CN1536360A - 混合离子迁移率和质谱分析仪器 - Google Patents

混合离子迁移率和质谱分析仪器 Download PDF

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Abstract

混合离子迁移率和飞行时间质谱测定器(30)包括离子源区(32)，该离子源区与直接插入飞行时间质谱测定器(TOFMS)(36)的离子加速区的离子迁移率谱测定器(IMS)(34)耦接。在一个实施例中，相对IMS(34)设置TOFMS(36)，使TOFMS(36)的飞行管轴(128)垂直于IMS(34)的漂移管轴(72)。在另一个实施例中，相对IMS(34)设置TOFMS(36)，使飞行管轴(128)与IMS(34)的漂移管轴(72)不垂直。在另一个实施例中，将已知的四极离子阱设置于IMS(34)与TOFMS(36)之间，提供对将离子组注入TOFMS(36)的控制能力。离子源(74)可以是MALDI源、电子喷射离子源或设置于IMS(34)与已知任何离子源之间的离子阱。在每一种情况下，最好用计算机(38)控制IMS(34)、TOFMS(36)和离子源(74)。

Description

混合离子迁移率和质谱分析仪器
                       发明的领域
本发明一般涉及基于气相离子的结构和质量电荷比描述分子特征的仪器，特别涉及这种的仪器，该仪器可提供有关有机分子的成分、序列和/或结构信息的迅速和灵敏的分析，包括生命分子和/或无机分子。本发明通常用于分析混合物，例如天然产品的提取、在石油产品中发现的有机分子的混合物、与空气质量控制有关的混合物的颗粒尺寸和分析。
                       发明的背景
重复一般称为残基的亚基，构成例如DNA、RNA、蛋白质、碳水化合物和复合糖(glycoconjugate)之类的生物分子。这种残基的序列最终限定生命分子的结构和功能并确定它与其它分子如何发生反应。
几乎所有常规排序策略的中心部分是，利用色谱法或利用聚丙烯酰胺凝胶电泳分析(PAGE)进行与序列有关的分子碎片复合组的分析。已有基于PAGE的自动操作排序仪器，并且一般要求大量的荧光染料置于端接特定基的生命分子产品中，然后利用聚丙烯酰胺凝胶处理该产品。利用受辐射源激励而发射的荧光，在凝胶底部附近检测离散长度产物分子。
这种自动仪器一般以比手工操作方法快10-20倍的速率，对具有500或以上的残基的生命分子产生序列信息。可是，手工操作和自动PAGE技术存在一些缺陷。例如，由于必须对各序列的操作准备凝胶，因而这两个方法都是非常费力的。此外，尽管自动PAGE系统可提供比手工操作方法更快的分析，但因非均匀凝胶材料产生的人工产物和其它因素，限制了这种系统的精确度。这种自动系统通常没有配备精确处理这种人工产物的功能，一般表现为“拙劣的”压缩、有点象幽灵带那样。因此常常需要将明显地增加分析次数的这种结果的手工解释。
近几年来，研究人员已经意识到需要更迅速和灵敏的分析生命分子结构和序列的技术。例如飞行时间质谱测定技术(TOFMS)和傅里叶变换离子回旋共振质谱分析法等质谱测定(MS)技术是快速和精确地提供离子质量信息的技术，其中根据离子质量可确定序列和结构。正如现有技术，TOFMS系统利用电场朝向终止于离子检测器的无场飞行管加速离子。按照公知的TOFMS原理，离子飞行时间是离子质量的函数，从而具有较小质量的离子比具有较大质量的离子更快地到达检测器。因而可根据通过仪器的离子飞行时间计算离子质量。图1表示该原理用于具有已知质量电荷比(m/z)为12360da的细胞色素e样品和具有已知质量电荷比(m/z)为14306da溶菌酶样品。图1中，具有约40.52μs的飞行时间的单个峰10相应于发光器细胞色素e样品，具有约41.04μs的飞行时间的单个峰12相应于较重的溶菌酶样品。
由于MS技术有比上述PAGE技术明显减少的样品制备和分析时间，因而近来开发了一些MS序列策略。由于从其端部顺序去除残基，因而这种MS序列技术通常能够测量生命分子的质量的变化。在Levis等人的美国专利5210412和Koster等人的美国专利5622824中披露了分别包括复杂的预MS处理技术的两个这种技术的实例。
为了提供确定大生命分子的序列和结构信息的能力，已经认识到MS技术必须能够相应地产生大离子。目前已知供特定分析用的至少两种产生大离子的技术，即电喷离子化(electrospray ionization，ESI)和基质辅助激光解吸离子化(matrix assisted laser desorptionionization，MALDI)。尽管可容易地利用两个大离子产生技术，但已知的MS技术在数量和质量的辨别方面受限。特别是，对于这里限定为包含至少50残基的大生命分子来说，与母体和序列有关的碎片离子的质谱变得拥挤，达到质谱(TOK)峰重叠的程度。
解决拥挤质谱问题的一个方案是增加MS分析仪器的质量分辨率。近来在增加该分辨率上所作的努力已获成功，利用傅里叶变换离子回旋共振(FTICR)分析仪可获得50个咸基本对(base pair)DNA的完全序列信息。可是，这种仪器非常昂贵，不容易获得，并因其非常高的真空度要求，因而它们通常不适于常规序列的大量样品。
解决拥挤质谱问题的另一个方案是在将离子提供给MS测定器的离子加速区之前，及时地预先分离离子团(bulk)。然后顺序地按分离的离子样品“组(packets)”进行质谱分析，而不是同时对产生的离子团进行分析。以该方式，由MS测定器提供的质谱信息可沿另一维传播，从而减小与大量离子团分析有关的质量信息的局部拥挤。
一种已知的用于在MS分析之前及时地预先分离离子团的离子分离技术是离子迁移率谱测定技术(IMS)。正如现有技术，IMS仪器一般包括装在漂移管中的静态增压的缓冲气体，其中该漂移管限定从管子一端到另一端的恒定电场。进入恒定电场区域的高斯离子当穿过漂移管时，被加速并与缓冲气体分子不断发生碰撞。作为不断加速和碰撞的结果，各气体离子实现了以恒定速度通过漂移管。离子速度与电场大小之比限定离子迁移率，其中通过高压缓冲气体的任何已知离子的迁移率是其离子与缓冲气体碰撞的碰撞横截面的函数。通常，与具有相同质量的松散结构即具有较大碰撞横截面的离子相比，密实的结构即具有较小碰撞横截面的离子具有较高的迁移率，因此以较高的速度穿过缓冲气体。因此，具有较大碰撞横截面的离子比具有较小碰撞横截面的离子更慢地穿过IMS仪器漂移管，即使具有较小碰撞横截面的离子有比具有较大碰撞横截面的离子更大的质量。该原理示于图2中，图2表示三个分别具有不同质量和形状(碰撞横截面)的离子穿过常规IMS仪器的漂移时间。从图2可知，最密实的离子14(看来似乎具有最大的质量)有接近5.0ms的最短漂移时间峰16，最松散的离子18有接近7.4ms的最长漂移时间峰20，具有在离子14与18(看来似乎具有最小质量)之间的碰撞横截面的离子22有接近6.1ms的漂移时间峰。
下面参照图3，图3示出相对离子漂移时间的由现有飞行时间质谱测定器获得的离子飞行时间谱26。在该图中，不同质量的离子分散在质谱测定器中不同的飞行时间上。可是，由于质谱测定器的分辨率有限，因此在该谱线上离子并没有完全分开，即相应于不同离子的点重叠。当与图6比较时，其中图6将在最佳实施例部分中更详细讨论，可以明显看出，用把离子分离成两维即离子迁移率和离子质量的仪器可以更好地分辨不同的离子。
Guevrcmont等人近来已对现有IMS/MS仪器进行了修改，将四极MS转变为TOFMS[R.Guevrcmont，K.W.M.Siu，和I.Ding，PROCEEDINGS OF THE 44TH ASMS CONFERENCE，(1996)摘要]。在Guevrcmont等人的仪器中通过电喷产生离子，5ms的离子组可选通进入IMS仪器，由IMS仪器产生的该离子组通过较小的开口进入TOFMS的离子加速区。
尽管Guevrcmont等人在IMS测定器与TOFMS测定器之间的耦接方面已取得了某些成功。但它们所获得的仪器和技术存在与此有关的严重缺陷。例如，Guevrcmont等人抽象讨论了使用5ms选通脉冲以允许离子进入IMS测定器，但应该指出，所获得的IMS谱有峰宽度至少为5ms的低分辨率。其次，由于Guevrcmont等人的仪器的漂移管和离子飞行管是共线性的，离开IMS的离子组中的任何空间和时间分布都将直接导致在TOFMS的离子加速区中离子的空间和时间分布。这两个特点导致TOFMS较差的质量分辨率。IMS的低分辨率和TOFMS的低分辨率的组合使该仪器不能分析复杂的混合物。因此需要一种可分析复杂混合物的最佳的混合IMS/TOFMS仪器。这种仪器最好能够提供最佳化的离子迁移率谱和最佳化的质谱。并且，这种系统可提供在两个仪器之间最佳的界面，从而使TOFMS的性能最佳。
                       发明概述
本发明致力于解决在背景技术部分中所述的有关现有技术的上述问题。按照本发明的一个方案，产生离子质谱信息的方法包括下列步骤：产生气态离子组；沿第一轴及时分离气态离子团，形成多个离子组，各离子组分别具有与其有关的单一离子迁移率；沿垂直于第一轴的第二轴顺序地及时分离至少一些离子组，形成许多离子小组，各离子小组有与其相关的单一离子质量；和处理至少一些离子小组，由此确定质量的特定信息。一种实施上述方法的最佳装置包括从样品源产生气态离子团的单元；离子迁移率谱测定器(IMS)，在其与用于产生气态离子团的单元流体连通的一端限定离子入口，和在与该端相对的一端限定离子出口，其中所述离子入口和出口限定其间的第一轴；和飞行时间质谱测定器(TOFMS)，在其与离子出口流体连通的一端限定离子加速区，和在与该端相对的一端限定离子检测器，该离子加速区和离子检测器限定在其间且垂直于第一轴的第二轴。
按照本发明的另一方案，产生离子质谱信息的方法包括下列步骤：产生气态离子团；沿第一轴及时分离气态离子团，形成多个离子组，各离子组具有与其有关的单一离子迁移率；在第一离子阱中顺序收集离子组并从第一离子阱释放离子组；沿第二轴顺序地及时分离来自第一离子阱的至少一些离子组，形成多个离子小组，各离子小组有与其相关的单一离子质量；和处理至少一些离子小组，由此确定质谱信息。实施上述方法的最佳装置包括：从样品源产生气态离子团的单元；离子迁移率谱测定器(IMS)，在其与用于产生气态离子团的单元流体连通的一端限定离子入口，和在与该端相对的一端限定离子出口，其中离子入口和出口限定其间的第一轴；离子阱，限定其与IMS的离子出口流体连通的离子入口和离子出口；和质谱测定器(MS)，在其与离子阱的离子出口流体连通的一端限定离子加速区，和在与该端相对的一端限定离子检测器，其中离子加速区和离子检测器限定在其间的第二轴。
按照本发明的另一实施例，产生离子质谱信息的方法包括下列步骤：从样品源产生气态离子；在离子阱中至少收集一些所产生的离子；多次重复产生和收集步骤，由此在离子阱中形成气态离子团；从离子阱释放气态离子团；沿第一轴及时分离气态离子团，形成多个离子组，各离子组具有与其有关的单一离子离子迁移率；沿第二轴及时分离至少一些离子组，形成多个离子小组，各离子小组与其有关的单一离子质量；和处理至少一些的离子小组，由此确定质谱信息。实施上述方法的最佳装置包括：从样品源产生气态离子团的单元；第一离子阱，限定与用于产生气态离子团的该单元流体连通的离子入口，和离子出口；离子迁移率谱测定器(IMS)，在其与所述第一离子阱的离子入口流体连通的一端限定离子入口，和在与该端相对的一端限定离子出口，该离子入口和出口限定其间的第一轴；和质谱测定器(MS)，在其与IMS的离子出口流体连通的一端限定离子加速区，和在与该端相对的一端限定离子检测器，离子加速区和离子检测器限定在其间的第二轴。
本发明的一个目的是提供用于大生命分子的迅速分析和排序以及有机和无机分子混合物分析的仪器。
本发明的另一个目的是提供一种用于生命分子的成分、序列和结构分析的混合离子迁移率和飞行时间谱测定仪器。
本发明的再一个目的是使这种仪器最佳化，以提供灵敏和清晰的离子迁移率谱和离子质谱。
根据下述最佳实施例，将更加明白本发明的这些和其它目的。
                    附图的简要说明
图1是细胞色素e和溶菌酶的MALDI-TOF质谱。
图2是具有不同碰撞横截面的三个离子的IMS漂移时间分布。
图3是相对漂移时间所绘制的质谱，表示飞行时间质谱测定器的有限分辨率。
图4是按照本发明的混合离子迁移率和飞行时间质谱测定仪器的一个实施例的示意性剖面图。
图5是按照本发明的混合离子迁移率和飞行时间质谱测定仪器的另一个实施例的示意性剖面图。
图6是利用图4或图5的混合仪器的低聚胸苷(oligothymidine)的离子飞行时间相对离子漂移时间的曲线。
图7A是用于图4和5所示混合仪器中任一个的离子源的一个最佳
实施例的示意图。
图7B是用于图4和5所示混合仪器中任一个的离子源的另一个实施例的示意图。
图7C是用于图4和5所示混合仪器中任一个的离子源的另一个实施例的示意图。
图8A是在离子源与IMS仪器之间不设置离子阱的情况下IMS仪器的离子强度相对离子漂移时间的曲线。
图8B是在离子源与IMS仪器之间设置离子阱的情况下IMS仪器的离子强度相对离子漂移时间的曲线。
                    最佳实施例的描述
为了有利于理解本发明原理的目的，下面涉及在附图中所展示的实施例并用特定术语来描述该实施例。然而应该理解，并不由此限定本发明的范围，本领域的技术人员仍可对所展示的装置做出变更和进一步的修改，以及对本发明原理的进一步的应用。
下面参照图4，图4示出按照本发明优选实施例的混合离子迁移率和飞行时间质谱测定仪器30。作为其基本部分，仪器30包括与离子迁移率谱测定器34连通的离子源区32，其中测定器34本身还与质谱仪36相通。配置计算机38，用以至少控制仪器30的某些部分和用以收集来自质谱仪36的离子信息。计算机38最好是至少具有公知的386处理器的已知结构的个人计算机(PC)，尽管本发明预期计算机38可以是如下所详述的能够控制仪器30和收集并处理来自质谱仪36的离子信息的任何已知的计算机、控制器或数据处理器。
最好，质谱仪36是线性飞行时间型，尽管本发明预期质谱仪36还可以是反射飞行时间质谱仪或傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(FTICR-MS)。在一个最佳实施例中，通过使初始离子位置和初始离子速度分布的有害作用最小，TOFMS 36构成为最大质谱分辨率。这种TOFMS结构和操作的细节披露于Reilly等人的美国专利5504326和5510613，该专利已受让给本发明的受让人，其内容在本文中引证作为参考。
离子迁移率谱测定器(IMS)34包括漂移管40，具有与管子40的离子出口端44相邻设置的气体出入口42，其中出入口42与缓冲气体源46连接。缓冲气体的流速可由计算机38通过信号通路48来控制，或者还可以由手动阀(未示出)来控制。漂移管40的离子出口端44包括附着于上的端板43，其中端板43限定开口或离子通过孔45。
漂移管40包括沿其内表面分布的多个护圈50，用等值的电阻器(未示出)互连护圈50。最邻近于离子源区32设置的护圈通过信号通路54与电压源VS1 52连接，最好用计算机38通过信号通路56控制源52，尽管本发明预期通过手动器(未示出)控制源52。漂移管40限定从其穿过的纵轴72，以下称其为漂移管轴72。电压源52最好设置为正电压，由此建立沿轴72指向箭头55所示方向的恒定电场。本领域的技术人员应该理解，护圈和测定器34的电压源配置的重要性不在于其具体的结构，而在于其能够尽可能精确地建立按箭头55的方向的恒定电场。在这个意义上说，本发明预期可用任何已知的结构或配置，在漂移管40内沿箭头55的方向建立这样的电场。但是，应该理解，沿箭头55的方向建立恒定电场，加速正电荷离子朝向管子端部44，这样的电场可以反相，由此朝向管子端部44加速负电荷离子。
漂移管40可以任意由可变温度室58包围，可变温度室58通过通路62与可变温度源60连接，可变温度室58和可变温度源60用虚影线示出。在一个实施例中，可变温度源60是流体贮放罐，通路62是导向室58的管道，在本例中最好带有刻度。返回的管道(未示出)还与流体贮放罐连接，以便来自罐内的流体可以循环流过室58。在流体贮放罐内的流体可以是加热的或冷却的气体或液体，例如液氮。在另一实施例中，可变温度源60是已知的电动温度控制器，通路62包括一对连接在控制器与室58之间的导电体。操作中，操作温度控制器，根据需要加热或冷却室58。不管室58、源60和通路62的特定实施例如何，本发明预期源60也通过信号通路64受计算机38控制。
漂移管40还被室70包围，室70限定覆盖离子进入端的管子端部66，其中管子端部66限定从其通过的开口或离子孔68，和与端板43相邻的离子出口或孔84。最好，离子光学部件47设置在开口45与84之间，将离子出口45聚焦成TOFMA 36的离子加速区域。开口45、68和84最好由漂移管的轴72截分。以下将详细说明的离子源74设置在离子源区32内并且是可操作的，最好通过信号通路76的数字N由计算机38进行控制，以在谱测定器34中通过开口68引导离子，其中N可以是任何正整数。如下所述，进入漂移管40的离子及时作为其各自迁移率的函数分离，并顺序地通过开口70到达TOFMA 36。
室70包括控制缓冲气体压力的泵80。泵80最好是扩散泵，其操作可通过信号通道82由计算机38控制。另外，用普通的手动泵致动器(未示出)可手工操作泵。在任何情况下，泵80都可操作以在漂移管40内建立静态缓冲器气体的预定压力。按照已知的IMS技术，漂移管40内的缓冲气体一般设置在约一千和几千乇之间的范围内。
TOFMS 36最好由连接于IMS 34的室126包围。TOFMS 36包括通过信号通道90与第二电压源VS2 88连接的第一导电格栅或板86，最好用计算机38通过信号通道92控制第二电压源VS2 88。第二导电格栅或板94通过信号通道98与第三电压源VS3 96连接，最好用计算机38通过信号通道100控制第三压源VS3 96。第三导电格栅或板102通过信号通道106与第四电压源VS4连接，最好用计算机38通过信号通道108控制第四电压源VS4。正如现有技术，格栅或板86、94和102限定在其之间的第一和第二离子加速区域，下面将更详细地说明。本领域的技术人员应该理解，按TOFMS 36可使用其它公知的离子加速区域结构，例如在格栅或板94与102之间设置第四格栅或板。
格栅或板102有与飞行管110的一端连接的板表面，其相对端连接于第四导电格栅或板112的表面。与格栅或板112相邻地设置离子检测器116，并在它们之间形成气隙114。离子检测器116通过信号通道120与第五电压源VS5 118连接，最好用计算机38通过信号通道122控制第五电压源VS5 118。离子检测器116还具有通过信号通道124与计算机38连接的信号输出端，从而可操作离子检测器116，将离子到达时间信息提供给计算机38。格栅或板86、94、102和112最好按相互并列的关系设置，以便具有最大表面面积的所有板表面彼此平行，并且最好还与离子检测器116的表面平行，最好还垂直于从中心穿过飞行管110的纵轴128，以下称该纵轴128为飞行管轴128。
TOFMS 36还包括泵130，用以控制由室126限定的TOFMS腔室的真空度。泵130最好为扩散泵，用计算机38通过信号通道132控制其操作。或者，也可以用手动泵致动器手工控制泵。在任何情况下，按照公知的TOFMS操作技术可操作泵130，建立设定在大约10-4与10-10乇的范围内的预定真空。
在示于图4中的仪器30中，最好相对于IMS 34设置TOFMS 36，以便飞行管轴128垂直于漂移管轴72。并且，TOFMS 36最好这样相对于IMS 34来设置，以使漂移管轴72和飞行管轴128在由格栅或板86与94之间限定的第一加速区内相交。在TOFMS 36的另一个结构中，可省略格栅或板94，并需要这样相对于IMS 34设置TOFMS 36，以使漂移管轴72与飞行管轴128在由格栅或板86与102之间限定加速区内相交。在每一种情况下，TOFMS最好都相对于IMS 34设置，以使漂移管轴72与飞行管轴128在预定区域内大致中心处相交。
在仪器30的操作中，按照后述的一个或多个离子产生技术，由离子源74产生离子，并通过IMS入口68将离子供给IMS 34。通常用于离子迁移率谱测定器34的缓冲气体通过缓冲气体源46提供给漂移管40，其中通过泵80、缓冲气体源46或其组合将缓冲气体调节到预定压力。一般地，将缓冲气体调节到大约1与几千乇之间的压力。电压源52提供一电压，该电压足以在用箭头55所示的方向上沿漂移管轴产生恒定电场。
按照公知的IMS 34的操作，进入IMS入口68的离子穿过漂移管40达到IMS出口84，其中这些离子根据其迁移率及时分离。具有低迁移率的离子滞后于具有较高迁移率的那些离子，其中离子迁移率很大程度上是其碰撞横截面的函数。结果，更密实的离子比松散离子更快地到达IMS出口84。本领域的技术人员应该理解，通过可变温度源60也可控制漂移管40的温度，从而可作为温度的函数分析离子迁移率。
可操作TOFMS 36，将来自格栅或板86与94之间的空间的离子朝向无场飞行管110加速，其中这些离子按照各自的质量及时分离。通常，具有较低质量的离子将比具有较高质量的那些离子更快地达到检测器116。可操作检测器116，检测离子的到达时间并通过信号通道124提供相应的信号给计算机38。
正如在此引证以供参考的Reilly等人的美国专利5504326和5510613中的更详细披露，一般通过计算机38控制电压源VS2 88、VS396和VS4 104，在格栅或板86、94和102上最初建立电压，该电压与相关于IMS 34的电压(由电压源VS1 52设定)匹配。取决于各种仪器参数，例如飞行管110的长度，格栅或板86、94和102之间的距离，格栅或板112与检测器116之间的距离114，以及在格栅或板86与94之间的空间内初始离子位置或初始离子速度的估算，可操作计算机38，控制源88、96和/或104，暂时增加格栅或板86、94和102之间的电场，由此在它们之间产生离子抽吸(drawout)电场，该电场朝向飞行管110加速在这些格栅之间的离子。脉动的离子抽吸电场最好在从格栅或板86朝向飞行管110的方向上，由此朝向飞行管110加速带正电荷的离子。可是，本领域的技术人员应该理解，该电场也可以被反向，以朝向飞行管110加速带负电荷的离子。
无论如何，在格栅或板86与94之间的空间内的离子被脉动的离子抽吸电场加速到格栅或板94与102之间的空间。由于这样的事实，沿轴72进入格栅或板86与94之间的区域的离子具有窄的空间分布，由于离子通过离子光学部件47进入该区域和沿轴128的较小速度成分，因而可以按这样的方式选择施加给格栅或板86和/或94的脉动电压，以获得尖锐的TOFMS峰。脉动的离子抽吸电场和随后加速在格栅或板94和102之间的离子的目的是，为到达格栅或板102的所有离子提供大体相同的动能。飞行管110没有与此相关的电场，以便离子从格栅或板102漂移到检测器116，其中如上所述，离子作为其各自质量的函数及时地分离。计算机38一般控制电压源VS5 118，以在检测期间提供电压，从而如现有技术所知的那样，增加检测器16的增益。
泵130控制TOFMS 36内的真空，泵130最好通过信号通道132由计算机38进行控制。TOFMS 36一般工作在10-4和10-10乇之间。
在示于图4中的混合IMS/TOFMS仪器的实施例30中，漂移管轴72最好平分在TOFMS 36的格栅或板86和94之间的空间，并垂直于飞行管轴128，作为选择，本发明还预期相对IMS 34设置TOFMS 36，使漂移管轴72垂直于飞行管轴128地穿过格栅或板86和94之间，但相对于格栅或板86和94中任一个以某一其它的已知距离。在每一种情况下，TOFMS 36相对于IMS 34的上述结构位置均优于漂移管轴72相对于飞行管轴128非垂直的设置。例如，这样的垂直设置确保从IMS 34进入格栅或板86和94之间的离子加速区中的离子组(packets)恒定并当它们沿轴72穿过其间时较好地限定初始离子位置。如上简要说明的那样，离子光学部件47将离子聚焦进入加速区中，从而减小离子的空间分布。并且，由于轴72与格栅或板86和94平行，相对于轴128的离子位置将保持相对恒定。该特征提供了准确地评估在格栅或板86和94之间的离子加速区中初始离子位置的能力，因而允许更准确地评估上述脉动离子抽吸电场。
最好，计算机38控制从离子源74产生的离子，如以下更详细的讨论，以便计算机38掌握离子被导入IMS 34的时间，以下称该导入为离子导入事件。计算机38操作控制电压源88和96，对每一个离子导入事件重复某一次数地提供脉动离子抽吸电场。在一个实施例中，对每一个离子导入事件重复提供512次脉动离子抽吸电场。本领域的技术人员应该理解，对每一个离子导入事件提供的脉动离子抽吸电场次数与仪器30的最终分辨率成正比。由于该脉动操作与TOFMS 36相对于IMS 34的垂直位置的某些优点有关，因而这样的配置使一个离子组的全体或部分未被处理地由此穿过TOFMS 36的可能性最小。由于离子组行进的方向与格栅或板86和94以及离子抽吸电场的脉动属性有关，因而TOFMS 36将有多个机会，当各离子组沿轴72行进时可朝向检测器116加速各离子组。由此，仪器30被构成为对检测器116提供最大离子通过量。
参照图5，示出按照本发明的另一个混合离子迁移率和飞行时间质谱测定仪器150的实施例。谱仪150在许多方面与图4所示并且上述的仪器30相似，用与以前相同的数字表示相同的元件。为了简要的目的，以下将不再重复有关共同元件的讨论以及IMS 34和TOFMS 36′的基本操作。
与图4中的仪器30不同，仪器150的TOFMS 36′相对于IMS 34这样设置，使漂移管轴72还限定TOFMS 36′的飞行管轴。另外，TOFMS36′还可相对IMS 34以任何方位这样设置，以便漂移管轴72与飞行管轴不垂直。在任意的这种方位中，不能有任何精度地评估在格栅或板86′和94之间的空间内的离子组的初始位置(如在图示的方位中)或当离子组沿轴72行进时的变化(如任何非垂直排列)。并且，在任意的这种方位中，难以评估何时发生离子导入事件，即离子组何时将到达格栅或板86′和94之间的空间内，和难以预测脉动离子抽吸电场的定时。结果，脉动离子抽吸电场很可能是错误的，以致离子可能在TOFMS36′内损失和/或对TOFMS 36′的质量分辨率产生不利影响。
为了解决上述有关TOFMS 36′相对IMS 34不垂直的问题，该问题是与上述背景技术部分中有关Gucvrcmont等人的系统有关的相同问题，仪器150配有离子阱152，离子阱152可操作地设置于IMS 34的离子出口84与格栅或板86′和94之间的空间之间。在图5所示的实施例中，格栅或板86′限定由此穿过且沿轴72与IMS 34的离子出口84对准的离子入口178。在TOFMS 36′相对IMS 34不垂直的另一个配置中，由于离子可按与上述相对图4所示仪器30的讨论相同的方式进入格栅或板86′和94之间的空间，因此可不要求离子入口178。
无论如何，离子阱最好是公知的具有第一端帽154、中心环162和第二端帽170的四极离子阱。各端帽154和170限定沿轴72对准的由此通过的小孔。在这种配置中，离子阱152限制其中的离子在其中心达到小体积，该中心与到TOFMS 36′的离子入口对准。第一端帽通过信号通道158与电压源VS6 156连接，电压源VS6 156本身通过信号通道160与计算机38连接。中心环通过信号通道166与电压源VS7 164连接，电压源VS7 164本身通过信号通道168与计算机38连接，第二端帽通过信号通道174与电压源VS8 172连接，其中电压源172通过信号通道176与计算机38连接。最好可操作电源156和172以产生直流电压，同时可操作电源164以产生射频范围的交流电压。
在操作中，计算机38控制电源156和172以偏置端帽154和170，使从IMS 34的出口84出去的离子正好有足够的能量进入第一端帽154中的开口。一旦进入其中，离子与从开口84漏入阱152的缓冲气体碰撞，并由此损失足够的能量，以便在中心环162上的射频电压可操作限制阱152中的离子。受限的离子在阱152内再次经历碰撞，因环162上的射频电压导致朝向环162中心的离子集中。只要维持端帽152和170以及环162上的电压，那么离子便可进入阱152收集于其中。通过断开中心环162上的射频电压并对端帽152或170中之一施加适当的直流脉冲，离子便从阱152中排放出。例如，为了从阱152排放带正电荷的离子的碰撞，在端帽152上的电压可以脉动到端帽170之上或端帽170的电压上的电压可以脉动到端帽152上的电压之下。通常，可以改变通过电源164施加给中心环的射频电场的幅度以及包括在其中的任何直流电压，从而选择任何预定质量电荷比的离子被离子阱152收集。通过适当地选择由电压源164提供的直流电平和射频峰值，在离子阱152中可选择收集所有质量电荷比的离子或任何特定质量电荷比的离子。
由于它与本发明有关，因而可用计算机38控制离子阱152，从其中周期性地排放收集的离子组，以下称其为离子排放事件，以便对格栅或板86′和94之间的空间内的初始离子位置提供更准确的评估。由于计算机38控制收集的离子组从离子阱152排放的时间，因而可准确地评估离子组到达格栅或板86′和94之间的空间中指定位置的时间。掌握有关离子排放事件的大致时间，即离子组到达格栅或板86′和94之间指定位置的时间，计算机38使可更准确地评估脉动离子抽吸电场的适当应用时间，从而提供如上所述的最大质量分辨率。并且，对脉动离子抽吸电场的定时提供更准确的评估可减小离子组或至少其一部分在TOFMS 36′内的损失的可能性。
在质谱测定器150的操作中，可操作IMS 34，通过离子出口84把作为离子迁移率的函数及时地分离的离子组提供给TOFMS 36′。计算机38控制离子阱152，一次一个地收集其中的各种离子组，并以预定间隔从其中排放每一个收集的离子组。排放的离子进入上述格栅或板86′和94之间的空间，操作计算机38，根据离子排放事件的定时计算施加脉动离子抽吸电场的适当时间。此后如上所述那样操作TOFMS36′，产生质谱信息。
下面参照图6，示出低聚胸苷样品的离子飞行时间与离子漂移时间之间的关系曲线190，其中利用仪器30或150产生所示数据。作为与图3的曲线的比较，显然可操作混合离子迁移率和飞行时间质谱测定仪器，分辨在两个基本垂直的方向上分子的结构信息。对于相应于到达对应离子的TOFMS中的各漂移时间，可操作本发明的仪器，以相应于质量电荷比的数量，分辨飞行时间的数量。图6的曲线190表示仪器30的总分辨力明显地好于单独利用IMS或TOFMS所实现的结果。该技术明显地减少了在获得大生命分子(超过50残基)序列的信息中因质量峰重叠造成的质谱拥挤的问题。因而本发明提供用于生命分子的组成、序列和结构分析的仪器，该仪器没有与在背景技术部分中讨论的现有技术系统有关的缺点。
下面参照图7A，示出用于图4和图5的仪器实施例中任一个的离子源74的一个最佳实施例74′。实施例74′包括内装样品202的腔室200，并且该腔室具有由此伸出的光学窗口206。辐射源204通过信号通道76A与计算机38电连接，并构成为通过光学窗口206引导辐射，从而照射样品202。腔室200可包括与由此延伸到泵208的管道，其中用计算机38通过信号通道76B控制该泵。
离子源74′是已知的MALDI结构，其中操作最好是激光器的辐射源204，以吸收来自样品202表面的气体离子。操作计算机38，控制激光204的辐射时间，从而控制样品的离子化事件。由腔室202的内部结构将解吸的离子引导到IMS 34的离子入口68。按照本发明，样品202是诸如DNA、RNA之类的任何尺寸和各种蛋白质、碳水化合物、复合糖等的生命分子。可控制泵208，对腔室208加压，从而如现有技术的高压MALDI分析。
下面参照图7B，示出用于图4和图5的仪器实施例中任一个的离子源74的另一个供选择的实施例74″。实施例74″包括液化样品220，该样品有朝向解吸区域226中开口的喷射管或嘴222。正如现有技术，可手工控制喷射嘴222的开动，或可以用计算机38通过信号通道76C控制。去溶解区域226通过信号通道76C′与计算机38连接，并且可操作，以把其上带有电荷的样品滴通过喷射222转换为气体离子并将这些离子提供给离子光学部件228。可操作光学部件230，以聚焦气态离子并将它们导入IMS 34的离子入口。离子源区32包括由此延伸到泵232的管道，可用计算机38通过信号通道76D控制该泵。
离子源74″是已知的能够将包含样品的液化溶液转换成气态离子的电子喷射离子化(ESI)结构。操作计算机38，控制去溶解(desolvation)区域226的激活时间，从而控制样品的离子化事件。可操作泵232，正如现有技术，对离子源区32增压，并可操作去溶解区域226，将液化溶液转换成气体离子。按照本发明，样品源220可包括包含诸如DNA、RNA之类的任何尺寸和各种蛋白质、碳水化合物、复合糖等的生命分子。
下面参照图7C，示出用于图4和图5的仪器实施例中任一个的离子源74的另一个供选择的实施例74。实施例74包括样品源236，它可以是示于图7A或7B中的上述样品源74′或74″中的任一个，并且可以如上所述用计算机38通过信号通道76E的数字M控制，其中M可以是任何小于N的整数(参见图4和5)。
离子源74还包括设置于离子源236与IMS 34的离子入口68之间的离子阱152。离子阱152最好是与图5所示以及上述的阱相同的已知四极离子阱。因此在这里不需要重复有关离子阱152操作的详细讨论。端帽154通过信号通道240与电压源VS9 238连接，中心环通过信号通道244与电源VS10 242连接。各端帽170通过信号通道248与电压源VS11 246连接，VS9、VS 10和VS11通过信号通道76F、76G和76H分别与计算机38连接。可操作计算机38，与参照图5的VS6、VS 7和VS8的所述控制相同地控制VS9、VS 10和VS11。
在操作中，以与上述相同的方式操作计算机38，控制离子阱52，在其内收集离子团，并选择地将收集的离子排放到IMS 34的离子入口68。正如现有技术，离子迁移率仪器例如IMS 34的峰分辨率受离子进入仪器的输入脉冲长度的限制。通常，不可能优于输入离子脉冲的时间长度地分辨迁移率峰。有关ESI使用的特殊缺陷在于，输入离子脉冲宽度一般必须至少为50μs数量级，以产生供分析的足够离子。可是，利用示于图7C中的离子源配置74，可操作计算机38，在将离子脉动入IMS 34中之前，在离子阱152内收集大量的离子。因收集在离子阱152中的足够量的离子，因而对离子输入脉冲长度和因此的IMS34的分辨能力的限制仅是要求打开和关闭离子阱152的时间。利用该离子阱，离子输入脉冲长度的持续时间可减小到低于1μs。
图8A和8B表示对于maltotetrsose样品的离子迁移率分布的比较，其中图8A的频谱250是使用与图7B中所示类似的ESI源产生的，具有20μs持续时间的100083输入脉冲。图8B的频谱252是使用与图8A相同的ESI源并具有例如示于图7C中的离子阱152之类的离子阱产生的，具有1μs持续时间的4003脉冲。与频谱250相比，频谱252的信号强度增加到4-5倍，分辨率增加到约20倍，和信噪比增加到约20。
再参照图7C，可使用带有任何已知离子产生源的离子阱152，不仅IMS 34的分辨率和灵敏度增加，而且图4和5的混合仪器30或150的分辨率和灵敏度也增加。
应该理解，这里所图示和描述的混合离子迁移率和飞行时间质谱测定器可按许多不同的操作模式操作。例如，已按照第一操作模式说明了本发明各实施例的结构和操作，其中产生相对低能量的离子并且排放入混合仪器中，由此可获得与离子相关的结构信息。
在第二操作模式中，这样的离子可以较高的能量排放入混合仪器中，其中高能量离子与缓冲气体在IMS 34中碰撞，导致离子破裂。在这种情况下，作为其迁移率的函数及时分离的离子碎片，被提供给仪器的TOFMS部分，其中可获得用于序列分析的各碎片的质谱信息。另外，用于这种分析的离子碎片通过其它大量的已知技术实现。这种已知的另一种离子碎片技术的实例包括cnzymc退化碎片、光碎片、诸如通过控制可变温度源60来加热漂移管40的热分裂、电冲击分裂、表面导入分裂和黑体红外辐射产生的分裂。
在第三操作模式中，仅仅特定质量的离子可由混合仪器处理。仅产生特定质量的离子的一种方法是调节设置于IMS 34之前的离子阱中心环的电压源峰值幅度和/或直流电压。通过适当地调节该电压，离子阱152可构成为在其内仅存储具有特定质量电荷比的离子。以这种方式，控制离子阱152，用作离子过滤器。仅分析特定质量的离子的另一种方法是在IMS 34与TOFMS 36之间提供离子阱152，控制离子阱152，正如刚才所述的那样，滤出具有预定质量电荷比的离子。
在第四操作模式中，仅有特定质量的高能离子被引入IMS 34中。在那里，这些离子被分成碎片，然后由TOFMS 36如上所述对这种碎片再进行处理。
尽管在附图和上述描述中已详细展示和说明了本发明，但同样应该理解为其仅是示意性的，并不限制其特征，还应该理解，仅示出和说明了最佳实施例，落入本发明的精神内的所有变化和修改都将得到保护。

Claims (16)

1.一种产生离子质谱信息的方法，包括下列步骤：
产生气态离子团；
沿漂移管轴及时分离所述气态离子团，形成多个离子组，各离子组具有与其有关的单一离子迁移率；
在第一离子阱中顺序收集所述离子组，并从该离子阱排放离子组；
沿飞行管轴顺序地及时分离从第一离子阱排放的至少一些离子组，形成多个离子小组，各离子小组具有与其有关的单一离子质量；和
处理至少一些离子小组作为沿漂移管轴的离子分离时间和沿飞行管轴的离子分离时间的函数，以便由此来确定二维质谱信息。
2.如权利要求1的方法，其中产生所述气态离子团的步骤包括由液化生物样品产生所述气态离子团。
3.如权利要求2的方法，其中由液化生物样品产生所述气态离子团的步骤包括通过电喷离子化产生所述气态离子团。
4.如权利要求1的方法，其中产生离子的步骤包括从生物样品表面解吸所述气态离子团。
5.如权利要求4的方法，其中从生物样品表面解吸所述气态离子团的步骤包括通过激光解吸离子化产生所述气态离子团。
6.如权利要求1的方法，其中产生所述气态离子团的步骤包括下列步骤：
由样品源产生气态离子；
在第二离子阱中至少收集一些所产生的离子；
多次重复产生和收集步骤，由此在第二离子阱中形成所述气态离子团；和
从第二离子阱释放所述气态离子团。
7.如权利要求6的方法，其中从样品源产生气态离子的步骤包括从生物样品产生气态离子。
8.如权利要求7的方法，其中从生物样品产生气态离子的步骤包括通过电喷离子化从生物样品产生气态离子。
9.如权利要求7的方法，其中从生物样品产生气态离子的步骤包括通过激光解吸离子化从生物样品产生气态离子。
10.一种从样品源产生质谱信息的装置，包括：
从样品源产生气态离子团的单元；
离子迁移率谱测定器，具有在其与用于产生所述气态离子团的所述装置流体连通的一端限定离子入口并且在与该端相对的一端限定离子出口的漂移管，所述离子入口和出口限定其间的偏移管轴；
用于将增压的缓冲气体提供给所述离子迁移率谱测定器的所述漂移管的单元；
与所述离子迁移率谱测定器有关的离子迁移率谱测定器泵，可操作该离子迁移率谱测定器泵，将所述增压的缓冲气体维持在第一预定压力；
第一离子阱，限定与所述离子迁移率谱测定器的离子出口流体连通的离子入口，和离子出口；
飞行时间质谱测定器，在其与所述离子阱的所述离子出口流体连通的一端限定离子加速区，并且在与该端相对的一端通过一个飞行管与离子检测器流体连接，所述检测器被构造成产生表示在此检测的离子的检测器输出信号，所述飞行管限定在其中的飞行管轴；
与所述飞行时间质谱测定器有关的飞行时间质谱测定器泵，可操作所述飞行时间质谱测定器泵，在所述飞行时间质谱测定器内维持第二预定压力；
用于控制产生所述气态离子团的所述单元，控制所述离子阱和控制所述离子加速区，并且根据所述检测器输出信号计算离子质谱信息的单元；
其中产生离子团的所述单元响应于由所述控制单元提供的多个离子源信号，产生所述离子团，所述离子阱响应于由所述控制单元提供的多个离子阱信号，允许离子进入其中、维持其中的离子和由此排放离子，并且所述加速区响应于由所述控制单元提供的多个离子加速信号，控制所述加速区的激活。
11.如权利要求10的装置，其中所述样品源是生物样品。
12.一种从样品源产生质谱信息的装置，包括：
从样品源产生气态离子团的单元；
第一离子阱，限定与用于产生所述气态离子团的所述单元流体连通的离子入口，和离子出口；
离子迁移率谱测定器，具有在其与所述第一离子阱的所述离子出口流体连通的一端限定离子入口并且在与该端相对的一端限定离子出口的漂移管，所述离子入口和出口限定其间的漂移管轴；
用于将增压的缓冲气体提供给所述离子迁移率谱测定器的所述漂移管的单元；
与所述离子迁移率谱测定器有关的离子迁移率谱测定器泵，可操作该离子迁移率谱测定器泵，将所述增压的缓冲气体维持在第一预定压力；
飞行时间质谱测定器，在其与所述离子迁移率谱测定器的所述离子出口流体连通的一端限定离子加速区，并且在与该端相对的一端通过一个飞行管与离子检测器流体连接，所述飞行管限定在其间的飞行管轴；
与所述飞行时间质谱测定器有关的飞行时间质谱测定器泵，可操作所述飞行时间质谱测定器泵，在所述飞行时间质谱测定器内维持第二预定压力。
13.如权利要求12的装置，其中所述漂移管轴垂直于所述飞行管轴。
14.如权利要求12的装置，其中所述漂移管轴不垂直于所述飞行管轴；并且还包括位于所述离子迁移率谱测定器和一个质谱测定器之间的第二离子阱，所述第二离子阱具有与所述离子迁移率谱测定器的所述离子出口流体连通的离子入口，和与所述质谱测定器的离子加速区流体连通的离子出口。
15.如权利要求12的装置，还包括：
与所述离子迁移率谱测定器有关的离子迁移率谱测定器泵，可操作所述离子迁移率谱测定器泵，在所述离子迁移率谱测定器内维持第一预定压力；和
与所述飞行时间质谱测定器有关的飞行时间质谱测定器泵，可操作所述飞行时间质谱测定器泵，在所述飞行时间质谱测定器内维持第二预定压力。
16.如权利要求12的装置，其中所述样品源是生物样品。
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