CN1543983A

CN1543983A - 用于创伤护理的药物组合

Info

Publication number: CN1543983A
Application number: CNA2003101055291A
Authority: CN
Inventors: 凌沛学; 陈建英; 贺艳丽; 王玉玲; 张玲
Original assignee: 凌沛学
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2003-11-21
Publication date: 2004-11-10
Anticipated expiration: 2023-11-21
Also published as: CN1235597C

Abstract

本发明属于医药技术领域，是一系列促进创伤愈合，减少瘢痕增生的药物组合。其特征在于含有三种活性成分：透明质酸盐、肝素盐和磷酸化单糖及其盐，本发明适用于眼部和皮肤创伤，具有消炎止痛、保持创面湿润愈合环境，促进创伤修复，减少瘢痕形成的作用。

Description

用于创伤护理的药物组合

技术领域：

本发明属于医药技术领域，包括溶液剂、混悬剂和凝胶剂等一系列药物组合，该药物组合主要用于眼部和皮肤创伤的局部护理，具有保持创面湿润愈合环境，消炎止痛，促进创伤修复和减少瘢痕形成的作用。

背景技术：

透明质酸(hyaluronic acid)又称玻璃酸，透明质酸和其所有的盐在国际上被统称为hyaluronan(以下简称HA)。HA是由D-葡糖醋酸和N-乙酰基葡糖组成的双糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖。目前，商品HA主要来源于自动物提取和细菌发酵制备，这无种属差异性，不同来源制备的HA为同一物质，无免疫原性。HA的分子量为5～800万道尔顿，为大分子单链聚糖，等空间距离的葡糖醛酸基团上的羧基和双糖分子中的多个羟基使HA具有独特的性质，即在水溶液中形成大分子网状结构，并通过与水分子形成氢键结合大量的水，使其溶液具有优良的粘弹性和保湿性。HA分子量越大，其溶液的粘度越大，其粘弹性和保湿性越强。HA溶液作为粘弹性保护剂和润滑剂应用于眼科和骨科、作为防粘连剂应用于腹部外腹痛手术和作为媒介应用于眼科制剂在国内外已有许多产品上市并在临床上已使用多年，其用于伤口护理的产品较少且仅在国外上市，研究资料表明，HA在伤口护理中，除了具有润滑、保湿、隔离其他覆盖敷料等物理作用外，还在创伤愈合过程中通过①抑制创伤挛缩；②调节细胞功能和血管生成；③改善局部微循环；④与生长因子相互作用等机理，发挥促进创伤修复、减少瘢痕的作用。

肝素(heparin)广泛存在于哺乳动物组织中，目前商品肝素均来源于动物组织提取。肝素是由糖醛酸和己糖胺以及它们的衍生物(乙酰化、硫酸化)组成的具有不同链长的多糖链混合物，多糖链主要由以下两个结构单位构成：I是-五糖序列，ClcNHR-6-OSO₃-GlcA-GlcNSO₃-3，6-二-OSO₃-IdoA-OSO₃-GlcNSO₃-6-OSO₃；II为重复的三硫酸双糖单位，IdoA-2-OSO₃-GlcNSO₃-6-OSO₃。肝素分子量为3000～30000，一般将分子量小于8000的部分称为低分子量肝素。肝素类化合物具有抗凝血、抗血栓、调血脂、抗炎、抗过敏、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗病毒等多方面药理作用，其作为抗凝剂应用于心血管外科和血液透析已经历了60多年的临床考验，随着低分子肝素的研制开发，其用于预防和治疗深静脉栓塞和周围静脉血栓病的新产品不断问世。虽然低分子肝素具有抗栓活性高，出血性副作用低的特点，静脉滴注或肌注等给药途径仍有出血之虞，临床仍需实验室监控给药，因此国内外不断开发出肝素外用产品，用于治疗浅表层血栓静脉炎、静脉曲张所伴有的肿、胀、痛、痒等并发症、软组织挫伤、多种皮肤疾病等慢性疾病或局部病变，临床效果显著。肝素应用于伤口护理，其通过抗凝和抗栓活性减少微血栓形成、改善局部微循环、增加血流灌注，从而发挥抗炎、消肿、化淤等作用，同时通过参与生长因子介导的信号转导作用促进上皮再生、血管生成和创伤修复。研究表明低分子肝素外用于烧伤创面，其愈合时间较对照组有明显缩短。

磷酸化单糖是通过微生物发酵提取或酶反应制备而得到的一类单糖磷酸酯化合物，其中包括1-磷酸甘露糖、6-磷酸甘露糖、1，6-二磷酸甘露糖、1-磷酸果糖、6-磷酸果糖、1，6-二磷酸果糖、1-磷酸葡萄糖、6-磷酸葡萄糖、1，6-二磷酸葡萄糖和6-磷酸半乳糖，其药用盐包括它们的一钠盐和二钠盐。最新的研究表明，该类化合物在创伤愈合过程中有重要的作用，6-磷酸甘露糖能够阻断TGF-β(转移生长因子-β)的受体，从而阻止TGF-β的激活。据报道，TGF-β与创面瘢痕形成有密切关系，在胎儿无瘢痕愈合的创面局部不存在TGF-β，在动物实验和小范围临床实验中局部注射抗TGF-β抗体能减轻瘢痕增生。试验发现在创面形成的头三天使用一定浓度的6-磷酸甘露糖或1-磷酸甘露糖能够影响整个愈合过程，不仅明显提高愈合的质量，使伤口生长的胶原纤维与正常皮肤组织内的相同，还有加快愈合速度的迹象。有资料报道，类似6-磷酸甘露糖的化合物，如1-磷酸甘露糖、1，6-二磷酸甘露糖、1-磷酸果糖、6-磷酸果糖、1，6-二磷酸果糖、1-磷酸葡萄糖、6-磷酸葡萄糖、1，6-二磷酸葡萄糖和6-磷酸半乳糖及其药用盐等在加快创面愈合、减少瘢痕形成方面均有程度不同的作用。目前，该类化合物用于预防和治疗创伤和瘢痕正处于开发研制阶段。

发明内容：

本发明的目的是：提供一种主要用于眼部和皮肤创伤的药物组合，其中的创伤包括手术创伤、烧烫伤、化学药品烧伤、慢性皮肤溃疡和由于冻疮、湿疹、痤疮和皮肤干燥皲裂形成的局部微小伤口。与其他伤口护理药相比，具有创面愈合快、瘢痕轻、毒副作用小、湿润感觉舒适，易于更换覆盖敷料等优点。

本系列药物组合的主要成分为透明质酸盐、肝素盐和磷酸化单糖及其药用盐形式。透明质酸盐包括其钠盐、钾盐和锌盐。肝素盐包括肝素钠和肝素钙。磷酸化多糖包括1-磷酸甘露糖、6-磷酸甘露糖、1，6-二磷酸甘露糖、1-磷酸果糖、6-磷酸果糖、1，6-二磷酸果糖、1-磷酸葡萄糖、6-磷酸葡萄糖、1，6-二磷酸葡萄糖和6-磷酸半乳糖，其药用盐形式包括它们的一钠盐和二钠盐。

本发明药物组合中三种主要成分的用量配比范围是：透明质酸盐0.05～2.0％(重量)，肝素盐以抗凝胶价计为2500～250000(单位)％，磷酸化单糖及其盐0.01～10％(重量)。

本发明的药物组合可以是溶液剂、混悬剂和凝胶剂，它们均是以透明质酸盐、肝素盐和磷酸化单糖(包括1-磷酸甘露糖、6-磷酸甘露糖、1，6-二磷酸甘露糖、1-磷酸果糖、6-磷酸果糖、1，6-二磷酸果糖、1-磷酸葡萄糖、6-磷酸葡萄糖、1，6-二磷酸葡萄糖和6-磷酸半乳糖)及其药用盐为主要成份，使用无机盐(包括磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐)缓冲液调节pH3.0～9.0之间，按常规的生产工艺，可添加氯化钠、甘油、乙二胺四乙酸二钠、醋酸洗必泰、玉洁新、洁尔灭类、对羟基苯甲酸酯类、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、水溶性纤维素类、海藻酸钠、聚维酮类、聚乙二醇和卡波姆，作为渗透压调节剂、消毒防腐剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂和增稠剂。其中应用于皮肤的药物组合，可添加尿素或尿囊素，作为角质软化剂。

本发明溶液剂，以100ml该组合物计，它是由下列组分和用量配比范围组成的：透明质酸盐0.05g～2.0g，肝素盐以抗凝胶价计为2500～250000单位，磷酸化单糖及其盐0.01～10g，氯化钠0～0.9g，甘油0～3g，乙二胺四乙酸二钠0～0.2g，硼酸0～2.0g，硼砂0～0.5g，磷酸二氢钠0～2g，吐温0～0.5g，醋酸洗必泰0～0.5g，洁尔灭类0～0.5g，对羟基苯甲酸酯类0～0.3g，尿素0～2g，尿囊素0～5g，其余是蒸馏水。

本发明混悬剂和凝胶剂，以100g该组合物计，它是由下列组分和用量配比范围组成的：透明质酸盐0.05g～2.0g，肝素盐以抗凝胶价计为2500～250000单位，磷酸化单糖及其盐0.01～10g，氯化钠0～0.9g，甘油0～30g，乙二胺四乙酸二钠0～0.2g，硼酸0～2.0g，硼砂0～0.5g，磷酸二氢钠0～2g，磷酸氢二钠0～2g，吐温0～0.5g，醋酸洗必泰0～0.5g，玉洁新0.01～0.5g，聚氧乙烯氢化蓖麻油类0～10g，水溶性纤维素类0～10g，聚维酮类0～20g，聚乙二醇类0～10g，卡波姆0～5g，尿素0～2g，尿囊素0～5g，其余是蒸馏水。

本发明具体实施方式：

1.本发明溶液剂，以100ml计，它是由下列用量配比的组分组成的：透明质酸钠0.25g，肝素钠以抗凝胶价计为15000单位，6-磷酸甘露糖二钠盐2.0g，乙二胺四乙酸二钠0.01g，硼酸1.23g，硼砂0.01g，吐温800.1g，新洁尔灭0.01g，氯化钠0.11g，其余是蒸馏水。

2.本发明溶液剂以100ml计，这是由下列用量配比的组分组成的：透明质酸钠0.25g，肝素钠以抗凝胶价计为30000单位，6-磷酸甘露糖二钠盐1.0g，1-磷酸甘露糖二钠盐1.0g，乙二胺四乙酸二钠0.01g，二水磷酸二氢钠0.42g，尿囊素0.5g，醋酸洗必泰0.01g，吐温800.1g，甘油0.72g，其余是蒸馏水。

3.本发明混悬剂，以100ml计，它是由下列用量配比的组分组成的：透明质酸钠0.25g，肝素钠以抗凝胶价计为15000单位，6-磷酸甘露糖1.0g，1-磷酸甘露糖1.0g，乙二胺四乙酸二钠0.01g，聚维酮K90 1.5g，二水磷酸二氢钠0.005g，磷酸氢二钠0.0212g，洁尔灭0.02g，吐温80 0.2g，甘油2.53g，其余是蒸馏水。

4.本发明凝胶剂，以100g计，它是由下列用量配比的组分组成的：透明质酸钠1.5g，肝素钠以抗凝胶价计为15000单位，6-磷酸甘露糖二钠盐1.0g，二水磷酸二氢钠0.01g，尼泊金甲酯0.18g，尼泊金乙酯0.02g，氯化钠0.79g，其余是蒸馏水。

5.本发明凝胶剂以100g计，它是由下列用量配比的组分组成的：透明质酸钠0.5g，肝素钠以抗凝胶价计为30000单位，6-磷酸甘露糖二钠盐1.0g，1-磷酸甘露糖二钠盐1.0g，二水磷酸二氢钠0.005g，磷酸氢二钠0.77g，甘油10g，卡波姆1.5g，聚氧乙烯氢化蓖麻油5g，尿囊素0.5g，玉洁新0.3g，其余是蒸馏水。

Claims

1.一种局部外用于眼和皮肤的促进创伤修复，减少瘢痕形成的药物组合，其中包括透明质酸盐、肝素盐和磷酸化单糖及其盐三种活性成分。

2.权利要求1所述的药物组合，三种活性成分的用量配比范围是透明质酸盐0.05～2.0％(重量)，肝素酸盐以抗凝胶价计为2500～250000(单位)％，磷酸化单糖及其酸盐0.01～10％(重量)。

3.权利要求1所述的药物组合，其中的活性成分透明质酸盐，包括其钠盐、钾盐和锌盐。

4.权利要求1所述的药物组合，其中的活性成分肝素盐，包括其钠盐和钙盐。

5.权利要求1所述的药物组合，其中的活性成分磷酸化单糖及其盐，包括1-磷酸甘露糖、6-磷酸甘露糖、1，6-二磷酸甘露糖、1-磷酸果糖、6-磷酸果糖、1，6-二磷酸果糖、1-磷酸葡萄糖、6-磷酸葡萄糖、1，6-二磷酸葡萄糖和6-磷酸半乳糖和它们的一钠盐、二钠盐。

6.权利要求1所述的药物组合，其中局部应用于皮肤时，添加尿素或尿囊素，作为角质软化剂。

7.权利要求1所述的药物组合，可添加氯化钠、甘油、乙二胺四乙酸二钠、醋酸洗必泰、玉洁新、洁尔灭类、对羟基苯甲酸酯类、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、水溶性纤维素类、海藻酸钠、聚维酮类、聚乙二醇和卡波姆，作为渗透压调节剂、消毒防腐剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂和增稠剂。

8.权利要求1所述的药物组合，包括溶液剂、混悬剂和凝胶剂。

9.权利要求1所述的药物组合，可选用包括磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐等无机盐缓冲液调节pH值在3.0～9.0之间。