CN1544442A - 3，6-双（3-甲基吡啶-2基）-s-四嗪与过渡金属配合物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的S－四嗪类抗癌药物，即3，6－双(3－甲基吡啶－2基)－S－四嗪与过渡金属的配合物及其制备方法，以及该配合物在制备抗癌药物中的应用。实验证明这种四嗪与过渡金属的配合物是有明显抗癌活性的抗癌药物；这种配合物制备流程简单，为新药筛选提供研究基础。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗癌药3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物及其制造方法，以及其在制备抗癌药物中的应用。
(二)背景技术
四嗪是一类含四个氮原子的六元杂环化合物，在3种同分异构体中S-四嗪最稳定。1900年德国化学家Hantgsch首先合成了S-四嗪，20世纪70年代后人们陆续发现S-四嗪，尽管是芳烃，但可发生(4+2)环加成反应；一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性以及可做为农药杀虫剂、液晶材料和火箭燃料等。在四嗪类衍生物中，目前已经筛选出一些物质，例如具有抗肿瘤活性的N，N’-二苯基-3，6-二甲基-1，4-二氢-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺，具有杀虫活性的3，6-双(2-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪，等等。所以具有抗癌活性的四嗪类衍生物的筛选，具有着非常重要的意义，也必将引起越来越多的科学工作者的关注。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种新的S-四嗪类抗癌药物，即3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物及其制备方法，以及该配合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明所采用的技术方案是：
一种3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物，所述的配合物具有下列通式(I)：
其中M为过渡金属Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Pt2+中的一种，L为无机配体Cl-、NO3 -、CN-、SO4 2-中的一种，x、y、z、a、b各为0～20的数。
所述的过渡金属优选Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+中的一种。
所述的无机配体优选Cl-、NO3 -中的一种。
所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物按如下方法制备：由3-甲基吡啶-2-腈为原料在乙醇溶剂中加入催化剂硫磺与过量的水合肼，搅拌充分后，升温，在回流温度反应制得化合物式(II)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氢-S-四嗪。
反应式如下：
化合物式(II)经亚硝酸氧化制得化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
反应式如下：
所述的制备3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪方法中，所述的亚硝酸由亚硝酸钠与醋酸临时反应制得，即在化学物(II)中，直接加入亚硝酸钠与醋酸，所生成的亚硝酸立即与之反应生成化学式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物的制备方法，由如上方法制得化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪，再与过渡金属的盐MeLf在乙醇溶剂中反应制成化合物式(I)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物，其中e、f各为1～5的数。反应式如下：
III+mMeLf→上述分子式的配合物(I)
3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物的制备方法，具体的制备步骤如下：
(1)将3-甲基吡啶-2-腈溶于无水乙醇中，加入过量的水合肼，搅拌均匀，加入升华硫，在室温下搅拌30分钟后，加热回流3小时，冷却至室温后析出沉淀，过滤得到粗品，用硅胶层析柱，氯仿为洗脱液进行分离纯化，得黄色晶体化合物(II)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氢-S-四嗪；
(2)步骤(1)所制得的黄色晶体加入8～10％的NaNO2水溶液中，搅拌呈悬浮液。室温搅拌下滴加10％乙酸水溶液，再在室温下搅拌充分，将所得的沉淀过滤得粗品，用95％乙醇重结晶得化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
(3)将步骤(2)制得的化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪溶解在乙醇中形成A液，另取过渡金属的盐MeLf溶于乙醇形成B液，将A溶液慢慢滴加到B溶液中，在室温下搅拌充分，生成沉淀，过滤，用50％的乙醇/水溶液洗涤，得到配合物。
所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属的配合物，可用于制备治疗肝癌、肺癌或其它肿瘤的药物。
本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的、有明显抗癌活性的抗癌药物；(2)制备流程简单，为新药筛选提供研究基础。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1：制备3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氢-S-四嗪(II)
将3-甲基吡啶-2-腈(5.9克，50mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入80％(g/ml)的水合肼10ml(8克，160mmol)，搅拌均匀后，加入1克升华硫，在室温下搅拌30分钟后，加热回流3小时，冷却至室温后析出沉淀，过滤得到粗品。用硅胶层析柱，氯仿为洗脱液进行分离纯化，得到3.3克黄色晶体，m.p.205～210，收率49％。
实施例2：制备3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氢-S-四嗪(II)
将3-甲基吡啶-2-腈(5.9克，50mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入80％(g/ml)的水合肼10ml(8克，160mmol)，搅拌均匀后，加入1克升华硫，在室温下搅拌30分钟后，加热至60℃，反应5小时，冷却至室温后析出沉淀，过滤得到粗品。用硅胶层析柱，氯仿为洗脱液进行分离纯化，得到2.5克黄色晶体，m.p.205～210℃，收率37％。
实施例3：制备3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪(III)
将实施例1所制得的化合物II(2.66g，10mmol)加入25ml10％的NaNO2水溶液中，搅拌呈悬浮液。加入15ml乙醚，室温搅拌下滴加15ml10％乙酸水溶液。约30分钟加完。再在室温下搅拌5小时，将所得的沉淀过滤得粗品，用95％乙醇重结晶，得到1.24克红色晶体，产率47％，m.p.179～180℃。IR(KBr)：3050，2966，2927，1631，1568，1446，1369，1235，1191，1102，1042，897 cm-1，1H NMR(CDCl3)：2.66(s，6H，CH3)，7.46-8.76(m，6H，ArH)。MS(m/z，％)：264(M+，18.00)，118(100)，97(55.01)，64(22.54)。元素分析：C14H12N6(264.28)，计算值C 63.63％，H 4.57％，N 31.80％；实测C 63.79％，H 4.82％，N 31.40％。
实施例4：制备化合物III与氯化铜的配合物(III-Cu)
0.5克化合物III溶解在30ml95％乙醇中，形成溶液A。1.0克CuCl2溶解在30ml95％乙醇中，形成溶液B。在室温搅拌下，将A溶液慢慢滴加到B溶液中，30分钟后加完，再在室温下搅拌1小时，将生成的黄色化合物过滤，用50％的乙醇/水溶液洗涤，得到黄色配合物(III-Cu)重0.3克，配成1×10-3mol/L的溶液，其摩尔电导率为420(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)：3447，1637，1593，1470，1364，1128 cm-1。元素分析结果：C 33.15，H 5.75，N 11.90，Cu 14.00％。按此计算配合物分子式为：Cu3III2·6Cl·12H2O·5.5EtOH(按此式计算值为：C 33.42％，H 5.84％，N 11.99％，Cu 13.60％)。
实施例5：制备化合物III与氯化钴的配合物(III-Co)
与例3相同的制法，由0.5克化合物III与1.0克CoCl2制得黑色配合物(III-Co)0.35克，摩尔电导率为480(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)：3386，1623，1562，1541，1501，1121cm-1。元素分析结果：C 37.67，H 5.50，N 13.38，Co 13.84％。按此计算配合物分子式为：Co3III2·6Cl·4H2O·0.6EtOH(按此式计算值为：C 38.08％，H 5.44％，N 13.32％，Co 14.01％)。
实施例6：制备化合物III与硝酸镍的配合物(III-Ni)
与例3相同的制法，由0.5克III与1.0克Ni(NO3)2制得黄色配合物(III-Ni)0.4克，摩尔电导率为400(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)：3300，1636，1539，1456，1384，1129cm-1。元素分析结果：C 44.49，H 6.09，N 18.74，Ni 7.50％。按此计算配合物分子式为：Ni2III3·4NO3·3H2O·0.9EtOH(按此式计算值为：C 44.28％，H 5.96％，N 18.94％，Ni 7.21％)。
实施例7：制备化合物III与氯化铁的配合物(III-Fe)
与例3相同的制法，由0.5克III与1.0克FeCl3制得灰色配合物(III-Fe)0.25克，摩尔电导率为1050(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)：3442，1673，1579，1539，1445，1129cm-1。元素分析结果：C 37.07，H 3.78，N 14.26，Fe 13.50％。按此计算配合物分子式为：Fe3III2·9Cl·5EtOH(按此式计算值为：C 36.64％，H 4.37％，N 13.50％，Fe 13.45％)。
上述实施例4～7的结果归纳如表1所示：见表1。
实施例8：抗癌活性试验
该类配合物经体外检测有明显的抗癌活性。筛选方法，对于P-388鼠白血病，采用四氮唑盐还原法(MTT法)，对于A-549人肺癌细胞，采用磺酰罗丹明B法(SRB法)，部分结果如表2所示：
表2
| P-388 | A-549 | |||||||||
| 10-4 | 10-5 | 10-6 | 10-7 | 10-8 | 10-4 | 10-5 | 10-6 | 10-7 | 10-8 | |
| III-Ni | 77.1 | 66.8 | 0 | 0 | 0 | 100 | 80.8 | 23.0 | 1.6 | 0 |
| III-Cu | 77.3 | 37.0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 85.1 | 40.0 | 0 | 0 |
| III-Co | 92.4 | 96.8 | 96.0 | 94.5 | 32.1 | 100 | 100 | 100 | 85.9 | 88.2 |
| III-Fe | 91.6 | 76.3 | 0 | 0 | 0 | 100 | 99.8 | 35.9 | 12.1 | 0 |
此结果表明本发明之配合物均具有一定的抗癌活性，特别是III-Co在浓度为10-6M时，对P-388细胞的抑制率为96％，对A-549细胞的抑制率为100％。
表1
| 配合物 | 摩尔电导率(s·cm2·mol-1) | IR (cm-1) | 元素分析(％) | 分子式 | 元素分析计算值(％) | ||||||
| C | H | N | M | C | H | N | M | ||||
| III-Cu | 420 | 3447，1637，1593，1470，1364，1128 | 33.15 | 5.75 | 11.90 | 14.00 | Cu3III2·6Cl·12H2O·5.5EtOH | 33.42 | 5.84 | 11.99 | 13.60 |
| III-Co | 480 | 3386，1623，1562，1541，1501，1449，1121 | 37.67 | 5.50 | 13.38 | 13.84 | Co3III2·6Cl·4H2O·0.6EtOH | 38.08 | 5.44 | 13.32 | 14.01 |
| III-Ni | 400 | 3300，1636，1539，1456，1384，1129 | 44.49 | 6.09 | 18.74 | 7.50 | Ni2III3·4NO3·3H2O·0.9EtOH | 44.28 | 5.96 | 18.94 | 7.21 |
| III-Fe | 1050 | 3442，1673，1579，1539，1445，1129 | 37.07 | 3.78 | 14.26 | 13.50 | Fe3III2·9Cl·5EtOH | 36.64 | 4.37 | 13.50 | 13.45 |
Claims (8)
1.一种3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属配合物，其特征在于
所述的配合物具有下列通式(I)：
其中M为过渡金属Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Pt2+中的一种，L为无机配体Cl-、NO3 -、CN-、SO4 2-中的一种，x、y、z、a、b各为0～20的数。
2.如权利要求1所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属配合物，其特征在于所述的过渡金属为Fe3+、Co2+、 Ni2+、Cu2+中的一种。
3.如权利要求2所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属配合物，其特征在于所述的无机配体为Cl-、NO3 -中的一种。
4.一种制备如权利要求1所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪的方法，其特征在于以3-甲基吡啶-2-腈为原料在乙醇溶剂中加入催化剂硫磺与过量的水合肼，搅拌充分后，在回流温度反应制得化合物式(II)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氢-S-四嗪，
化合物式(II)经亚硝酸氧化制得化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
5.如权利要求4所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪的制备方法，其特征在于所述的亚硝酸由亚硝酸钠与醋酸反应制得。
6.一种制备如权利要求1所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属配合物的方法，其特征在于由如权利要求4所述的方法制得化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪，化合物式(III)与过渡金属的盐MeLf在乙醇溶剂中反应制成化合物式(I)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属配合物，其中e、f各为1～5的数。
7.如权利要求6所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属配合物的制备方法，其特征在于具体的制备步骤如下：
(1)将3-甲基吡啶-2-腈溶于无水乙醇中，加入过量的水合肼，搅拌均匀，加入升华硫，在室温下搅拌30分钟后，加热回流3小时，冷却至室温后析出沉淀，过滤得到粗品，用硅胶层析柱，氯仿为洗脱液进行分离纯化，得黄色晶体化合物(II)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氢-S-四嗪；
(2)步骤(1)所制得的黄色晶体加入8～10％的NaNO2水溶液中，搅拌呈悬浮液，室温搅拌下滴加10％乙酸水溶液，再在室温下搅拌充分，将所得的沉淀过滤得粗品，用95％乙醇重结晶得化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪；
(3)将步骤(2)制得的化合物式(III)：3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪溶解在乙醇中形成A液，另取过渡金属的盐MeLf溶于乙醇溶液形成B液，将A溶液慢慢滴加到B溶液中，在室温下搅拌充分，所生成的沉淀过滤，用50％的乙醇/水溶液洗涤，得到配合物。
8.如权利要求1～4之一所述的3，6-双(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪与过渡金属配合物，在制备治疗肝癌、肺癌或其它肿瘤的药物中的应用。
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