CN1553901A - 新的嘧啶-2,4,6-三酮衍生物,制备它们的方法和包含这些化合物的药剂 - Google Patents

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Abstract

具有金属蛋白酶抑制剂活性的式I的化合物，其中R1表示取代的或未取代的苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，苯基氨，或苯甲基，R2是氢，R3表示氢或烷基，R4表示烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或酰基，R2和R3和R4形成一个可被取代的哌嗪环。

Description

新的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物，制备它们的方法和包含这些化合物的药剂
本发明涉及新的5，5-双取代的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物。这些化合物显示显著的抗肿瘤和抗转移活性。
在正常组织中，在合成和降解之间存在着平衡。胞外基质被属于至少三组基质金属蛋白酶降解。它们是胶原酶，明胶酶和溶基质素。通常，存在这些分解代谢酶的特定抑制剂，例如α2巨球蛋白和TIMP(＝金属蛋白酶的组织抑制剂(MMP))，使得不能发生胞外基质的过度降解。Adamalysins是蛋白酶的相关基团。Adamalysins的主要成员是TACE(TNF-α-转化酶)。
已表征了至少17种不同但高度同源的MMP，包括间质成纤维细胞胶原酶(MMP-1，HFC)，嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8，HNC)，两种明胶酶，溶基质素(例如HSL-1)和HPUMP(关于近来的回顾，参见Birkedal-Hansen，H.，等，Critical Rev.Oral Biol.Med.4(1993)197-250)。这些蛋白酶共有许多结构和功能特征，但在它们的底物特异性方面稍有不同。仅HNC和HFC能在单键处切割I，II和III型天然三螺旋胶原酶，产生原链长的3/4和1/4的片段。这降低了胶原的熔点，并且使得它们易于被其它基质降解酶进一步攻击。
然而，该基质的失控的过度降解是很多病理疾病的特征，例如，在类风湿性关节炎、骨关节炎和多发性硬化的临床表现中，在肿瘤转移、角膜溃疡，炎性疾病的形成和发病过程中，和在骨和牙齿的疾病中。
可假定通过给药基质金属蛋白酶抑制剂可有利地影响这些临床表现的发病机理。同时，从文献(参见例如，Levy，D.E.，Ezrin，A.M.，EmergingDrugs 2(1997)205-230的综述；Whittaker，M.，Brown，P.，Curr.Opin.DrugDiscovery Dev.1(1998)157-164)或专利文献(在那些专利文献中参见例如，Glycomed的WO 92/09563，Hoffmann-LaRoche的EP-A 0 497 192，British Biotechnology的WO 90/05719，Celltech的EP-A 0 489 577，Beecham的EP-A 0 320 118，Searle的美国专利号4,595,700，AgouronPharmaceuticals的WO 97/20824，Bayer Corporation的WO 96/15096，among others)所述中已知了许多主要具有异羟肟酸残基，硫醇或膦基团作为锌结合基团的化合物。
这些化合物中的一些显示了作为基质金属蛋白酶抑制剂的高的活性，但它们的口服利用率却很低。另外，这些化合物常常显示金属蛋白酶的广谱抑制，这可能与不利的副作用和毒性有关。
在EP 0 869 947中已描述了作为基质金属蛋白酶抑制剂的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物。然而，仍然高度需要新的具有低毒性，无副作用，并具有对金属蛋白酶显著抑制活性，尤其是作为对肿瘤生长和转移慢性治疗的候选药物的化合物。
目前已发现，本发明新的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂具有比EP 0 869 947中公开的化合物改良的活性。
因此，本发明涉及通式I的化合物
Figure A0280749100061
其中
R1表示苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，苯基氨基，或苯甲基残基，其中苯基部分可被一个或多个卤素原子，烷氧基，C1-C6烷基，氰基或硝基取代，优选被一个或两个取代基在对位和/或间位取代；
R2表示氢；
R3表示氢，低级烷基，任选被一个或多个O，N或S原子间隔，并且任选并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代；
R4表示低级烷基，任选被一个或多个O，N或S原子间隔，并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代，芳基，芳烷基，杂芳基或酰基；R2和R3或R3和R4连同它们连接的氮原子也可形成哌嗪环，在后一种情况，它可被芳基，芳烷基或杂芳基在第二个氮原子上取代。
本发明还包含式I化合物的药用盐或前体药物，以及这些化合物生产药剂的应用。
在R4的情况下列出的芳基和从R3和R4稠合得到的哌嗪环组成为苯环。杂芳基可理解为环状不饱和或饱和环状系统，其由5-7个环原子组成，所述环原子可选自一个或多个碳，氮，氧或硫原子。优选的是缺电子的杂芳基，例如含6元环如吡啶，嘧啶，吡嗪或1，3，5-三嗪的氮。最优选的是杂芳基嘧啶基或吡嗪基。
芳基，其单独或作为芳烷基的一部分，或杂芳基环可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素，羟基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，低级酰基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基羰基，氨基羰基，C1-C6烷基酰胺基磺酰基，酰胺基磺酰基，硝基，C1-C6烷氧基羰基，羧基。优选的是被一个或两个上述列出的取代基在对位和/或间位上取代。
芳烷基优选苄基。
在R3和R4中的低级烷基本身或与其它残基结合表示C1-C6烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。
在R3和R4中被O，N或S间隔的低级烷基优选-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH3；2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基甲基，-CH2-CH(OH)-CH2OH，-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH3或CH2-CH2OH。上述残基R4中的酰基表示CO-(C1-C6)烷基；-C(O)-(C1-C6)-亚烷基-COOH；-CO-芳基；-CO-芳烷基或-CO-杂芳基。芳基和杂芳基与上述提及的相同。
卤素理解为氟，氯，溴，碘，优选氯或溴。
如果通式I的化合物包含一个或多个不对称碳原子，通式I的旋光化合物也是本发明的主题。
通式I的化合物可用众所周知的方法，优选由通式II的化合物
Figure A0280749100081
其中R1具有上述提及的含义，T表示离去基团如Hal或OSO2R3，Hal表示氯，溴或碘，R3表示芳基或甲基残基，与通式III的化合物反应来合成
其中R2，R3和R4具有上述含义，并任选转换成药用盐。
通式II的化合物可用类似于已知的文献程序的方法来合成。因此，例如在5位溴化的嘧啶-2，4，6-三酮可通过使适当的溴代丙二酸二烷基酯与脲反应来合成(如Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107(2)(1981)139)。通式II的相应的溴化或氯化化合物可通过使在5位被R1-苯基取代的嘧啶-2，4，6-三酮与溴(类似于J.Prakt.Chemie 136(1933)329或J.Chem.Soc.1931，1870)或硫酰氯(J.Chem.Soc.1938，1622)或N-溴-琥珀酰亚胺或相似的溴化剂反应来获得。这类程序也描述于EP 0 869 947。
通式III的胺可商购，或是文献中通常已知的，或用类似于公开的程序来制备。优选的合成单取代的烷基哌嗪的程序由用烷基化剂来烷基化单-苄基-哌嗪组成，所述烷基化剂例如烷基卤如烷基溴或烷基碘，或醇的磺酸酯如甲苯磺酸酯(tolenesulfonate)或磺酸甲酯，所述烷基化是在存在碱例如氢化钠或碳酸钾的情况下，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
其中R4是酰基的式I的化合物可通过酰化R4＝氢的化合物来制备。这种化合物可通过裂解其中R4是氮保护基如苄基的式I的化合物而获得。
T表示氢的式II的嘧啶-2，4，6-三酮可按照已知的方法，通过使丙二酸酯与脲反应来制备(参见例如J.Med.Chem.10(1967)1078或HelveticaChem.Acta 34(1959)459；Pharmacie 38(1)(1983)65，或EP 0 869 947)。反应通常在醇例如甲醇，乙醇或丁醇中，在40-100℃的温度下，存在适当醇钠的条件下来进行。
制备嘧啶-2，4，6-三酮所必需的丙二酸酯可从文献中得知，或可按照从文献中得知的方法来生产。制备其中R1具有上述含义的丙二酸的便利的方法描述于下述流程中：
这些反应的实例可在Houben-Weyl，E5/2卷，J.Org.Chem.46(1981)2999和Arch.Pharm.323(1990)579中找到。
通式I的化合物可包含一个或几个手性中心，并且随后可以外消旋或旋光体的形式存在。依照已知的方法可将外消旋物分离成对映体。优选的可通过结晶分离的非对映盐可通过与旋光酸例如D-或L-酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸，或与旋光胺例如D-或L-α-苯基-乙胺，麻黄碱，奎尼定或辛可尼定反应，从外消旋混合物来形成。
碱盐，碱土金属盐如Ca或Mg盐，铵盐，一酸盐或盐酸化物主要用作药用盐，所述药用盐以常规方式例如通过用无机或有机碱或无机酸如氢氧化钠或氢氧化钾，氨水，C1-C4-烷基-胺如三乙胺或盐酸来滴定化合物而生产。所述盐通常通过从水/丙酮中再沉淀来纯化。
依照本发明，式I的新的化合物和它们的盐可以以液体和固体形式肠内或肠胃外给药。就此而论，可考虑所有常规的给药形式，例如片剂，胶囊，包衣片剂，糖浆，溶液，混悬液等。优选包含注射液中通常使用的添加剂如稳定剂，增溶剂和缓冲剂的水用作为注射介质。
这类添加剂是例如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，乙醇，络合剂(例如乙二胺四乙酸和它的非毒性盐)，高分子聚合物(例如液态聚环氧乙烷)来调节粘度。用于注射液的液体载体物质必须灭菌，并优选分配在安瓿中。固体载体物质是例如淀粉，乳糖，甘露醇，甲基纤维素，滑石，高度分散的硅酸，较高分子的脂肪酸(例如硬脂酸)，明胶，琼脂-琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动物和植物油，固体高分子聚合物(例如聚乙二醇)；用于口服给药的合适的制剂也可任选包含调味剂和甜味剂。
剂量取决于各种因素例如给药方式，物种，年龄和/或个体的健康状态。日给药剂量约为10-1000mg/人，优选100-500mg/人，并且可一次给药或分成几次给药。
本发明化合物的前体药物是这样的，它们在体内可转换成药理活性化合物。最普通的前体药物是羧酸酯。
提供下述实施例和参考文献以有助于理解本发明，本发明的真实的范围在后附的权利要求中阐明。可以理解在未脱离本发明的精神的前提下，可对所阐明的程序进行修改。
实施例1
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮
A)1-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基-乙酮
将4-氟-苯乙酮(24.4g)溶解在二甲基甲酰胺(180ml)中，加入4-氯苯酚(22.8g)和碳酸钾(29.5g)。将混合物回流搅拌加热7小时。冷却后，用水稀释混合物，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，干燥并蒸发，以产生38g的结晶固体。M.p.66-68℃。
B)2-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-吗啉-4-基-乙硫酮
将12.4g通过上述程序获得的从产物与硫(4g)和吗啉(8.8ml)混合。将混合物加热至150℃，保持2小时，在冰浴中冷却，并用乙醇(20ml)处理30分钟。收集沉淀的晶体，并从乙醇中再结晶，以产生13g标题化合物。M.p.104-105℃。
C)(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-乙酸
将10.4g步骤B中制备的化合物与50％硫酸(200ml)一起加热至130℃，保持8小时。冷却至室温后，用水(300ml)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，随后用2N碳酸钠溶液萃取。用稀盐酸酸化含水相，加入乙酸乙酯，分离有机相，干燥并蒸发，以产生5.1g褐色残渣。M.p.98-100℃。
D)(4-(4氯-苯氧基)-苯基)-乙酸甲酯
将5.1g来自步骤C的产物溶解在甲醇(50ml)中。将溶液冷却至-10℃，并用亚硫酰氯(3ml)处理，随后回流加热1小时。蒸发反应混合物，并将残渣溶解在乙醚中。用水洗涤乙醚相，干燥并蒸发，以产生5.1g红棕色油状物。
E)2-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-丙二酸二甲醚
室温下，用步骤D中获得的产物处理氢化钠(350mg)的碳酸二甲酯(10ml)混悬液。将混合物加热至90℃，保持1小时，冷却并倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。将萃取物干燥并蒸发，以产生5.7作为油状的标题化合物。
F)5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮
将钠(800mg)溶解在乙醇(80ml)中。向该溶液中加入脲(1.65g)和上述获得的化合物(5.5g)的乙醇溶液。将混合物回流加热3小时，冷却至室温，用冰水(100ml)处理，并用稀盐酸酸化。收集沉淀，用水洗涤，并干燥，以产生5g标题化合物。M.p.257-258℃
G)5-溴5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮
室温下，将步骤F中获得的化合物(6.3g)，N-溴-琥珀酰亚胺(4.1g)和过氧化二苯酰(100mg)的四氯化碳(120ml)混悬液搅拌3小时。蒸发混合物，用乙酸乙酯萃取残渣。将有机相干燥并蒸发，以产生7.5g稠油状的标题化合物。
H)1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌嗪
用氢化钠(510mg)缓慢处理2.6ml N-苄基哌嗪的二甲基甲酰胺(30ml)溶液。向该混悬液中加入甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基酯(0.8g)，并将混合物过夜搅拌。蒸发反应混合物，用水处理残渣，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机萃取物干燥并蒸发。通过使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液在硅胶上快速层析来纯化粗产物。将纯化的中间体(0.9g)溶解在甲醇(30ml)中，并经负载在炭(0.3g)上的钯氢化。滤掉催化剂，并蒸发滤液，以产生0.54g蜡状固体的标题化合物。
I)5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪)-嘧啶-2，4，6-三酮
将步骤G的产物(410mg)溶解在8ml的甲醇中，并用步骤H的产物(200mg)处理。将混合物过夜搅拌。蒸发溶剂，并通过使用二氯甲烷/甲醇20∶1作为洗脱液在硅胶上层析来纯化残渣，以产生240mg中间体产物。将产物溶解在乙醇(10ml)中，并用HCl的二噁烷(10滴)处理。将混合物过夜搅拌，并蒸发溶剂。用乙酸乙酯研磨残渣，并分离固体，以产生200mg标题化合物，其通过使用大气压电离(APCI)的质谱分析鉴定。
实测值M-H＝486.9，M+H＝488.9。
实施例2
用相应的苯酚代替4-氯苯酚和用相应的哌嗪代替二羟乙基-哌嗪，使用实施例1的程序制备下述化合物。通过使用大气压电离(APCI)的质谱分析鉴定最终的产物。
 数目 化学名 质谱(APCI)
 1 5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]502.9计算值503.17
 2 5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]514.8计算值515.14
 3 5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(3-乙氧基-2-羟基-丙基)-哌嗪- [M+H]517.0
1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮 计算值517.19
 4 5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]537计算值537.13
 5 5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-5-(4-苯基硫烷基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]484.9计算值485.19
 6 5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]502.9计算值503.17
 7 5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]469计算值469.21
 8 5-[4-(3-乙氧基-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]483.0计算值483.23
 9 5-2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙氨基-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-嘧啶-2，4，6-三酮*) [M+H]519.8计算值521.11
 10 5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-[2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-2，4，6-三酮 [M+H]579.8计算值580.13
 11 4-(4-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基甲基)-苯磺酰胺 [M+H]627.7计算值628.09
*)分离为盐酸化物
实施例3
4-氧-4，4-[2，4，6-三氧-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-丁酸
依照实施例1的程序，使类似于实施例2程序H制备的5-溴-5-(4-(苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮与N-苄基-哌嗪反应。将产物经负载在炭上的钯氢化，以产生非常难溶的5-哌嗪子基-5-(4-(苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮(m.p.270-275℃)。将该化合物(190mg)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，并在存在对-二甲基氨基-吡啶(6mg)作为催化剂的情况下用琥珀酸酐(60mg)处理。用四氢呋喃进一步稀释混合物，并在室温下保持48小时。蒸发溶剂后获得粗物质，其通过使用二氯甲烷/甲醇9∶1作为洗脱液在硅胶上层析来纯化。合并含馏分的产物，产生95mg标题化合物，其通过使用大气压电离的质谱分析来鉴定。[M+H]＝480.9，[M+Na]＝503。
实施例4
为了确定MMP例如HNC(MMP-8)抑制，用具有各种浓度的抑制剂孵育催化域(分离和纯化参见例如Schnierer，S.，等.，Biochem.Biophys.Res.Commun.191(1993)319-326)。随后，以类似于Grams，F.，等.，FEBS335(1993)76-80的方式测量标准底物转换中的最初反应速率。
通过绘制可逆反应速率对抑制剂浓度的曲线评估结果。用依照Dixon，M.，Biochem.J.55(1953)170-202的图解法，获得作为阴性negative sectionof the abscissis的抑制常数(Ki)。
合成的胶原酶底物是七肽，其在C末端连接DNP(二硝基苯酚)。所述DNP残基通过空间位阻淬火七肽的临近色氨酸的荧光。切割包括DNP基团的三肽后，色氨酸荧光增加。因此底物的蛋白酶酶解可通过荧光值来测量。
a)第一种方法
在25℃下，在新鲜制备的50mM Tris缓冲液(pH8.0)中进行分析，所述Tris缓冲液用dithiozone处理以去除微量的重金属。加入4mMCaCl2，并用氩饱和缓冲液。通过从硫酸铵混悬液离心蛋白，随后分散于分析缓冲液中来制备adamalysin II的储备液。用分析缓冲液稀释胶原酶的储备液。通过UV测量确定酶浓度(ε280＝2.8 104M-1cm-1，ε288：2.2 104M-1cm-1)，并将储备液冷藏。将该溶液稀释1∶100，以获得最终的16nM分析浓度。以21.4μM的浓度使用具有52μM Km的荧光底物DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2；为了确定Ki，也已使用12.8μM的浓度。分别在λ＝320和420nm的激发和发射波长下，在安装有恒温吸收池架(cell holder)的分光荧光计(Perkin Elmer，Model 650-40)上测量底物荧光。加入酶后立即监控底物分解10分钟。所有的反应至少进行三次。从直线交叉点计算抑制剂的Ki值，所述直线通过v0/vi对[抑制剂浓度]的曲线图而获得，而通过简单鲁棒加权非线性回归从v0/vi[抑制剂浓度]的曲线图来计算IC50值。
b)第二种方法
分析缓冲液：
50mM Tris/HCI pH7.6(Tris＝Tris-(羟甲基)-氨基甲烷)
100mM NaCl/10mM CaCl2/5％MeOH(如果需要)
酶：8nM人嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8)的催化域(Met80-Gly242)
底物：10 microM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
总分析体积：1ml
制备酶和抑制剂的分析缓冲液(25℃)溶液。通过向溶液中加入底物起始反应。酶解荧光底物后，进分别行具有280和350nm激发和发射波长的荧光光谱。作为抑制剂浓度计算IC50值，其是与无抑制剂的反应相比，需将反应速率降至一半。
表1表示与在专利申请EP 0869 947中引用的来自实施例26的化合物和优选化合物no.118相比实测的IC50值。
表1：MMP-抑制剂的IC50值(对MMP-8，催化域)
来自EP 0869 947的参考化合物  IC50[nM]
优选的no.118  60
实施例26  15
本发明的化合物  IC50[nM]
实施例1  11
实施例2-no.1  16
实施例2-no.2  9
实施例2-no.3  15
实施例2-no.4  7
实施例2-no.5  19
实施例2-no.10  9
实施例2-no.11  11
实施例3  11
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WO 96/15096
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Claims (9)

1.式I的化合物
其中
R1表示苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，苯基氨基，或苯甲基残基，其中苯基部分可被一个或多个卤素原子，烷氧基，C1-C6烷基，氰基或硝基取代，优选被一个或两个取代基在对位和/或间位取代；
R2表示氢；
R3表示氢，低级烷基，任选被一个或多个O，N或S原子间隔，并且任选并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代；
R4表示低级烷基，任选被一个或多个O，N或S原子间隔，并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代，芳基，芳烷基，杂芳基或酰基；
R2和R3或R3和R4连同它们连接的氮原子也可形成哌嗪环，在后一种情况，它可被芳基，芳烷基或杂芳基在第二个氮原子上取代；
以及它们的药用盐和式I化合物的前体药物。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R是未取代的苯氧基或苯硫基或被氯，溴，甲基或叔丁基取代一次或两次的苯氧基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R2和R3形成一个哌嗪环，R4是-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH；-CH2-CH(OH)-CH2-OH；-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH3；-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH3；2-氧[1，3]二氧戊环-4-基甲基和4-亚磺酰氨基-苄基。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R3和R4形成一个被嘧啶基取代的哌嗪环。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R3和R4每个是-CH2CH2OH。
6.式I的化合物选自5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(3-乙氧基-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-5-(4-苯基硫烷基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-[4-(3-乙氧基-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙氨基-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-嘧啶-2，4，6-三酮；
5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-[2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-2，4，6-三酮；
4-(4-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基甲基)-苯磺酰胺；
4-氧-4-4-[2，4，6-三氧-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-丁酸。
7.一种药物组合物，含有根据权利要求1-6的式I化合物作为活性成分，并混合以药用赋型剂或稀释剂。
8.根据权利要求1-6的化合物制备具有金属蛋白酶抑制剂活性的药物的应用。
9.根据权利要求1-6的化合物制备具有抗肿瘤和/或抗转移活性的药物的应用。
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