CN1552709A

CN1552709A - 雷替曲塞的制备工艺

Info

Publication number: CN1552709A
Application number: CNA031407285A
Authority: CN
Inventors: 赵志全
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2003-06-04
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2004-12-08
Anticipated expiration: 2023-06-04
Also published as: CN1223593C

Abstract

本发明涉及雷替曲塞的一种新的制备工艺，其起始原料为5－硝基－噻吩－2－甲酸，经酯化、硝基还原、乙酰化、甲基化、水解、酯化、亲核取代、水解、酰化、酰氨亲核取代、水解、酸化等步骤得雷替曲塞。本发明所提供的雷替曲塞的制备工艺，通过控制反应温度、反应时间、搅拌效果等因素，可以提高收率，降低成本。

Description

雷替曲塞的制备工艺

技术领域

本发明提供了雷替曲塞的一种新的制备工艺，属医药技术领域。

背景技术

结肠直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在西方国家是一种常见的癌症。随着我国经济的发展，人们生活方式及膳食结构的变化，其发病率在逐年增高，尤其近年来，以4％的速度递增。1993年，我国恶性肿瘤死亡调查结果，结肠直肠癌死亡率在城市和农村，均比1973年死亡回顾调查高。流行病学研究发现，结肠直肠癌高发国家的饮食中脂肪含量高，纤维素含量较低，其他环境因素(如土壤中缺钼)、血吸虫病、结直肠腺瘤、盆腔放射、炎症、吸烟等与结肠直肠癌发生亦有一定关系，手术治疗仍是结肠直肠癌治疗的主要方法，成功率取决于疾病的发展程度。手术后往往需要化疗。对于局部晚期的结肠直肠癌患者，术前或术后辅助放疗，局部复发率也比单纯外科手术有明显的降低。

在过去的35年中，氟脲嘧啶一直是最常见的化疗药，但氟脲嘧啶有较重的毒性反应及复杂的给药方法，在临床上的应用受到了很大的限制。雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似药，它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶的专一抑制而产生的，在对结肠直肠癌的治疗中，它的疗效与氟脲嘧啶相似，但是能避免氟脲嘧啶产生的毒副反应及复杂的给药方法。

体外研究表明，雷替曲塞主动运输进入细胞内很快被大量代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，且不用继续给药即能潴留在细胞内延长作用时间。因此在晚期结肠直肠癌的治疗中可替代氟脲嘧啶，有很大的市场竞争力。

此外，本品用于治疗头颈部肿瘤、抗激素的前列腺癌、小儿和成人白血病、实体肿瘤及软组织、肉瘤的I～II期研究正在进行。

现行的雷替曲塞原料合成工艺存在收率低、反应条件苛刻等不足，影响了雷替曲塞的推广和应用。

N-[5-[N-[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-

谷氨酸为：

经过长期的研究，我们发明了一种合成工艺，通过它可以提高成品质量和收率、降低生产成本。

发明内容

本发明所提供的雷替曲塞的制备工艺路线如下：

本制备工艺以5-硝基-噻吩-2-甲酸为起始原料，经(1)甲醇酯化，SOCl₂作为催化剂，得到5-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯；(2)硝基催化加氢，上述产品溶于甲醇，加入钯碳，催化加氢，得5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯；(3)乙酰化，上述产品溶于HOAc中，滴加乙酸酐，得5-(N-乙酰基-)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯；(4)甲基化、水解，上述产品溶于甲醇，滴加到甲醇钠中，搅拌反应后加入硫酸二甲酯，反应后蒸干甲醇，加入浓硫酸水解，得5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸盐酸盐；(5)甲醇酯化，上述产品溶于甲醇，滴加氯化亚砜搅拌反应得5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸甲酯；(6)亲核取代、碱性水解，上述产品溶于DMF，加入碳酸钾、溴化物反应，所得产品悬浮于1N NaOH中搅拌反应，酸化析出2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸；(7)酰化、酰氨亲核取代，上述产品溶于氯化亚砜，搅拌，加入二氯甲烷溶解后滴加到谷氨酸二乙酯/二氯甲烷/三乙胺中，搅拌，水洗，蒸干得2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸双乙酯；(8)碱性水解、盐酸酸化等步骤得雷替曲塞，整个路线反应平稳且易操作，产品总收率为22.89％。

本发明所提供的雷替曲塞的制备工艺，通过控制反应温度、反应时间、搅拌效果等因素，能提高雷替曲塞的合成收率及成品质量，有效降低生产成本，并且反应条件较温和，易于实现大生产。

具体实施方式

通过以下实例进一步说明本发明，但它无意于限制发明申请的范围。以下实例中的描述，均通过本领域技术人员已知的方法得到。

实例1

中间体2(5-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯)的制备：在冰盐冷却下，将173g

加入到1000ml甲醇中，在小于-10℃下滴加75mlSOCl₂，加完后室温反应过夜，蒸干溶剂，减压蒸馏得中间体2，收率为91.7％。反应式如(1)：

实例2

中间体3(5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯)的制备：将上述实例1所得产物(中间体2)溶于200ml甲醇中，加入1g10％的钯碳，催化加氢，过滤，蒸干溶剂得中间体3，收率为89.3％。反应式如(2)：

实例3

中间体4(5-(N-乙酰基-)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯)的制备：将上述实例2所得产物(中间体3)溶于HOAc中，滴加等当量的乙酸酐，室温搅拌至原料反应完全，蒸干溶剂得中间体4，收率为87.9％。反应式如(3)：

实例4

中间体6(5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸盐酸盐)的制备：将上述实例3所得产物(中间体4)溶解在100ml无水甲醇中，然后逐渐滴加到等当量的甲醇钠中，搅拌1小时，往反应瓶中滴加等当量的硫酸二甲酯，反应完毕蒸干甲醇，加入200ml浓盐酸，回流12小时，蒸干溶剂得中间体6，收率为90.5％。反应式如(4)：

实例5

中间体7(5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸甲酯)的制备：将上述实例4所得产物(中间体6)溶于甲醇中，滴加1.1当量的氯化亚砜，室温搅拌至原料反应完全，脱溶得中间体7，收率为89.6％。反应式如(5)：

实例6

中间体9(2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸)的制备：将上述实例5所得产物(中间体7)溶于DMF中，加入3当量的无水碳酸钾，等当量的溴化物，50℃反应至无原料为止。倒入水中，过滤得中间体8(2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸甲酯)。将中间体8悬浮于1NNaOH中搅拌12小时，酸化至pH＝4，析出固体，过滤得中间体9，收率为52.6％。反应式如(6)：

实例7

中间体11(2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸双乙酯)的制备：将上述实例6所得产物(中间体9)溶于3当量的氯化亚砜中，室温搅拌过夜，减压蒸干，加入二氯甲烷溶解，逐渐滴加到等当量的谷氨酸二乙酯/二氯甲烷/三乙胺中，室温搅拌过夜，水洗，蒸干溶剂得中间体11，收率为82.7％。反应式如(7)：

实例8

雷替曲塞的制备：将465ml NaOH溶液加入500ml三口瓶中，冰水浴降温，加入对接物，自然升温，室温搅拌反应1小时，反应毕用CHCl₃洗涤，水相中加入活性炭脱色，抽滤，滤液滴加1N的盐酸溶液酸化，调pH值至pH＝3，有大量固体析出，继续搅拌30分钟，抽滤，得棕黄色固体104.4g，收率为90.2％。反应式如(8)：

Claims

1、制备雷替曲塞的工艺的特征在于其起始原料为5-硝基-噻吩-2-甲酸，经酯化、硝基还原、乙酰化、甲基化、水解、酯化、亲核取代、水解、酰化、酰氨亲核取代、水解、酸化等步骤得雷替曲塞。

2、权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在制备过程中，其进行酯化时所使用的酯化剂是甲醇。

3、权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在制备过程中，其进行加氢还原时使用的催化剂是钯碳。

4、权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在制备过程中，其进行乙酰化时所使用的乙酰化剂是乙酸酐。

5、权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在制备过程中，其进行甲基化时使用的试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。

6、权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在制备过程中，其进行水解时用的是无机酸或无机碱。

7、权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在制备过程中，其缓慢滴加SOCl₂时的控温温度为-30℃-10℃。

8、权利要求7所述的制备工艺，其特征在于在制备过程中，其缓慢滴加时的控温温度为-15℃--5℃。