CN1522703A - 供注射用的蛋黄卵磷脂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种供注射用的蛋黄卵磷脂及其制备方法，涉及由含有蛋白和脂肪的动物原材料中获得有用物质，尤其是涉及由蛋黄粉获得注射用的蛋黄卵磷脂及其制备方法。该法是以蛋黄粉为原料，制成含水量≤3.0％的颗粒后，采用超临界二氧化碳先静态萃取0.5～1.5小时后，连续循环萃取1.5～3.5小时，同时进行二级分离。将去除蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉用乙醇溶解浓缩，用丙酮洗涤后乙醇溶解，加水沉淀出卵磷脂，进行冷冻干燥得到注射用蛋黄卵磷脂。本发明工艺设备简单，易于操作，大大减少了有机溶剂的用量，减少了环境污染，生产成本低；产品质量稳定，溶媒残留量低。
Description
技术领域
本发明涉及由含有蛋白和脂肪的动物原材料中获得有用物质，尤其是涉及由蛋黄粉获得注射用的卵磷脂及其制备方法。
背景技术
卵磷脂是一类主要由磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)、神经鞘磷脂(SM)、肌醇磷脂、丝磷脂和磷脂酸等组成，并具有明显生理活性的重要物质，目前已经广泛用于医药、食品、化工、轻工等领域。卵磷脂除少量人工合成外，主要来源于从天然植物或动物蛋粉中提取得到，如从大豆提取的大豆磷脂或从蛋黄中提取得到的蛋黄磷脂。但卵磷脂用于静脉注射用脂肪乳，蛋黄卵磷脂是动物胚胎磷脂，更接近人体需求，生物利用度高，无毒副反应，明显优于大豆磷脂。
国内外已经开展的体外以及临床研究证明，蛋黄卵磷脂能溶解胆固醇和血脂，保持血管畅通，有效预防高血压、高血脂和多种心脑血管病，又能通过血脑屏障直接进入脑内参与神经递质乙酰胆碱的合成，起健脑增智的作用。同时，由于卵磷脂分子中既有亲水性基团，又有亲油性的基团，是性能稳定、安全的天然乳化剂，尤其适用于静脉脂肪乳的生产。随着脂肪乳产品市场每年以10％的速度增长，供注射用的蛋黄卵磷脂需求量也随之增长。因此，如何制备注射用蛋黄卵磷脂及实现其产业化是一项研究的热门课题，具有显著的经济意义和社会意义。
注射用蛋黄卵磷脂的获得主要包括提取—分离—浓缩—干燥等4个关键环节。在提取工艺上，目前主要有溶剂提取法和超临界CO2提取法。传统溶剂法主要涉及的萃取溶剂有烷烃类、丙酮、二甲醚、C1-C3脂肪醇或脂肪醇与烷烃的二元体系，普遍存在有机溶媒耗用量大、工艺时间长等缺点。《上海医药》2001年第1期公开发表的“静脉用磷脂的制备”采用以丙酮脱油—乙醇提取—丙酮洗涤—真空干燥的工艺路线，经过反复精制得到注射用的卵磷脂，除了存在有机溶媒耗用量大、工艺时间长等缺点外，卵磷脂的最后平均收率偏低(5.85％)。
国外专利文献报道的精制卵磷脂制备方法主要是先用大量的丙酮反复搅拌蛋黄粉多次(5～6次)，充分脱色、脱脂后，再用大量的乙醇搅拌提取多次(4～5次)，提取液浓缩后，通过丙酮反复洗涤或氧化铝吸附—洗脱后，富集卵磷脂成分或除去某些杂质成分，普遍存在有机溶剂耗用大、生产条件苛刻以及吸附洗脱时间长、单位时间料液处理量有限等缺点，同时需要考虑吸附介质的再生问题。
CN1056375C专利公开了一种用超临界二氧化碳从蛋黄粉中提取高纯度蛋黄卵磷脂的方法，按文献所说即使所得的是一种高纯度的蛋黄卵磷脂，其卵磷脂中的组成含磷脂酰胆碱(PC)75.44％、磷脂酰乙醇胺(PE)12.40％，溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)6.64％、神经鞘磷脂(SM)2.82％，尽管卵磷脂的纯度高，但是溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)是一种对人体有害的物质，含量偏高注入体内容易引起溶血现象，产生毒副作用，因此该产品还不能作为注射用卵磷脂，仅适用于口服。作为能供人体注射用的卵磷脂，其质量要求就比口服的要严格得多，首先必须符合一般药物注射剂的通用标准，如：毒性、热原、过敏性、降压试验、细菌等等，还必须符合蛋黄卵磷脂的药用注射剂标准，如含磷量、含氮量、碘值、皂化值、酸值等，且供注射用的蛋黄卵磷脂主要是用于配制脂肪乳注射剂，故对卵磷脂的乳化性能(以乳化力指标评价)要求高。
发明内容
本发明的目的是提供一种可供人体注射用的蛋黄卵磷脂；另一个目的是提供一种注射用的蛋黄卵磷脂的制备方法。
由于供注射用的蛋黄卵磷脂主要是用于配制脂肪乳注射剂，对卵磷脂的乳化性能即乳化力要求高，经我们多年的研究结果发现，这与卵磷脂的组成有密切关系。
为实施本发明的目的所采用的技术方案是：一种供注射用的蛋黄卵磷脂，皂化值为195.0～212.0，含磷量为3.5～4.1％，含氮量为1.75～1.95％，在蛋黄卵磷脂中含有甘油三酸酯(TP)0.5～3.0％，磷脂酰胆碱(PC)70～90％，溶血磷脂酰胆碱(LPC)0.1～3.0％，磷脂酰乙醇胺(PE)7.0～16.0％，溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)≤1.0％，神经鞘磷脂(SM)1.0～3.0％，游离脂肪酸≤1.0％。
供注射用的蛋黄卵磷脂的制备方法是：用蛋黄粉为原料，用常规的药物制粒工艺制成含水量≤3.0％的颗粒，投入超临界二氧化碳萃取装置的萃取釜中，采用超临界二氧化碳萃取和二级分离方法，萃取釜压力为30～50MPa，温度为45～55℃；第一级分离压力8～12MPa，温度45～60℃；第二级分离压力4～7MPa，温度35～45℃，二氧化碳的流量为30～56Kg/Kg原料h，萃取时间2～5小时，在分离釜中得蛋黄油和胆固醇，从萃取釜中取出脱去蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉加4～15倍量的乙醇溶解，取澄清溶液浓缩至投料量的1/4～2/3时用丙酮洗涤，所得的固体物用乙醇溶解后加水搅拌，离心得沉淀物进行冷冻干燥，所得干品为注射用的蛋黄卵磷脂。
为了在超临界二氧化碳萃取时，更彻底地去除蛋黄粉中的蛋黄油及胆固醇，使超临界二氧化碳萃取的工艺操作能顺利进行，本发明采取了将蛋黄粉用常规的药物制粒工艺制成颗粒后置超临界二氧化碳萃取釜中，制粒后干燥至含水量≤3.0％为佳。颗粒含水量＞3.0％时，不但脱油率降低，胆固醇也难以彻底除去，而且容易造成循环系统堵塞。
采用超临界二氧化碳脱除蛋黄油及胆固醇的提取效果不仅与萃取釜和分离釜的压力及温度有密切关系，而且与萃取方法有直接关系。为了提高蛋黄粉的脱油率和彻底去除胆固醇，所说的超临界二氧化碳萃取是在循环萃取前先静态萃取0.5～1.5小时，使二氧化碳与蛋黄粉原料充分混合，更好地溶解出蛋黄油和胆固醇。然后循环萃取1.5～3.5小时，二氧化碳的流量为30～56Kg/Kg原料·h，在循环萃取过程中同时进行二级分离，在分离釜I得到的主要是蛋黄油和胆固醇，而在分离釜II得到的主要是水和少量的蛋黄油。在萃取釜得到的是脱去蛋黄油及胆固醇的蛋黄粉，这部分主要含卵磷脂、蛋白质，可作口服食品或保健品，但作为供注射用的卵磷脂必须再进一步精制。
精制时，将脱去蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉加4～15倍量的乙醇溶解时，一般用70～100％的乙醇溶液溶解为好，又以优选浓度为90～95％的乙醇溶解为佳。
精制工序需在符合GMP的条件下进行操作，尤其是冷冻干燥和产品包装环节需要在局部100级的洁净环境下进行，以保证产品符合注射用的标准。
采用本发明所提供的方法，产品中溶剂残留量极微，产品质量稳定，乳化性能好；工艺流程简单，操作方便，提取效率高，适合于工业化生产。
本发明的制备注射用蛋黄卵磷脂的工艺的优点：
1、蛋黄粉原料经过制粒预处理，采用超临界CO2萃取二级分离技术大大提高了萃取效率，蛋黄粉中的蛋黄油和胆固醇脱除更加完全，同时大大减少了有机溶剂的用量，减少了环境污染。
2、脱除蛋黄油和胆固醇后的蛋黄粉，经过简单的精制处理即可获得供注射用的蛋黄卵磷脂。从实验室小试到中试以及生产放大，工艺设备简单，易于操作，生产成本低，溶媒残留量低，产品质量稳定。
3、用本发明的工艺生产的蛋黄卵磷脂所有指标均满足注射用蛋黄卵磷脂的标准。
下面结合实施例和附图详细叙述本发明的技术。
附图说明
图1、为本发明所提供的注射用蛋黄卵磷脂产品的紫外—可见光在200～600nm波长范围内的扫描图谱。
测定方法：取蛋黄卵磷脂产品0.1g，加无水乙醇溶解稀释至10ml，按照《中国药典》2000版附录IVA进行扫描。
图中曲线1为市售高纯度蛋黄卵磷脂样品的扫描图谱；
曲线2～5为本发明提供的蛋黄卵磷脂样品扫描图谱。
如图所示，样品1～5的吸收值均在2.0～3.5之间，但市售高纯度蛋黄卵磷脂在370～510nm有杂质吸收峰，可见本发明工艺制备的蛋黄卵磷脂产品明显优于市售高纯度的蛋黄卵磷脂样品。
具体实施方案：
实施例1取蛋黄粉6Kg(组成为：水≤4.0％，游离脂肪酸≤4.5％，脂肪≥60.0％。下同)，用78％乙醇溶液作湿润剂，制成软材，造粒，在50℃下干燥，得含水量为2.6％的蛋黄粉颗粒。置超临界二氧化碳萃取釜中，预热至设定温度后，CO2经高压泵开至36Mpa，采用静态萃取30min后，开始循环萃取。萃取釜的压力为36MPa，温度50℃，一级分离8MPa/55℃，二级分离5MPa/40℃，二氧化碳的流量为42Kg/Kg原料·h。循环萃取3小时后，于分离器中收集蛋黄油和胆固醇。从萃取釜中取出脱去蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉3.3Kg用85％乙醇15000ml搅拌溶解，澄清液于3000pa，40℃进行真空低温浓缩至2200ml，用少量丙酮洗涤后，加入9000ml95％乙醇溶解后再加6000ml水，搅拌离心，析出物置-20℃预冻后，于-45℃，30Pa进行冷冻干燥，得注射用蛋黄卵磷脂产品834g，收率为13.9％(对投料蛋黄粉量计，下同)。
实施例2取蛋黄粉5Kg，用80％的乙醇溶液作湿润剂，制成软材，造粒，在45℃下干燥，得含水量为2.3％的蛋黄粉颗粒。置超临界二氧化碳萃取釜中，预热至设定温度后，CO2经高压泵开至40Mpa，采用静态萃取40min后，开始循环萃取。萃取釜的压力为40MPa，温度45℃，一级分离10Mpa/50℃，二级分离4.5MPa/40℃，二氧化碳的流量为50Kg/Kg原料·h。循环萃取3小时，即可完全脱去蛋黄油和胆固醇。从萃取釜中取出脱去蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉2.6Kg用95％乙醇13000ml搅拌溶解，澄清液于3500pa，40℃进行真空低温浓缩至1900ml，用少量丙酮洗涤后，加入95％乙醇7500ml溶解后再加5000ml水，搅拌离心，析出物置-20℃预冻后，于-45℃，35Pa进行冷冻干燥，得注射用蛋黄卵磷脂产品675g，收率为13.5％。
实施例3取蛋黄粉4Kg，用90％乙醇溶液作湿润剂，制成软材，造粒，在40℃下干燥，得含水量为2.1％的蛋黄粉颗粒。置于超临界二氧化碳萃取釜中，预热至设定温度后，CO2经高压泵开至32Mpa，采用静态萃取90min后，开始循环萃取。萃取釜的压力为32Mpa，温度55℃，一级分离12MPa/60℃，二级分离6MPa/42℃，二氧化碳的流量为48Kg/Kg原料·h。。循环萃取2.5小时，即可完全脱除蛋黄油和胆固醇。从萃取釜中取出脱去蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉2.1Kg用80％乙醇9000ml搅拌溶解，澄清液于4000pa，40℃进行真空低温浓缩至1500ml，用少量丙酮洗涤后，加入7000ml95％乙醇溶解后加4500ml水，搅拌离心，析出物置-21℃预冻后，于-45℃，28Pa进行冷冻干燥，得注射用蛋黄卵磷脂产品552g，收率为13.8％。
实施例4取蛋黄粉5.5Kg，用82％的乙醇溶液作湿润剂，制成软材，造粒，在45℃下干燥，得含水量为2.3％的蛋黄粉颗粒。置超临界二氧化碳萃取釜中，预热至设定温度后，CO2经高压泵开至38Mpa，采用静态萃取60min后，开始循环萃取。萃取釜的压力为38MPa，温度48℃，一级分离7.8MPa/52℃，二级分离5.2MPa38℃，二氧化碳的流量为54Kg/Kg原料·h。。循环萃取2.5小时后，即可完全去除蛋黄油和胆固醇。从萃取釜中取出去除蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉2.9Kg用85％乙醇25000ml搅拌溶解，取澄清液于4200pa，38℃进行真空低温浓缩至2100ml，用少量丙酮洗涤后，加入93％乙醇8000ml溶解后再加5800ml水，搅拌离心，析出物置-22℃预冻后，于-45℃，32Pa进行冷冻干燥，得注射用蛋黄卵磷脂748g，收率为13.6％。
实施例5取蛋黄粉4.8Kg，用73％的乙醇溶液作湿润剂，制成软材，造粒，在46℃下干燥，得含水量为1.9％的蛋黄粉颗粒。置超临界二氧化碳萃取釜中，预热至设定温度后，CO2经高压泵开至42Mpa，采用静态萃取40min后，开始循环萃取。萃取釜的压力为42MPa，温度48℃，一级分离9.5MPa/50℃，二级分离5MPa/40℃，二氧化碳的流量为63Kg/Kg原料·h。循环萃取3.5小时，即可去除蛋黄油和胆固醇。从萃取釜中取出脱去蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉2.4Kg用14000ml 95％的乙醇搅拌溶解，澄清液于4000pa，40℃进行真空低温浓缩至2000ml，用少量丙酮洗涤后，加入95％乙醇7500ml溶解后加5000ml水，搅拌离心，析出物置-23℃预冻后，于-45℃，27Pa进行冷冻干燥，得注射用蛋黄卵磷脂产品691g，收率为14.4％。
实施例6取蛋黄粉3.5Kg，用75％的乙醇溶液作湿润剂，制成软材，造粒，在50℃下干燥，得含水量为2.1％的蛋黄粉颗粒。置于超临界二氧化碳萃取釜中，预热至设定温度后，CO2经高压泵开至38Mpa，采用静态萃取60min后，开始循环萃取。萃取釜的压力为38MPa，温度46℃，一级分离9MPa/50℃，二级分离5MPa/38℃，二氧化碳的流量为38KKg/Kg原料·h。。循环萃取3.5小时，即可去除蛋黄油和胆固醇。从萃取釜中取出脱去蛋黄油和胆固醇的蛋黄粉1.7Kg用80％乙醇21000ml搅拌溶解，澄清液于4000pa，40℃进行真空低温浓缩至1500ml，用少量丙酮洗涤后，加入95％乙醇6500ml溶解后再加4000ml水，搅拌离心，析出物置-25℃预冻后，于-45℃，30Pa进行冷冻干燥，得注射用蛋黄卵磷脂产品493.5g，收率为14.1％。
实施例所得的蛋黄油及卵磷脂收率和卵磷脂产品中残余溶媒含量结果汇总见下表：
按中国卫生部药品标准二部第六册(生化药品分册)中(供注射用)“卵磷脂”的方法进行理化指标检测分析，结果见下表：
| 批号 | 总磷％ | 总氮％ | 碘值 | 皂化值 | 酸值 |
| 参考值 | 3.5～4.1 | 1.75～1.95 | 65～73 | 195～212 | 25以下 |
| 实施例1 | 3.70 | 1.81 | 72.07 | 201.18 | 12.02 |
| 实施例2 | 3.90 | 1.85 | 72.00 | 199.00 | 13.20 |
| 实施例3 | 3.89 | 1.83 | 68.34 | 210.20 | 13.51 |
| 实施例4 | 3.65 | 1.80 | 71.07 | 202.18 | 12.02 |
| 实施例5 | 3.72 | 1.78 | 67.02 | 198.26 | 13.5 |
| 实施例6 | 3.77 | 1.82 | 70.30 | 207.13 | 13.8 |
注射用蛋黄卵磷脂产品的组分检测：采用“SHIMATZU”-高效液相色谱仪GC-6A，以己烷/异丙醇/水作为洗脱液，以二氧化硅为载体的分流柱进行分离，使用耐受100℃的漂移管，ELSD光散射检测器的规格为VAREXMKIII，(美国)，结果见下表：
蛋黄卵磷脂产品乳化力的测定方法：精密称取0.2g的蛋黄卵磷脂样品，加入0.25M的KH2PO4缓冲液200ml，充分搅拌使溶解，取出50ml加入50ml的精制大豆油，高速搅拌乳化后，静置，观察10ml、20ml、30ml处油相与水相分离时间，分离时间与乳化力成正比，也就是说分离时间越长乳化力越好，结果见表：
| 批号 | 10ml分离时间 | 20ml分离时间 | 30ml分离时间 |
| 实施例1 | 1′10″ | 2′19″ | 5′07″ |
| 实施例2 | 1′48″ | 3′33″ | 7′16″ |
| 实施例3 | 1′31″ | 2′20″ | 5′30″ |
| 实施例4 | 1′22″ | 2′32″ | 6′17″ |
| 实施例5 | 1′27″ | 3′34″ | 7′16″ |
| 实施例6 | 1′38″ | 3′35″ | 7′17″ |
| 市售高纯度蛋黄卵磷脂 | 1′02″ | 1′58″ | 4′36″ |
实施例中供注射用蛋黄卵磷脂产品中各种元素的含量表：
| 元素名称 | 含量(μg/g) | 元素名称 | 含量(μg/g) |
| Al铝 | 1.6 | Mn锰 | 0.29 |
| B硼 | 未检出(＜0.1) | Na钠 | 852 |
| Ca钙 | 66.5 | Ni镍 | 0.1 |
| Cd镉 | 未检出(＜0.05) | P磷 | 3.46×104 |
| Co钴 | 未检出(＜0.05) | Pb铅 | 未检出(＜0.054) |
| Cu铜 | 3.33 | V钒 | 未检出(＜0.05) |
| Fe铁 | 5.62 | Zn锌 | 1.1 |
| K钾 | 167 |
检测依据：JY/T015-1996(国家教委“感耦等离子体原子发射光谱通则”)测试使用仪器：IRISAdvantage(HR)全谱直读等离子体原子发射光谱仪。括号内的数据为本仪器的定量测定下限，供参考。
用AFS-230型原子荧光光度计检测，砷(As)含量平均值为0.0096μg/g，汞(Hg)0.020μg/g，均符合规定。
按中国药典对实施例1～6所制得的蛋黄卵磷脂产品，进行了异常毒性试验、热源检测、过敏性试验、降压试验、细菌检测等各项指标均符合注射剂规定。
Claims (5)
1、一种供注射用的蛋黄卵磷脂，产品的皂化值为195.0～212.0，含磷量为3.5～4.1％，含氮量为1.75～1.95％，其特征在于：在卵磷脂中含有甘油三酸酯(TP)0.5～3.0％，磷脂酰胆碱(PC)70～90％，溶血磷脂酰胆碱(LPC)0.1～3.0％，磷脂酰乙醇胺(PE)7.0～16.0％，溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)≤1.0％，神经鞘磷脂(SM)1.0～3.0％，游离脂肪酸≤1.0％。
2、一种供注射用的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于：用蛋黄粉为原料，用常规的药物制粒工艺制成含水量≤3.0％的颗粒，投入超临界二氧化碳萃取装置的萃取釜中，采用超临界二氧化碳萃取和二级分离方法，萃取釜的压力为30～50MPa，温度为45～55℃；第一级分离压力8～12MPa，分离温度45～60℃；第二级分离压力4～7MPa，分离温度35～45℃，二氧化碳的流量为30～56Kg/Kg原料.h，萃取时间2～5小时，在分离釜中收集到蛋黄油和胆固醇；从萃取釜中取出脱去蛋黄油及胆固醇的蛋黄粉加4～15倍量的乙醇溶解，取澄清溶液浓缩至投料量的1/4～2/3时用丙酮洗涤，所得的固体物用乙醇溶解后加水搅拌，离心得沉淀物进行冷冻干燥，所得干品为注射用的蛋黄卵磷脂。
3、根据权利要求2所述的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于，所说的超临界二氧化碳萃取是先静态萃取0.5～1.5小时，然后再循环萃取1.5～3.5小时，在循环萃取过程中同时进行二级分离。
4、根据权利要求2所述的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于：所说的脱去蛋黄油及胆固醇的蛋黄粉加4～15倍量的乙醇溶解时，用70～100％的乙醇溶液溶解。
5、根据权利要求4所述的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于：所说的脱去蛋黄油及胆固醇的蛋黄粉加4～15倍量的乙醇溶解时用90～95％的乙醇溶液溶解。
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