通常为100Da～500Da。如上所述，低分子量药物特别适合透皮药物递送，其中药物需要穿透皮肤以进入血流。
药物通常是亲水性的，因为这提高了药物被吸收到血流中的能力(用于透皮药物递送)。显然，药物必须是能够单独或者在共溶剂的帮助下至少部分溶解在交联聚合物基质内的化合物。也设想将疏水性和两性药物特别用于药物施加到皮肤表面的情况。
本文描述的药物不限于小分子药物，还可以包括生物化合物(例如蛋白质、肽、酶、DNA、RNA、siRNA、抗体或其片段)、维生素、矿物质或其组合。
可以加入其他化合物或赋形剂以改善药物的有效性或分布特征。例如，染料、颜料、抗氧化剂、干燥剂、pH缓冲剂以维持递送的药物的稳定性，或者药物可以被包封在载体如胶束内以进一步改善其递送。例如，为了改变组合物的物理特性，还可以提供上述之外的聚合物材料。
所使用的药物通常选自：镇痛药物、抗炎药、激素、抗成瘾药物(如尼古丁)、抗低血压药物、抗抑郁药物、抗阿尔茨海默氏症药物、抗感染药物、抗瘢痕形成药物、抗精神病药物、代谢调节剂、色素沉积、营养素、矿物质和维生素。
所用药物通常是镇痛药物，且可以选自：辣椒素、异丁基苯丙酸(布洛芬)、氟比洛芬、水杨酸甲酯、双氯芬酸艾普胺、左旋薄荷醇、水杨酸、酮洛芬、芬布芬、丙胺卡因、利多卡因、吡罗昔康、舒芬太尼、三乙醇胺或其组合。
在药物是抗感染药物的情况下，药物通常是抗病毒药物、抗细菌药物或抗真菌药物，典型的抗感染药物的例子包括氯己定、碘、硝酸银、氯喹那多或其组合。
或者，所用的药物可能是一种激素。对可用于本发明的特定激素或激素组合没有特别的限制。然而，所述激素通常选自：丁丙诺啡、丁酸氯倍他松、可乐定、地塞米松、戊酸二氟戊酮、雌二醇、雌激素、炔雌醇、孕二烯酮、氢化可的松、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、泼尼松龙、特立帕肽、睾酮、曲安西龙或其组合。
在本发明的另一个实施方案中，所使用的药物可以是任何抗成瘾药物如尼古丁，并且还可以选自维生素、营养素、矿物质或其组合。
适用于本发明组合物的药物的进一步实例包括抗癌药物，特别是皮肤癌。
根据所述组合物中使用的药物的具体选择，可将一系列赋形剂和防腐剂并入本发明的组合物中。可以引入赋形剂以改变组合物的药物释放性质或组合物的其他性质，例如组合物的粘附性或颜色。一些赋形剂也可对身体具有生物学作用，例如咖啡因，其与组合物中的其他药物协同作用以改善组合物的总体效力。所述赋形剂也可以用于改变组合物的物理特性，包括在使用保湿物质施用于皮肤或软化皮肤时提供加热或冷却效果。
该组合物可以进一步包括一溶剂或共溶剂，旨在改善用于本发明组合物中的药物的溶解度。对溶剂或共溶剂的选择没有特别的限制，只要它与组合物相容并且改善药物在组合物中的溶解度和/或在使用时的释放。通常，溶剂或共溶剂是有机溶剂，通常是基本上无害的有机溶剂。所述溶剂可用于降低聚合物组合物的粘度，因此可用于改善药物向聚合物基质中的掺入。
本发明的组合物通常呈药物递送贴剂的形式。通常，贴剂是透皮药物递送贴剂。发明人已经发现，要求保护的组合物能够形成具有优异的药物保留和递送特征的薄膜，并且展现出优异的皮肤粘附和去除性能。这些贴剂通常包含固化组合物的薄层，其厚度通常小于10mm，并且通常小于5mm。所述贴剂可以包含一固化组合物层和至少一层基底层，所述组合物层施加到所述基底层上。该基底层通常在一个表面上没有粘性，以便允许用手将贴剂施用于使用者的皮肤。
与现有的贴剂设计相比，本发明的贴剂具有几个优点。如上所述，许多贴剂粘合剂在溶解某些药物方面无效或者不能长时间递送剂量。因此，许多贴剂使用单独的药物储存器来执行该功能。但是，这通常需要将附加层结合到贴片结构中，并且药物通常仍然需要透过粘合剂层到达皮肤。一些设计使用中央定位的储存器和粘合剂周边来克服这个问题。然而，这通常导致储存器和皮肤之间的表面接触不良，降低了贴剂的有效性，并且粘附通常是无效的。这对本发明来说不是问题，因为组合物可以配制成单层，提供良好的粘附性和良好的经皮药物递送。
贴剂通常包括夹在两个基底层之间的上述组合物的连续或半连续层。通常情况是，至少一个基底层由防粘材料构成，在施加贴剂之前，可以容易地将其用手从组合物层分离。两个基底层都可以由防粘材料制成。这种防粘层或非防粘“背衬”还可防止组合物层在不使用时变干或泄漏药物内容物，并且允许组合物层更容易操作。
通常，其中一层可以由与组合物层牢固结合的非防粘材料或“背衬”制成。包含防粘层的另一基底层也可以施加到与背衬层相对的组合物层的另一个表面上。这允许贴剂形成石膏型结构，在不使用时将防止组合物层粘附到表面或在使用时粘附到使用者的衣服。
基底适于承载组合物，可以是离型纸、载体膜或网。通常防粘层包括覆盖全部或基本全部表面的硅化表面和/或由硅化材料制成。防粘层可以是允许从组合物层剥离的任何聚合物膜，例如PTFE或类似材料。
在本发明的第二方面中提供了制备根据本发明第一方面的组合物的方法，其包括：
第一步：提供根据本发明第一方面的含甲硅烷基聚合物；
第二步：将经皮递送的药物溶解到第一组分中；和
第三步：固化所得混合物。
或者，药物可以在第三步固化混合物之后加入。但是药物通常是在固化之前加入。
通常，在该方法的第一步中向含甲硅烷基聚合物中提供增粘树脂。此外，通常在第一、第二或第三步中提供催化剂。当在第二步中加入催化剂时，通常在经皮递送的药物已经加入之后，并且通常在任何其他添加剂已经加入之后进行。所述催化剂通常在第二步结束或第三步开始时加入。通常，该催化剂促进硅烷醇缩合。典型的催化剂包括但不限于：钛(III)、钛(IV)或铝(III)的有机衍生物，如三乙酰丙酮铝，四醇化钛如四丁醇钛和四乙醇钛；和胺，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
第三步固化聚合物通常在潮湿的环境中进行，即在水的存在下进行。根据一个实施方案，所述组合物在以其湿度水平为特征的潮湿气氛中固化。通常，湿度水平由通常包括湿度发生器、传感器和调节系统的适当装置来控制。例如，在EP 2856 937中描述了合适的装置的示例。通常，固化步骤的湿度使得固化气氛中分子的1％至100％为水，更通常为2％至95％，更通常为5％至90％，甚至更通常为10％至80％，甚至更通常为15％至70％。通常情况下，湿度在20％至50％的范围内，或者甚至更通常在25％至40％的范围内。在某些情况下，湿度在1％至90％的范围内，通常在1％至10％的范围内，并且在一些情况下在2％至8％的范围内。
第二步骤可以包括将第一组分加热至30～150℃，通常50～130℃，最通常70～100℃的温度。该方法的第二步通常包括一混合步骤，以辅助药物的溶解并确保获得均匀的混合物。这可以用一种或多种溶剂或共溶剂进行，以改善药物向第一组分中的溶解。上面描述了适用的溶剂和共溶剂。通常，所述溶剂基本上不含水以防止任何过早固化。
另外，组合物中还可以加入防腐剂、赋形剂和其他添加剂，并且这通常与加入药物一起进行，通常在第二步中进行。第一和/或第二步可以在惰性气氛中进行。
固化步骤通常在高于室温的温度下进行，典型地高于20℃，通常在20～200℃的范围内，并且更通常在40～120℃的范围内。所述温度通常在50～80℃范围内，最典型的是在60℃左右。
通常，在第二步中，一旦得到基本均匀的混合物，将所述混合物在固化前施加到背衬或防粘衬里上。通常将所述混合物形成层，可以加在两层背衬或防粘衬里或其组合之间。对所述背衬或防粘层的形状或材料没有特别限制。所述背衬通常是薄的柔性材料，其厚度通常小于5mm，且通常小于1mm。所述背衬通常牢固地结合到组合物层上。通常，防粘材料的例子包括硅化表面；聚烯烃薄膜或涂层，如高密度聚乙烯或聚丙烯；可拉伸或可变形的薄膜或涂层，如氟硅氧烷或聚四氟乙烯；和醋酸纤维片材。
尽管通常在组合物已经固化之前引入用于经皮药物递送的药物，但根据要递送的药物的热和化学稳定性，可以在组合物固化后掺入药物。在加入到组合物中时，所述药物可以是固体、液体或包含药物的溶液。
对固化步骤的持续时间没有特别的限制。固化步骤所需的时间可在很大程度上变化，这取决于沉积在基材上的每单位面积组合物的重量、加热温度、湿度和所述组合物的具体组成。通常，固化步骤的持续时间在1秒至24小时的范围内，更通常在5分钟至24小时的范围内。
不受理论束缚，据信该固化步骤具有在大气湿度的作用下在聚合物链之间产生硅氧烷键的作用，导致形成三维聚合物网络。由此固化的组合物用作压敏粘合剂层，得到涂覆有所需粘合强度和粘性的基材。
该过程可以是间歇过程或连续过程。连续过程可能涉及加热辊的使用并形成和加热组合物，蒸汽喷嘴喷洒器可用于提供湿度以促进交联反应。
本发明的第三方面提供了用于经皮药物递送的组合物的用途，所述组合物包含：交联的含甲硅烷基聚合物，其中所述交联的含甲硅烷基聚合物如上所述。通常所述组合物还包含如上所述的增粘树脂。
发明人已经发现，包含交联的含甲硅烷基聚合物的组合物在储存和经皮递送药物方面非常有效。当与如上所述的有助于粘附到皮肤上的增粘树脂结合时，这会得到改善。
在根据本发明的第三方面的用途中实施的组合物通常是药物递送贴剂。通常是用于经皮药物递送的贴剂。
通常，用于本发明第三方面的组合物中的药物如上所述。
本发明的第四方面提供了一种治疗疾病的方法，包括：提供根据本发明第一方面的组合物或贴剂；并将该组合物或贴剂应用于使用者。通常，于使用者的皮肤。
使用这种方法可以治疗的疾病类型没有特别的限制。唯一的限制是用于治疗特定病症的药物在施用于皮肤时是有效的。本发明组合物的典型应用包括治疗选自以下的疾病：痛觉缺失，高血压，药物(如尼古丁)成瘾，激素失衡，癌症(如皮肤癌)，细菌、病毒或真菌感染，阿尔茨海默氏症，心境障碍，帕金森病，代谢性疾病，组织瘢痕形成，或其组合。
此外，本发明的治疗方法还可以用于递送疫苗和/或用于改善伤口愈合。
本发明的第五方面还提供了用于治疗的根据本发明第一方面的组合物或贴剂。可以用本发明的组合物或贴剂治疗的病症通常是：痛觉缺失，高血压，药物(如尼古丁)成瘾，激素失衡，癌症(如皮肤癌)，细菌、病毒或真菌感染，阿尔茨海默氏症，心境障碍，帕金森病，代谢性疾病，组织瘢痕形成，或其组合。最典型的是，本发明的组合物和贴剂用于治疗痛觉缺失。
此外，本发明的组合物和贴剂还可以用作递送疫苗的手段和/或作为改善伤口愈合的手段。
现在将参考以下附图和实施例来描述本发明。
附图说明
图1显示了负载镇痛药物的贴剂(5％w/w)。布洛芬(A)，双氯芬酸依泊胺(B)，利多卡因(C)和水杨酸(D)。
图2显示了芬布芬(A)和丙胺卡因(B)5％w/w贴剂。
图3显示了负载抗感染化合物的Medherant贴剂。氯喹那多(A)，碘(B)，硝酸银(C)和氯己定(D)。
图4显示了Medherant尼古丁5％w/w贴剂。
图5显示了测量粘合材料的“粘性”时使用的典型样品。
图6显示了NSAID和其他药物从本发明贴剂中穿过
Figure BDA0001648072330000271
膜的渗透随时间的变化。
图7显示了甾体药物从本发明贴剂中穿过
Figure BDA0001648072330000272
膜的渗透随时间的变化。
图8显示了从本发明的纯贴剂剥离乙酸酯膜所需的平均负载。
图9显示了用本发明的A级组合物制备的布洛芬和水杨酸甲酯贴剂的粘附。
图10显示了用本发明的B级组合物制备的布洛芬和水杨酸甲酯贴剂的粘附。
图11显示了预先存在的商业贴剂(Salonapas贴剂)对使用本发明的A级和B级组合物的本发明的贴剂(涂覆10wt％水杨酸甲酯)的粘附数据。
图12显示了与本发明的贴剂(由A级组合物制备，包含10％w/w水杨酸甲酯和3％w/w薄荷醇)相比，测试后每个小时从Salonpas贴剂(10％w/w水杨酸甲酯和3％w/w薄荷醇，比较例)通过
Figure BDA0001648072330000281
膜的水杨酸甲酯和薄荷醇的通量。
图13显示了与本发明的贴剂(由A级组合物制备，包含10％w/w水杨酸甲酯和3％w/w薄荷醇)相比，从Salonpas贴剂(10％w/w水杨酸甲酯和3％w/w薄荷醇，比较例)中渗透过
Figure BDA0001648072330000282
膜的水杨酸甲酯和薄荷醇的总量随时间的变化情况。
图14显示了与本发明的贴剂(由A级组合物制备，包含49mg尼古丁)相比，从Niquitin(114mg)贴剂中渗透过仿皮肤Strat-M膜的尼古丁的总量随时间的变化情况。
图15显示了与本发明的贴剂(由A级组合物制备，包含49mg尼古丁)相比，从Niquitin(114mg)贴剂中通过仿皮肤Strat-M膜的尼古丁的通量。
图16显示从使用F15(A.1)、F16(A.2)和F17(A.3)级制备的贴剂中通过非限速尼龙膜释放布洛芬。
图17显示从使用F15(A.1)、F16(A.2)和F17(A.3)级制备的贴剂中通过非限速尼龙膜释放利多卡因。
图18显示从使用F15(A.1)、F16(A.2)和F17(A.3)级制备的贴剂中通过非限速尼龙膜释放水杨酸甲酯。
具体实施方式
组合物的聚合物组分的制备
组合物的说明：
Desmoseal(RTM)XP2636是由德国拜耳公司(Company Bayer)提供的硅烷封端的聚醚材料(由式(I)涵盖，其中n＝0)，其在23℃下的粘度为35,000mPa.s(根据ASTM标准D1236)，并且在室温下根据标准ISO 37进行的拉伸试验中拉伸强度为0.77MPa，断裂伸长率为133％。
SPUR(RTM)1050MM是由德国迈图公司(Company Momentive)提供的硅烷封端的聚氨酯(由式(I)涵盖，n不为0)，其在23℃下的粘度为35,000mPa.s(根据ASTM标准D1236)，根据标准ISO 37在室温下进行的拉伸试验中的抗拉强度为0.68MPa，断裂伸长率为150％。
XPS 18446根据专利申请US20110052912中所述制备为聚合物A(由式(I)涵盖，其中n为0)，最终粘度为约55,000mPa.s(根据ASTM标准D1236)，并且在室温下根据标准ISO 37进行的拉伸试验中拉伸强度为0.83MPa，断裂伸长率为230％。
Poly15(含甲硅烷基聚氨酯-聚醚和聚氨酯-聚酯嵌段共聚物，由式(I)涵盖，n不为0)根据以下方法生产：
步骤(a3)-合成具有2个-NCO端基和一个或多个聚醚嵌段的聚氨酯：
在装有搅拌器、加热装置、温度计并连接到真空泵的250ml封闭反应器中加入96.89g的聚醚多元醇Acclaim(RTM)12200，其分子量为12000Da，羟值为10mg KOH/g(对应于当量的-OH官能团，等于0.178mmol/g)。将材料加热至80℃，并在20mbar的负压下保持1小时以使聚醚多元醇脱水。
然后，将以90重量％稀释在甲基乙基酮溶剂中的0.1g羧酸铋/锌催化剂(BorchiKat(RTM)VP0244，购自Borchers GmbH Company)和3.01g异佛尔酮二异氰酸酯(含37.6重量％的NCO官能团)被引入到反应器中。将混合物保持在大气压下并加热至90℃。如此，引入的量对应于NCO/OH之比等于1.56。使加聚反应持续3小时以获得100g聚氨酯，其NCO官能团含量(电位滴定跟踪)等于9.71mmol/g，对应于源自起始聚醚多元醇量的所有羟基官能团的消耗。
步骤(b3)-用-OH端基封端的聚氨酯嵌段聚醚和聚酯的合成：
将11.52g Kuraray(RTM)P1010聚酯多元醇(羟基数为112mg KOH/g，相当于OH官能团数等于1.99mmol/g)加入装有搅拌器、加热装置、温度计并连接到真空泵的250ml封闭反应器中。将材料加热至80℃，并保持在20mbar的负压压下1小时以使聚酯多元醇脱水。然后引入步骤(a2)中获得的85.38g聚酯二醇和聚氨酯预聚物，如此，对应于NCO/OH之比为0.6。
然后将反应器保持在20mbar的负压下并加热至100℃，加聚反应进行3小时，直至步骤(a2)的-NCO聚氨酯完全消耗，通过红外光谱分析检测NCO峰面积逐渐消失。得到96.9g聚氨酯，其-OH官能团含量为14.74mmol/g。
步骤(c3)-具有烷氧基甲硅烷基端基的聚氨酯嵌段聚醚和聚酯的合成：
接着，在步骤(b2)完成后，将3.1gγ-异氰酸根合正丙基三甲氧基硅烷(含19.9重量％的NCO官能团)引入反应器中，得到NCO/OH官能比等于1的混合物。
然后将反应器保持在100℃的惰性气氛下90分钟直至发生完全反应，通过红外分析检测NCO峰面积的消失。得到100g具有烷氧基甲硅烷基端基的聚氨酯嵌段聚醚和聚酯。通过Brookfield RTV粘度计在23℃和20rpm的转速下用主轴6测量所得到的材料的粘度，为70,000mPa·s。
Poly5(含甲硅烷基聚氨酯)。该聚合物(由式(II)涵盖)根据以下方法制备：
步骤(a2)-具有-NCO端基的聚氨酯(CI)的制备：
使用分子量为4000Da且羟基指数等于28mg KOH/g的二官能聚丙二醇(PPG)作为聚醚多元醇，并且使用含有37.6％w/w的-NCO基团(对应于当量的-NCO官能团等于8.95mmol/g)的异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)用作二异氰酸酯。在装有搅拌器、加热装置、温度计并连接到真空泵的250mL封闭反应器中，引入84.89g聚醚多元醇。然后将反应器加热至80℃并保持在20mbar的负压下1小时以使聚醚多元醇脱水。
在维持在大气压下、加热到90℃的反应器中引入4.2mg铋/锌羧酸盐催化剂(Borchi(RTM)Kat VP0244，购自Borchers GmbH Company)和8.70g IPDI(含有37.6％w/w–NCO基团)。引入的量对应于NCO/OH之比等于1.8。加聚反应持续4小时，直至聚醚多元醇的羟基官能团完全消失。用胺进行电位滴定跟踪产物的NCO-含量(以％重量/重量表示)，直到获得1.6％w/w的目标值。
步骤(b2)：含甲硅烷基聚氨酯“poly5”的制备；
在步骤(a1)结束时在反应器中引入6.40g的γ-氨基硅烷Silquest(RTM)Al 110，其对应于NCO/NR6之比等于1。
然后将反应器保持在100℃惰性气氛下1.5小时，直至达到完全反应(通过红外分析检测NCO-带消失)。
我们获得100g的含甲硅烷基聚合物“poly5”，用Brookfield RTV粘度计在23℃测得其粘度为96Pa·s。
式(II)涵盖的Poly3(含甲硅烷基聚氨酯)：
步骤(a2)制备聚氨酯(A)-NCO端基：
使用羟基指数等于28mg KOH/g(对应于当量的-OH官能团等于0.50mmol/g)的Voranol(RTM)EP1900作为聚醚多元醇，含有37.6％w/w-NCO基团(对应于当量的-NCO官能团等于8.95mmol/g)的IPDI用作二异氰酸酯。
在装有搅拌器、加热装置、温度计并连接到真空泵的250ml封闭反应器中加入81.85g聚醚多元醇(即：40.85mmol-OH官能团)。将该混合物加热至80℃并保持在20mbar的负压下1小时以使聚醚多元醇脱水。
然后，在保持在大气压下并加热至90℃的反应器中引入：
以90wt％稀释在MEK中的0.1g催化剂羧酸铋/锌(Borchi Kat(RTM)VP0244，购自Borchers GmbH Company)和8.19g的IPDI(即：73.32mmol NCO-官能团)。
如此，引入的量对应于NCO/OH之比等于1.8。加聚反应继续进行4小时，直到聚醚多元醇的羟基完全消耗完，从而获得90.14g具有-NCO端基的聚氨酯，其对应于NCO-官能团约32.5mmol。
在反应过程中形成的产物的NCO-官能团含量(以％w/w表示)用胺进行电位滴定来跟踪，直至达到相当于1.52％的目标值。
然后向反应器中引入5.85g Unilin(RTM)425(线型聚合一元醇，结构为C14-C54，IOH＝98mg KOH/g，熔点＝91℃，购自Baker Petrolite)，如此，对应于NCO/OH之比等于1.44。
然后将反应器保持在100℃惰性气氛下1.5小时直至达到完全反应(通过红外分析检测NCO-带消失)。
得到95.98g具有-NCO端基的聚氨酯，其表示有约22.28mmol NCO-官能团。
步骤(b2)含甲硅烷基聚氨酯“poly3”(含甲硅烷基聚氨酯)的制备：
接着，我们在步骤a1)结束时向反应器中引入4g氨基硅烷SILQUEST(RTM)Al1110(分子量＝179g/mol)，如此，对应于最终NCO/OH之比等于1。
然后将反应器保持在100℃惰性气氛下1.5小时直至达到完全反应(通过红外分析检测NCO-带消失)。
我们获得100g含甲硅烷基聚氨酯“poly3”。通过Brookfield RTV测得其在50℃下的粘度为57Pa·s。
SAX(RTM)510是式(III)的甲硅烷基化聚合物，其中R3表示：-(CH2)3-并且R2表示其重复单元为异丙氧基基团的聚醚。该聚合物可以从Kaneka购买。
TEGOPAC(RTM)BOND 251是由式(IV)涵盖并且可从Evonik购买的甲硅烷基化聚合物。
Acronal DS3500为购自德国巴斯夫公司(Company BASF)的增粘树脂，通过质子和碳NMR分析，其包含91重量％的丙烯酸甲酯单体和9重量％的丙烯酸。
Acronal(RTM)4F为购自德国巴斯夫公司(Company BASF)的增粘树脂，由丙烯酸正丁酯单体聚合产生。
Kolon PX95是一种由C5型单体(68重量％)与丙烯酸单体(通过质子和碳NMR分析，4重量％丙烯酸和28重量％丙烯酸丁酯)共聚得到的产品，购自韩国可隆工业株式会社(Kolon Industries，Inc.)。其软化点为100℃，根据分析测试标准ASTM D974的酸值为20mgKOH g-1，通过凝胶渗透色谱分析的平均分子量为720。其在100℃下的粘度显著高于100Pa·s。
在US 7,332,540(配方1，表3第14栏)中描述的Eastman树脂是根据专利文献US 7,332,540中所述生产的增粘树脂。其特征在表3第14和15栏中显示，其由61重量％的苯乙烯单体、31重量％的丙烯酸2-乙基己基酯和9重量％的丙烯酸构成。其还含有小于2重量％的过氧化二叔丁基。其软化点为100℃，酸值为60mg KOH/g。其平均分子量为15,000道尔顿。其在100℃下的粘度显著高于100Pa·s。
1)组合物的制备
实施例1～14(表1和表1bis所述组合物)
出现在下表1、1bis和1ter中的组合物通过首先在真空下将增粘树脂引入玻璃反应器并加热至约160℃来制备。然后，一旦树脂完全熔融，就加入含硅烷的聚合物。
将混合物在真空下搅拌15分钟，然后冷却至70℃。然后引入催化剂(K-KAT(RTM)5218)。将混合物保持在真空下并继续搅拌另外10分钟。
将实验室规模的混合物放入密封有两个料杯和防潮剂的料筒中以避免不可控的固化。
表1：组合物
Figure BDA0001648072330000331
Figure BDA0001648072330000341
表1bis：组合物
Figure BDA0001648072330000342
Figure BDA0001648072330000351
表1ter：组合物
(重量％) F15 F16 F17
Sylvalite RE110 24 24 24
Norsolene W110 24 24 24
Tegopac <sup>R</sup> Bond 251 50
SAX<sup>R</sup>510 50
Poly3 50
催化剂 2 2 2
2)在PET基底上制备待测试的层压材料以进行技术性能评估，所述基底用上述段落1)所述的固化的粘合剂组合物涂布，实验室规模下的涂层重量为20g/m2。
作为支撑层，使用厚度为50μm、尺寸为20cm×40cm的矩形聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)片材。
将1)中获得的组合物预热至接近100℃的温度，并将其引入料筒中，珠粒从中挤出，将其沉积在片材平行于其宽度的边缘附近。
然后将包含在该珠粒中的组合物铺在片材的整个表面上，以获得厚度基本恒定的均匀层。为了做到这一点，使用了一种薄膜撒布机(也称为薄膜涂布机)，该薄膜撒布机从片材的边缘移动到相对的边缘。如此，沉积一层组合物，其对应于每单位面积重量为20g/m2，其近似表示约20μm的厚度。
然后将如此涂覆的PET片材置于120℃的烘箱中300秒以固化组合物，然后将其层压到由具有相同尺寸的矩形硅化膜片材构成的保护性不粘层上。
如此获得的PET支撑层经受下述测试。
不锈钢板上的180°剥离测试20分钟：
如在《FINAT技术手册》第6版(2001)中公布的FINAT方法1所述，通过在不锈钢板上的180°剥离测试来评估粘合强度。FINAT是指不干胶标签制造商和加工商国际联合会。该测试的原理如下。
从先前获得的涂有固化组合物的PET载体上切下矩形条带试样(25mm×175mm)。制备后，将该试样在23℃的温度和50％相对湿度的气氛下储存24小时。然后将其长度的三分之二固定在由不锈钢板构成的基材上。获得的组件在室温下放置20分钟。然后将其置于拉伸试验机中，从矩形条带的自由端开始，以180°的角度和每分钟300mm的分离速率剥离或脱离该条带。该机器测量在这些条件下剥离条带所需的力。
涂层重量为20g/m2的相应结果以N/cm表示，并在表3中示出。
粘性测试(也称为环路测试或环路粘性测试)：
粘性通过FINAT方法9中描述的环粘性测试来评估，其原理如下。
从先前获得的涂有固化组合物的PET载体上切下长方形条带试样(25mm×175mm)。制备后，将该试样在23℃的温度和50％相对湿度的气氛下储存24小时。该条带的两端连接起来形成一个环，其粘合层朝外。将两个连接端放置在拉伸试验机的活动钳口中，该试验机能够沿垂直轴线施加300mm/分钟的位移速率，并且可以前后移动。垂直放置环的下部首先与25mm×30mm尺寸的水平玻璃板的边长约25mm的正方形区域上接触。一旦发生这种接触，钳口的位移方向就会反转。环完全从板脱离所需的力的最大值为粘性。
涂层重量为20g/m2的相应结果以N/cm表示，并在表3中示出。失败情况也在表3中示出。
粘合接头在23℃静态剪切下的耐受时间：
通过确定粘合接头在23℃静态剪切下的耐受时间的测试评估涂覆有固化组合物的PET载体的粘合强度的稳定性，该评估不得晚于其获得之后1小时。
对于此测试，参考FINAT方法8。原理如下。
从先前制备的涂有固化组合物的PET支撑层上切下矩形条带试样(25mm×75mm)。将位于条带末端的边长为25mm的正方形部分固定在玻璃板上。将由此获得的测试板保持垂直，并且将条带自由端连接1kg的重量。在该重量的作用下，确保条带紧固到板上的粘合接头受到剪切应力。为了更好地控制这种应力，测试板实际上被放置成相对于垂直方向成2°的角度。
记录在该应力的作用下粘合接头破裂之后条带从板上剥离所需时间。该时间在表中示出。表3列出了涂层重量为20g/m2的相应结果。
粘合接头在90℃静态剪切下的耐受时间：
对粘合剂进行与之前相同的测试，但使承受1kg重量的测试板保持在90℃的温度。表3中示出了涂层重量为20g/m2的结果。
表3：20g/m2涂层的测试结果
Figure BDA0001648072330000371
Figure BDA0001648072330000381
AF＝粘合失败
组合物
在溶解度实验中使用三种不同等级的组合物：A、B和C(见下文)。A是用于初始研究的等级，并进一步用作溶解度测试的标准等级。
A是根据专利EP2235133的实施例1的组合物，其通过引用明确并入本文。
B是对应于欧洲专利EP2336208的实施例4和5中的每一个的等重量组合物的混合物的组合物，其在此引入作为参考。
C是根据欧洲专利EP2336208的实施例1的组合物，该专利通过引用明确并入本文。
F15在表1ter中描述，其包含根据式(IV)的聚合物。
F16在表1ter中描述，其包含根据式(III)的聚合物。
F17在表1ter中描述，其包含根据式(II)的聚合物。
这些等级之间的主要差异是它们在100℃下的粘度。表1总结了这些组合物的性质。
Figure BDA0001648072330000382
表1组合物性质
典型贴剂制备过程
将组合物样品在封闭料筒或惰性环境中预热至80℃以避免与水分接触，并将大约10ml组合物加入烧杯中并称重。然后将所需量的药物、防腐剂和赋形剂加入混合物中。将混合物混合至均匀，然后在加热的Meyer棒的帮助下将其浇铸到防粘衬里上。一旦浇铸，组合物层在60℃下潮湿环境中固化16小时。
药物释放分析
为了确定制造的贴剂的药物释放曲线，将预切割的贴剂连接到膜上(通常为Pion、尼龙或Strat-M)。然后将膜和贴剂置于Franz池中，然后加入PBS pH7.4的缓冲溶液。以1小时的间隔取样，进行8小时。根据所讨论的药物，使用经验证的HPLC/UV-Vis方法计算释放的药物量。下表2和下面的图7和8中显示了本发明贴剂对一系列药物的药物释放特性的数据。
样品/小时 布洛芬 水杨酸甲酯 双氯芬酸 水杨酸 咖啡因
1 15.46 18.25 0.11 3.38 0.19
2 37.23 24.58 0.16 11.92 2.33
4 73.85 59.78 0.39 31.75 3.26
6 99.60 83.03 0.47 54.71 21.89
样品/小时 酮洛芬 利多卡因 泼尼松龙 氢化可的松 尼古丁
1 0.90 16.81 0.06 0.15 2.26
2 4.59 38.49 0.56 0.47 5.05
4 17.37 78.43 1.83 1.08 13.76
6 35.67 110.02 3.54 1.94 18.33
表2渗透药物量。所有值的单位为μg cm-2
贴剂粘附分析
对于每次测量，从样品1制备三个样品9，如图5所示。样品9具有长度5和宽度15(约为样品1的宽度7的三分之一)，并由两层13组成。宽度15为25.4mm，长度5为350mm。提供由粘合材料制成的第一层，将其连接到第二层背衬，在这种情况下是厚度为100μm的乙酸酯膜。通过辊层压将乙酸酯膜附着到粘合剂层上，并在测试之前使其静置24小时。T形样品1的每个末端的未结合端部11被固定在夹具(未示出)上。每个端部11被正确对准以确保张力均匀地施加在整个试样9上。然后以10mm min-1的速率将两个夹具分开，采样速率为1000ms。继续测试，直到键合长度5的180mm被分离。在这些实验中组合物层附着的背衬是100μm厚的乙酸酯膜。示例性组合物的粘附结果在下面的图9～12中示出。
配方原则
在所有实验中使用苯甲醇(BenzOH)作为共溶剂。BenzOH作为防腐剂广泛用于药物和化妆品配方中，因此需要添加它来提高贴剂的保质期。我们还发现它降低了粘合剂的粘度，使聚合物/药物混合物更好更快地均化。此外，它作为药物的溶剂，改善其在聚合物基质组合物中的溶解性。所有制剂中BenzOH的总量在1～3％w/w的范围内。
计算添加到本发明组合物中的药物量以产生5％w/w浓度的贴剂。所有液态的化合物按体积加入，该体积使用其特定的密度估算。
镇痛药物的溶解度
大部分测试的镇痛药物在标准等级(A)组合物中分子可溶。只有芬布芬和丙胺卡因表现出较差的溶解性，为物理分散而非溶解。本发明人发现布洛芬、酮洛芬、水杨酸甲酯、水杨酸、利多卡因和左旋薄荷醇容易溶于标准级。这反过来说明贴剂中的浓度可以容易地从5％w/w增加到30％w/w。用双氯芬酸酯和吡罗昔康进行的实验表明，这些化合物分别具有有限的溶解度5和～2.5％w/w。所得的数据总结在表3中。
Figure BDA0001648072330000401
Figure BDA0001648072330000411
表3.镇痛药物在组合物中的溶解度
Figure BDA0001648072330000412
Figure BDA0001648072330000421
Figure BDA0001648072330000431
表4.溶解度试验所用药物列表
C级组合物是测试样品中最粘稠的，由于混合过程而限制了其在贴剂制造的应用。所有三个等级在药物溶解度方面都是相同的(对布洛芬、水杨酸甲酯和左旋薄荷醇进行测试)，但是A和B的较低粘度使它们更适合于贴剂制造。
图1显示了贴剂的照片。
值得注意的是，尽管与本发明的组合物和贴剂不相容，但芬布芬和丙胺卡因均以微粒形式均匀分布于贴剂中，并可能从贴剂中提取(见图2)。
用于激素治疗的药物的溶解度
在所测试的激素治疗药物中，氢化可的松显示最高溶解度为约3.5％w/w的。其在Medherant贴剂中的质量分数高于任何商业类似物如霜剂(Cortisone(RTM)1％w/w)和软膏(Efcortelan(RTM)2.5％w/w)。
其他药物的溶解度
所有测试的抗感染药物都能够与本发明组合物的每个等级(A、B和C)混合。例如，碘可以高达5％w/w自由溶解在相应的凝胶组合物中。应该指出的是，制造工艺受碘粉末的尺寸的限制。但是，达到的5％w/w的浓度比市场上已有的产品高5倍(Inadine(RTM)贴剂)。
硝酸银在本发明的组合物和贴剂中表现出2.5％w/w的良好溶解度。
氯喹那多在本发明的组合物和贴剂中显示出良好的溶解性。它在贴剂中的浓度可以提高到15％w/w，而没有任何不利的问题。所述浓度可以进一步提高并且相对于现有商业类似物(1％w/w Nerisone C(RTM)霜剂)显著改进。
发现氯己定在本发明的组合物和贴剂中可溶至约3.5％w/w。尽管氯己定的溶解度有限，但与市场上现有的贴剂(Eczmol(RTM)1％w/w，Savlon(RTM)0.1％w/w)相比，制造的贴剂仍含有较高浓度的药物。含有抗感染药物的贴剂如图3所示。
发现尼古丁可以自由溶于本发明的所有等级的组合物和贴剂中(见图4)。产生的所有5％w/w的贴剂在21cm2的面积上含有约71mg的尼古丁。与市场上现有的贴剂系统相比，这是一个重大改进，在同类区域只有25mg。如果需要，Medherant贴剂中尼古丁的质量分数可以增加到30％w/w。
表5总结了获得的所有测试药物的溶解度数据。我们发现19种测试化合物中的14种可溶于本发明的组合物和贴剂中。
Figure BDA0001648072330000441
Figure BDA0001648072330000451
表5溶解度试验所用药物列表
典型尼古丁贴剂制备工艺
表尼古丁贴剂合成所用组分列表
Figure BDA0001648072330000452
Figure BDA0001648072330000461
预热项目1到75℃，将项目1装入氮气层下的容器中，随后逐项添加项目2和3，并将容器内容物加热至75℃。使用顶置式搅拌器和用于粘性介质的叶轮在300rpm下均化10分钟。将所得混合物浇铸在防粘衬里上，并使用浇铸仪器均匀涂布。在90℃的相对湿度为50％的烘箱中固化20分钟。固化完成后，在表面上涂上背层。
尼古丁渗透分析(Start-M膜)
Figure BDA0001648072330000462
所用粘合剂等级：F15，F16和F17
性质/粘合剂 F15 F16 F17
100℃粘度，mPa·s 1580 2010 1890
表层固化时间/秒 ＞900 222 631
测试药物：布洛芬、利多卡因、水杨酸甲酯
性质/粘合剂 布洛芬 利多卡因 水杨酸甲酯
熔点，℃ 75-77 68 -8.6
LogP 3.97 2.26 2.55
Figure BDA0001648072330000471
溶解度：
API/粘合剂 F15 F16 F17
布洛芬 √ √ √
利多卡因 √ √ √
水杨酸甲酯 √ √ √
表层固化时间测试旨在测量在热粘合剂样品上形成固化表层所需的时间。试验在23℃下、相对湿度50％的通风室内进行。加热板设定在120℃。将5克粘合剂放入直径为6厘米的铝制扁平圆盘形托盘中，并在计时器启动时将其放在加热板上。每隔5秒钟，将金属工具的清洁尖端(刀片、螺丝、回形针的尖端)与粘合剂表面接触。当该尖端从表面移开时，会产生一段柔软粘合剂的拉伸线。当没有这样的线时，计时器记录表层固化时间，这是因为粘合剂的表面硬化并且仅由于工具的尖端而轻微变形。重复该操作几次，每次使用相同粘合材料的新样品，直到测量的标准偏差小于20秒。然后报告表层固化时间的平均值。

Claims (44)

1.一种适用于经皮药物递送的组合物，其包含：一交联的含甲硅烷基聚合物和至少一种适用于经皮药物递送的药物， 其中，
所述含甲硅烷基聚合物具有根据通式（I）或（II）的结构：
Figure 224447DEST_PATH_IMAGE002
式（I）
Figure 478710DEST_PATH_IMAGE004
式（II）
其中，
B表示二价基团；
R1表示烃基基团；
R2和R'2各自独立地表示聚醚；
R3表示烃基基团；
R4和R5各自独立地选自直链或支链烷基；
R6表示氢或烃基基团；
n是大于0的整数；
f是等于2的整数；和
p是等于0、1或2的整数；
其中所选n和f使得式（I）或（II）的聚合物的数均分子量大于700Da。
2.一种用于经皮药物递送的组合物，其包括：
第一组分，其通过使如权利要求1所述的含甲硅烷基聚合物在一催化剂的存在下反应得到；
第二组分，其包含一用于经皮药物递送的药物。
3.根据前述权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述含甲硅烷基聚合物的平均分子量为700Da~250kDa。
4.根据前述权利要求1或2所述的组合物，进一步包含一增粘树脂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂选自：至少包含（甲基）丙烯酸单体和烃单体的共聚物；和
含有至少一个（甲基）丙烯酸官能团或链段以及烃链部分的聚合物。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂选自苯酚改性的萜烯树脂、烃树脂、松香酯树脂、丙烯酸树脂及其混合物。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂的软化点小于或等于150℃，通常小于110℃。
8.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂选自：
苯乙烯-丙烯酸树脂和松香酯树脂的混合物；和二环戊二烯-丙烯酸聚合物。
9.根据前述权利要求1或2所述的组合物，所述组合物包含：a）20~85重量％的至少一种如权利要求1或2所述的含甲硅烷基聚合物；和b）15~80重量％的至少一种如权利要求4所述的增粘树脂。
10.根据前述权利要求1或2所述的组合物，进一步包含0.01~3重量％的至少一种催化剂。
11.根据前述权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述药物的分子量大于100Da。
12.根据前述权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述药物用于透皮药物递送。
13.根据前述权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述药物是亲水性或两性的。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述药物是亲水性的。
15.根据前述权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述药物选自：小分子药物、蛋白质、肽、酶、DNA、RNA、siRNA、抗体或其片段、维生素、矿物质或其组合。
16.根据前述权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述药物选自：镇痛药物、抗炎药、激素、抗成瘾药物、抗低血压药物、抗抑郁药、抗阿尔茨海默氏症药物、抗感染药物、抗瘢痕药物、抗精神病药物、代谢调节剂、色素沉积、营养素、矿物质和维生素中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述药物是镇痛药物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述镇痛药物选自：异丁基苯丙酸、辣椒素、氟比洛芬、水杨酸甲酯、双氯芬酸依泊胺、左旋薄荷醇、水杨酸、酮洛芬、芬布芬、丙胺卡因、利多卡因、吡罗昔康、舒芬太尼或其组合。
19.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述药物是激素。
20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述激素选自：丁丙诺啡、丁酸氯倍他松、可乐定、地塞米松、二氟可龙戊酸酯、雌二醇、雌激素、炔雌醇、孕二烯酮、氢化可的松、左炔诺孕酮、甲基孕酮、炔诺酮、泼尼松龙、特立帕肽、睾酮、曲安奈德，或其组合。
21.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述药物是抗成瘾药物。
22.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述药物是尼古丁。
23.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述药物是丁丙诺啡或可乐定。
24.一种药物递送贴剂，其包含如前述权利要求1或2所述的组合物。
25.根据权利要求24所述的药物递送贴剂，其特征在于，所述贴剂是透皮药物递送贴剂。
26.一种制备根据权利要求1或2所述的组合物的方法，其包括：
第一步：提供第一组分，其包含权利要求1或2所述的含甲硅烷基聚合物；
第二步：将经皮递送的药物溶解到所述第一组分中；和
第三步：固化混合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第一步还包括提供根据权利要求4所述的增粘树脂。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第二步包括将所述第一组分加热至30~150℃的温度。
29.根据权利要求28的方法，其特征在于，所述第二步包括将所述第一组分加热到70~100℃的温度。
30.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法的第二步包括混合步骤。
31.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第二步包括添加一种或多种溶剂或共溶剂。
32.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第二步包括添加防腐剂、赋形剂、其他添加剂或其组合。
33.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第二步还包括在固化之前将所述混合物施加至一可释放材料或背衬。
34.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述固化的步骤在高于室温的温度下进行。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述固化的步骤在40~120℃的温度下进行。
36.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述固化的步骤在催化剂存在下进行。
37.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述固化的步骤在潮湿环境中进行。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，在所述固化的气氛中1％~100％的分子是水。
39.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，在所述固化的气氛中1％~90％的分子是水。
40.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，在所述固化的气氛中1％~10％的分子是水。
41.如权利要求1或2所述的组合物或如权利要求24所述的贴剂在制备治疗疾病的药物中的应用。
42.根据权利要求41所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：痛觉缺失，高血压，药物成瘾，激素失衡，癌症，细菌、病毒或真菌感染，阿尔茨海默氏症，心境障碍，帕金森病，代谢性疾病，组织瘢痕形成，或其组合。
43.根据权利要求41所述的应用，其特征在于，所述疾病为尼古丁成瘾。
44.根据权利要求41所述的应用，其特征在于，所述疾病为皮肤癌。
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