CN1520300B - 用于治疗病毒感染、心血管病、炎症、超敏反应或疼痛的二氢三萜烯 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有三萜烯二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇的组合物,所述组合物适合用作一种药物、一种食品补充物或作为一种化妆品。而且,本发明涉及这类组合物在制备一种药物、一种食品补充物或一种化妆品的用途,用于哺乳动物的免疫调节如抑制病毒感染、心血管疾病、癌症、超敏反应和/或发炎反应。所述三萜烯可以所述自由醇或其衍生物形式存在,优选是肉桂酸、乙酸或脂肪酸的衍生物。此外,所述三萜烯可以为一种可从一种天然来源得到的提取物,或者通过合成方法制备得到。
Description
发明领域
本发明涉及含有二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇或二氢帕克醇(dihydroparkeol)、或其混合的组合物。所述组合物可以与用于口服、肠胃外用药、局部用药的药物可接受的载体和/或赋形剂进行配制。所述组合物可用作一种药物、一种食物补充物或一种化妆品。本发明还涉及这类组合物用于制备如抑制超敏反应、炎症反应或病毒感染等免疫调节药物的用途。
发明背景
超敏反应是这样一种改变了的反应状态,在这种状态中,会对一种物质(抗原)进行过大的免疫反应。超敏反应可以由外生的或内生的抗原所引起。
超敏反应会引起大量的疾病。在其中,过敏性和自身免疫的状态是最为重要的。超敏反应疾病的分类公开在教科书临床药物(Kumar,P.and Clark,M:“临床药物”,3rd edition,p.147-150,1994,Bailliere Tindall,London)之中。典型地,所述超敏反应分为下述四类:
I类超敏反应(IgE中间过敏反应),是由过敏原(特定的外生抗原),例如花粉、室内灰尘、动物头皮屑、霉菌等。I类反应在其中起着重要作用的过敏性疾病包括哮喘、湿疹(特异性皮炎)、风疹、过敏性鼻炎和过敏休克。
II类超敏反应,是由细胞表面或组织结合性抗体(IgG和IgM)引起的,它们在重症肌无力、Goodpasture’s综合症和阿狄森氏恶性贫血中超着重要的作用。
III类超敏反应(免疫复合物)是由自身抗原或外生抗原如某些细菌、真菌和寄生虫所引起的。III类超敏反应在其中起着重要作用的疾病包括红斑狼疮、类风湿性关节炎和血管球性肾炎。
IV类超敏反应(迟发的)是由细胞或组织结合抗原所引起的。这类超敏反应在大量状态下起着重要作用,例如移植物抗宿主病、麻疯病、接触性皮炎和由于昆虫叮咬引起的反应。
I类-IV类超敏反应都是古典分类的过敏性反应,它们可能会导致组胺释放。但是,超敏反应也可以是那些在其中组胺释放是通过“触发物质”与所述细胞膜的直接作用而引发的。“触发物质”的实例有(但不限于)毒素、食品污染物和某些药品。
大量药品类对于治疗超敏反应是有效的。其中,皮质类固醇是使用最为广泛的药品。皮质类固醇主要通过非选择抑制不同类型免疫细胞的功能和增生而发挥它们的药物作用的,从而抑制超敏反应。遗憾的是,皮质类固醇存在有大量严重的副作用,例如免疫抑制、骨质疏松症和表皮裂纹。
病毒是含有DNA或RNA的小型传染物。由于病毒是代谢惰性的,它们必须生活在细胞内,使用一个宿主细胞用来合成病毒蛋白质和核酸。病毒具有一个被蛋白质层包围的位于中心的核心,对于一个特定病毒来说它是抗原独特的。某些病毒也具有一个由蛋白质和脂类组成的包膜。
两种重要类型的病毒是DNA病毒和RNA病毒。
相对有限数量的药品对于治疗病毒感染是有效的:
干扰素(INF’s)是有效的细胞因子,它们具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。这些蛋白质是通过细胞响应于诱导剂而合成的,它们反过来引起生物化学变化,从而在相同物种的细胞中形成一种抗病毒状态。目前得到承认的具有明显抗病毒活性干扰素的三种主要类型是:α(其中存在有多于24种单独物种)、β和γ。临床使用的重组α干扰素是约19.5kDa的非糖基化蛋白质。
重组和天然的α干扰素在美国都已经得到批准,根据特定的干扰素类型,对于治疗尖锐湿疣、慢性肝炎C、慢性肝炎B、HIV感染病人的Kaposi’s肉瘤和多发性硬化。
其它的抗疱疹病毒试剂是famciclovir,penciclovir和更昔洛韦(ganciclovir),它们也是无环鸟嘌呤核苷类似物。其它抗疱疹病毒试剂是磷酸胆碱钙(它是一种无机焦磷酸盐类似物)、碘苷(它是一种碘化胸苷的类似物)、三氟尿苷(它是一种氟化嘧啶核苷)、阿糖腺苷(它是一种腺苷类似物)和sorivudine(它是一种嘧啶核苷类似物)。
在目前有效的抗逆转录酶病毒试剂中,齐多夫定是一种胸苷类似物(对于HIV-1、HIV-2和HTLV-1具有活性),2’,3’-双脱氧肌苷(didanosine)是一种嘌呤核苷类似物(对于HIV-1和HIV-2具有活性)、双脱氧胸苷(stavudine)是一种胸苷核苷类似物(对于HIV-1具有活性)和2’,3’-双脱氧胞苷(zalcitabine)是一种胞嘧啶核苷类似物(对于HIV-1具有活性)。
其它抗病毒试剂是金刚胺和金刚乙胺,它们是独特的构形的三环胺。这两种试剂都可用来治疗流行性感冒A病毒感染。三萜烯构成了大量不同组源自角鲨烯天然产物(Abe,F.And Yamauchi,T.1987.Chem.Pharm.Bull.35,1833-1838)。已经分离出多达超过4000种三萜烯,并已经分离出多于40种不同骨架类型。三萜烯广泛分布于植物界并存在于许多种植物之中。
三萜烯醇类丁酰鲸鱼醇、羽扇豆醇和帕克醇广泛存在于许多植物之中,包括Theaceae(例如山茶L.、Camellia sasanqua Thunb.和Theasinensis L.)和牛油树parkii(西非牛油树)。
三萜烯醇类二氢丁酰鲸鱼醇(T.Itoh,T.Tamura and T.Matsumoto,Lipids,1974 vol.9,No.3,173-184)、二氢羽扇豆醇(H.Budzikiewicz,J.M.Wilson and C.Djierassi,J.Am.Soc.,1963,vol.85,3688-3699)和/或二氢帕克醇(T.Itoh,T.Tamura and T.Mat sumoto,Lipids,1974 vol.9,No.3,173-184)分别是丁酰鲸鱼醇、羽扇豆醇和帕克醇的氢化产物。
已经证明大量的药理作用是归因于三萜烯。这些作用是非常不同的,它们取决于所述三萜烯的具体结构。
所述三萜烯类二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和二氢帕克醇或其衍生物的药理学作用或所有药物应用、食品应用或化妆品应用,在目前的文献中还没有公开。
因此,据本发明人所知,含有二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇的本发明组合物,无论是其自由醇形式,还是其衍生物形式如酯和醚,在此之前都还没有被公开。
由于现有药物缺乏功效及与其有关的大量不受人欢迎的副作用,所以,对于新型抗病毒和抗炎药品,存在着强烈的需要的。
发明概述
已经发现,二氢丁酰鲸鱼醇[7(8)-烯-4,4,14-三甲基-胆甾烷-3-醇]、二氢羽扇豆醇(羽扇-3-烷醇)和/或二氢帕克醇[9(11)-烯-4,4,14-三甲基-胆甾烷-3-醇],其中所述三萜烯可以为自由醇或其衍生物形式,尤其是肉桂酸酯、乙酸酯或脂肪酸酯,它们具有令人惊奇的与抗炎和超敏反应疾病有关的抗炎作用,和具有令人惊奇的与治疗病毒感染有关的抗病毒作用。与现有的抗病毒药品相比,二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇具有对于广泛范围病毒具有活性且没有任何严重副作用的优点。而且,二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇,可以抑制发炎的细胞因子的分泌,并具有减轻炎症或疼痛的性能,从而提高它们的药物潜能。
本发明提供含有一种或多种上述三萜烯的新型组合物,采用药物可接受载体和/或赋形剂,它们可配制用于局部用药、口服或肠胃外用药。本发明所述组合物,或者一种或多种存在于可从一种天然来源得到的提取物中的三萜烯,还可进一步与其它任意的药理活性剂进行结合,以增强药理作用。
而且,本发明涉及二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇、或者其衍生物的用途,用来制备用于免疫调节如治疗和/或防止病毒和细菌感染和/或炎症/超敏反应的药物。
而且,根据本发明,二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇、或者其衍生物,可以用于哺乳动物的免疫调节的方法之中,如治疗或防止个体中的病毒或细菌感染和/或炎症/超敏反应,包括使用二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇、或者其衍生物,或者一种含有所述三萜烯的药物组合物。
本发明人已经发现,一种含有二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢parkeol、或者其衍生物的组合物,特别是含有肉桂酸、乙酸或脂肪酸酯的组合物,在当口服、肠胃外或局部用药之后系统地被吸收时,可以显著地抑制超敏反应。任意地,这类组合物含有一种或多种适合允许系统吸收所述三萜烯的药物可接受的载体或赋形剂。
此外,本发明人还发现,一种含有二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇并使用一种或多种药物可接受载体和/或赋形剂配制用于局部用药的药物组合物,在局部用药之后,可以显著地抑制皮肤或粘膜的炎症或超敏反应。局部用药可以允许所述三萜烯存在于所述粘膜或皮肤之中足够的时间,从而达到治疗作用。
与现有药物相比,如皮质类固醇或非类固醇抗炎药,本发明所述药物组合物和食品补充物,具有没有任何严重副作用的优点,这是由于它们的成分都是非毒性的且能够为药物学相关配料中的有机物很好地所忍受。
因此,第一方面,本发明提供一种组合物,它包括:
1.一种选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇、或者其衍生物所组成的组中的三萜烯或混合物;和
2.一种或多种可接受的赋形剂和/或载体,它们可使所述组合物能够适合配制用于口服、肠胃外和/或局部用药。
二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇的衍生物是这些物质,其中的醇部分可以进行衍生。因此,所述三萜烯可以以它们自由醇(OH)形式存在,或者以其醚、酯的形式存在,或者作为自由烷氧离子以一种盐形式存在。如本领域技术人员所公知,醇部分可以容易地进行衍生,从而可以达到各种不同的药理学和药物动力学目的。因此,三萜烯的前体药物是衍生物的合适实施方式。而且,所述三萜烯,无益是以自由醇形式存在,还是以衍生三萜烯形式如三萜烯的酯或醚形式存在,它们都可进一步以药物可接受盐的形式存在,各种不同的异构体形式,包括外消旋混合物。
酯类的合适实施方式可以选自由肉桂酸酯、乙酸酯和脂肪酸酯所组成的组。
如上所述,由于药理作用与免疫调节有关,所以,本发明的组合物可以采用来用于大量的治疗应用。
因此,另一方面,本发明提供了选自二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇、或者其衍生物所组成的组中一种三萜烯或三萜烯混合物的用途,用来制备用于哺乳动物如人的免疫调节的药物、化妆品或食品补充物。
又一个方面,所述三萜烯或含有所述三萜烯的组合物应用于一种用于哺乳动物如的免疫调节的方法中,包括对所述哺乳动物使用选自二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇、或者其衍生物所组成的组中一种三萜烯或三萜烯混合物。
如上所述,所述三萜烯的免疫调节作用可以产生大量的治疗应用。因此,用于制备一种用于免疫调节药物的三萜烯的所述用途或免疫调节方法,包括使用所述三萜烯,可以用来治疗和防止:
超敏反应和/或炎症反应
皮肤或粘膜的炎症或超敏反应
IgE中间过敏反应和病情
自身免疫疾病和/或慢性炎症疾病
病毒或细菌感染
前列腺炎或良性前列腺肥大
心血管病、尤其是高血脂和动脉粥样硬化
癌症
以及用来减轻疼痛。
发明详细说明
已经令人惊奇地发现,含有选自二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇的组合物,其中所述三萜烯可为自由醇或其衍生物形式存在,尤其是肉桂酸、乙酸或脂肪酸的酯形式存在,它们可以抑制发炎的细胞因子、TNF-α和IL-6,它们具有令人惊奇的抗炎作用和抗病毒作用。与现有抗炎药品如类固醇和布洛芬以及抗病毒药品相比,本发明所述组合物具有对于广泛范围病毒具有活性且没有任何严重副作用的优点。而且,本发明所述组合物具有减轻炎症或疼痛的性能,从而提高它们的药物潜能。
所述二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇的结构,分别如结构式I、II和III所示。
结构式I:24(25)-二氢丁酰鲸鱼醇
结构式II:20(29)-二氢羽扇豆醇
结构式III:24(25)-二氢帕克醇
更具体地说,如上所述的二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇,在对活的有机体进行用药时,能够提供下述药理作用:
抑制炎症、超敏反应和疼痛;
对于广泛范围的病原性病毒具有直接抗病毒作用;
对于由病毒感染引起的炎症或疼痛具有减轻效果。
在实例3和4中,根据本发明的一种组合物的局部和系统抗炎效果,如试验模型所示。所述局部和系统抗炎效果,分别是关于氢化可的松和布洛芬的。而且,根据本发明的组合物和三萜烯,已经证实可抑制发炎的细胞因子、TNF-α和IL-6的分泌。如本领域技术人员所公知的,如果某些发炎细胞因子的分泌可以被本发明的三萜烯和组合物在体外所抑制,那么,可以预期,本发明所述组合物也将能抑制其它与抗炎和超敏反应效果有关的细胞因子。
根据本发明的一种组合物的抗病毒效果,是按照一种沿用已久的病毒感染模式在细胞中进行测量的(单纯疱疹感染是在Vero细胞中进行的,而流行性感冒A感染是在MDCK细胞中进行的)。在该实验中,本发明组合物相关地在8-200μg/mL的浓度时抑制单纯疱疹和流行性A感染。在一个实验中(参见实例2),在本发明相同组合物的老鼠中的LD50,高于2000mg/kg。这表明本发明的组合物对于病毒感染具有非常有益的治疗指数。
因此,本发明人已经令人惊奇地发现一种含有下述物质的组合物:
1.一种三萜烯或三萜烯混合物,选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和二氢帕克醇所组成的组,其中所述三萜烯可以以自由醇或其衍生物形式存在,优选是以肉桂酸、乙酸或脂肪酸的酯形式存在;和
2.一种或多种可接受赋形剂和/或载体。
能够显著抑制病毒感染和炎症或超敏反应。
所述组合物可以合适配制成一种药物组合物,用于口服、局部、皮肤透过、或肠胃外用药,优选是局部和皮肤透过用药。所述组合物也可合适配制为一种食品补充物或一种化妆品。
“食品补充物”其定义如1994年食品补充物健康和教育法案(DSHEA)中的美国食品和药品管理所述。
DSHEA给出了“食品补充物”下述正式定义:
“一种食品补充物:
是一种产品(烟草除外),它是用来补充饮食,它带有或含有一种或多种下述食品成分:维生素、矿物质、草药或其它植物性药材、氨基酸、一种被人使用的食品物质通过提高总的每天摄入量以补充饮食、或一种浓缩物、代谢物、成分、提取物、或这些物质的组合。
是用来消化的药丸、胶囊、药片或流体形式。”
相似的定义存在于世界的其它地方,例如欧洲。关于“食品补充物”的不同描述,在世界范围内被使用,如“食物补充物”、“neutraceuticals”、“功能食品”或简单“食品”。在本发明中,术语“食品补充物”包括所有这些的命名或定义。
当局部应用时,所述药物组合物可以抑制皮肤或粘膜的炎症或超敏反应。这样,所述三萜烯从所述组合物中释放出来,进行入所述皮肤或粘膜中,由于在所述皮肤或粘膜中存在足够的数量和/或足够的时间,从而表现出其药理作用。例如,本发明所述组合物可以抑制这类局部炎症,它也可被类固醇、氢化可的松17-丁酸酯所治疗。
本发明所述组合物对于抑制系统吸收之后的炎症和超敏反应也是有效的。如本文所述,发明人已经证实,本发明所述组合物可以抑制在系统摄取之后的炎症。
因此,无论它们是口服、肠胃外或局部用药,所述组合物都能提供一种令人惊奇的食品抗超敏反应和抗炎效果,并具有令人,惊奇的食品安全分布。因此,本发明所述组合物实质上是无毒的且是非常药物有效的。
为了获得有益的效果,所述组合物中三萜烯的合适数量,可以根据病人个体需要、症状严重性和疾病而进行变化。因此,本发明所述组合物含有单独的二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇或其混合物,其重量百分比(w/w)典型地至少0.1%,例如至少0.5%,至少1%,例如至少2%,至少5%,例如至少10%,至少15%,例如至少20%,如至少25%,至少30%,例如至少35%,如至少40%,或至少45%,至少50%,例如至少55%,至少60%,或至少65%,如至少70%,例如至少75%,至少80%,例如至少85%,至少90%,例如至少91%,如至少92%,至少93%,例如至少94%,至少95%,或至少96%,至少97%,例如至少98%,至少99%,例如至少100%。另一种表示方式为,在所述组合物中二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇单独重量百分比(w/w)或其混合物的重量百分比(w/w),典型地至多为100%,例如99%,至多98%,例如至多97%,例如至多96%,例如至多95%,至多90%,例如至多85%,例如至多80%,例如至多75%,例如至多70%,至多65%,例如至多60%,例如至多55%,例如至多50%,例如至多45%,至多40%,例如至多35%,例如至多30%,例如至多25%,例如至多20%,例如至多15%,例如至多10%,例如至多9%,例如至多8%,例如至多7%,例如至多6%,例如至多5%,例如至多2%,例如至多1%,例如至多0.5%,例如至多0.1%。
因此,所述组合物含有单独的二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇或其混合物,以重量百分比(w/w)计,其范围为0.1-100%,如在1-98%范围内,如在2-96%范围内,例如在5-94%范围内,如在7-92%范围内,如在10-90%范围内,例如在12-88%范围内,例如在14-26%范围内,如在16-84%范围内,如在18-82%范围内,例如在20-80%范围内。
如前所述,所述组合物可能含有所述三萜烯的混合物。它们可以是任意的组合,如含有一种、两种或三种三萜烯。而且,所述混合物可能仅仅含有以醇形式或以其衍生物形式的所述三萜烯,或者醇和衍生形式的混合物。另外,所述混合物可能含有每一种三萜烯的多种衍生物或异构体形式,使得本发明所述组合物可能含有一种或多种单独的二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢parkeol和/或其衍生物,如2,3,4,5,6,7,8,9或10种这类三萜烯,以及含有所述三萜烯醇的混合物及其衍生物。优选的本发明衍生物是单独的二氢丁酰鲸鱼醇乙酸酯、二氢羽扇豆醇乙酸酯、二氢帕克醇乙酸酯、二氢丁酰鲸鱼醇肉桂酸酯、二氢羽扇豆醇肉桂酸酯、二氢帕克醇肉桂酸酯。
根据本发明,二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物,可以通过合成方法得到,或者从一种天然来源得到。因此,所述三萜烯可以采用合适的化学反应通过合成或生物合成方法制备得到。而且,按照本发明,这些物质可以一种提取物形式存在,可从天然来源得到的例如源自植物的提取物,通过合适顺序的提取、分馏和任意性的氢化而得到。许多植物都可适合作为制备二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物的来源。
因此,在本发明的某些实施方式中,所述三萜烯或三萜烯混合物,是一种可从一种选自由牛油树(Butyrospermum)parkii,日本山茶(Camellia japonica),茶属油茶(Camellia sasanqua)和山茶(Thea)sinensis组成的组中的天然来源得到的提取物,如本领域技术人员所公知,所述三萜烯提取物可以通过添加合成制备得到的三萜烯到所述提取物之中而实现富集。
在从一种植物中得到本发明所述组合物时,所述植物的任何部分都可采用,例如果实(坚果)、树叶、茎、树皮或树根。尤其是一种合适植物的油或脂,是适合用作本发明所述三萜烯的来源。本发明所述三萜烯可以采用任意的提取或分馏方法从一种植物中得到,例如,在一种植物油的未皂化部分中进行。这类提取方法可以对新鲜或干燥植物原料进行,例如采用蒸馏方法(例如,水蒸馏、蒸汽蒸馏或真空蒸馏)。提取可以采用大量不同溶剂进行,优选是非极性溶剂,如有机溶剂。但是,极性溶剂如水溶液或极性有机溶剂可能也是适合的。所述提取可以通过采用任意提取技术进行加热或冷却而实现,例如,浸渍、渗透或超临界萃取(例如采用二氧化碳)。
优选提取溶剂的非限定性实例是丙酮、甲基乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、具有1-4个碳原子的低碳链烷醇、戊烷、已烷、庚烷及其混合物。考虑到提取效率,优选提取温度是接近于采用溶剂的沸点,但是较低温度也是适合的,但是将需要更长的提取时间。
通过改变所采用溶剂的组成,所述提取对于某些成分可以是更具有选择性的,从而提高或降低其在最终提取物或浓缩物中的含量。
在经过初步提取步骤之后,第二步的加工步骤,如液-液提取、沉淀、柱层析或任何类型的蒸馏,都可采用,以除去或浓缩所述提取物中的任意成分。据此,在本发明所述最终组合物中,任意成分都可以得到避免或者得到浓缩。因此,任意成分的含量都可以得到标准化,而且,二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物之间的比值,可以在本发明的组合物中显著地变化,在特定情形中,任意所述化合物都可以排除在本发明一种特定组合物之外。
在本发明一个优选实施方式中,本发明所述三萜烯是以丁酰鲸鱼醇、羽扇豆醇和/或帕克醇和/或其衍生物被提取出来,接着采用任意合适的氢化方法进行加氢变为二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物,所述三萜烯是从下述植物来源是得到的(但不限于这些):牛油树(Butyrospermum)parkii,日本山茶(Camellia japonica),茶属油茶(Came/liasasanqua)和山茶(Thea)sinensis。
当所述三萜烯是从植物中得到时,本发明所述组合物或提取物,可能还含有除二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物之外的其它三萜烯。这类三萜烯的非限定性实例是丁酰鲸鱼醇、羽扇豆醇、帕克醇、日尔曼醇、达玛二烯醇(dammaradienol)、24-亚甲基-达玛烯醇(dammarenol)、α-香树精、β-香树精和款冬二醇。而且,本发明所述组合物可能含有甾醇,其非限定性实例是β-谷甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇、豆甾醇、avanasterol、24-甲基-胆甾基-7-烯醇、karitesterol A、karitesterol B和α-菠菜甾醇。这些附加的三萜烯醇和甾醇,可能以任意形式存在,例如,以自由醇或其衍生物形式存在,尤其是肉桂酸酯、乙酸酯或脂肪酸酯形式存在。
在本发明所述药物组合物、食品补充物或化妆品中,这类附加三萜烯和甾醇,其数量可能会超过二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物的数量。在某些情形中,这类附加三萜烯和甾醇,可能会对本发明所述药理作用起作显著的贡献。因此,根据本发明,附加效应或协同效应,可能会发生在二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇与所述任意性的附加三萜烯和甾醇之间。
如前所述的药理作用,为下述本发明所述三萜烯或本发明所述组合物的治疗应用提供了部分理论基础。
因此,在第二个方面中,本发明涉及选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组中的一种三萜烯或三萜烯混合物用于制备一种药物、一种化妆品或一种用于免疫调节哺乳动物如人的食品补充物的用途。优选地,所述药物含有本文所述的一种组合物。
在又一个方面中,本发明所述三萜烯或所述组合物,可以对个体进行用药,用来治疗本发明所述相关疾病。
因此,本发明涉及一种用来免疫调节如人的方法,包括对所述哺乳动物使用选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组中的一种三萜烯或三萜烯混合物。
本发明所述免疫调节是选自由抑制超敏反应和抑制炎症反应组成的组。典型地,所述免疫调节是选自由病毒感染、细菌感染、超敏反应皮肤病症、特异性湿疹、接触性皮炎、seborrhoeic湿疹、IgE中间过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、过敏休克、自身免疫疾病、慢性炎症疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、直肠炎、类风湿性关节炎、痛风、骨关节炎、前列腺炎、良性前列腺肥大、心血管病、高血脂或动脉粥样硬化、疼痛和癌症。
在本发明的特定令人感兴趣的实施方式中,所述三萜烯是用来制备一种用于病毒感染、流行性感冒或疱疹的药物。
因此,本发明涉及选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组中的一种三萜烯或三萜烯混合物用于制备一种用于治疗病毒感染的药物的用途。
而且,本发明涉及选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组中的一种三萜烯或三萜烯混合物用于制备一种用于治疗流行性感冒和流行性感冒症状的药物的用途。
此外,本发明还涉及选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组中的一种三萜烯或三萜烯混合物用于制备一种用于治疗疱疹的药物的用途。
存在于所述药物中的所述三萜烯或三萜烯混合物,可以选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组中,它们可以是选自由选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和二氢帕克醇组成的组中的所述三萜烯的自由醇和一种酯衍生物形式。而且,存在于所述药物中的所述三萜烯或三萜烯混合物,可以通过合成方法得到,或者是作为一种提取物,从一种选自由牛油树(Butyrospermum)parkii,日本山茶(Camelliajaponica),茶属油茶(Camellia sasanqua)和山茶(Thea)sinensis所组成的组中的天然来源得到。
因此,本发明实施方式如i)含有所述三萜烯的组合物、ii)所述三萜烯用于制备一种用于哺乳动物免疫调节的药物的用途、或iii)一种包括使用所述三萜烯进行免疫调节的方法,关系到下述涉及免疫调节的疾病、病症或病情:
·超敏反应和/或炎症反应。根据本发明,所有已知与炎症和超敏反应有关的病情和疾病,都是与包括I-IV类超敏反应和那些由直接组胺释放引起疾病有关,下述实例是关于此的非限定性实例:感染(病毒、细菌、真菌、寄生虫等),伤风和流感、接触性皮炎、昆虫叮咬、变应性脉管炎、手术后反应、移植排斥反应(移植物抗宿主反应)、哮喘、湿疹(例如特异性湿疹)、风疹、过敏性鼻炎、过敏休克、自免疫肝炎、夏科氏肝硬变、原发性硬化性胆管炎、自免疫溶血性贫血、Grave’s疾病、重症肌无力、l类糖尿病、炎性肌病、多发性硬化、Hashimoto’s thyreoiditis、自免疫肾上腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结、血管球性肾炎、进行性周身硬化症(硬皮病)、疾病、红斑狼疮、原发血管炎、类风湿性关节炎、原生性关节炎、混合型结缔组织病、牛皮癣、Pemfigus、Pemfigoid、疱疹样皮炎等等。
·皮肤如真皮和粘膜的炎症和/或超敏反应。这种作用可以对所有皮肤疾病取得,或者对于所有能够引起这类皮肤症状的疾病取得。这类病情的实例有(但不限于这些)特异性湿疹、接触性皮炎、seborrhoeic湿疹、感染和/或牛皮癣。
·IgE中间过敏反应和病情。本申请人提出假设,即所述治疗作用是归因于上述组合物对于超敏反应的抑制作用。所述治疗作用可能对所有已知的IgE中间过敏反应和病情都是恰当的,下述实例是关于此的非限定性实例:哮喘、湿疹(例如特异性皮炎)、风疹、过敏性鼻炎、过敏休克等。
·自免疫疾病和/或慢性炎症疾病。本申请人提出假设,即所述治疗作用是归因于上述组合物对于超敏反应的免疫调节和抑制作用。所述治疗作用可能对所有已知的自免疫病症都是恰当的,下述实例是关于此的非限定性实例:自免疫肝炎、夏科氏肝硬变、原发性硬化性胆管炎、自免疫溶血性贫血、Grave’s疾病、重症肌无力、l类糖尿病、炎性肌病、多发性硬化、Hashimoto’sthyreoiditis、自免疫肾上腺炎、克罗恩氏病、性结肠炎、血管球性肾炎、进行性周身硬化症(硬皮病)、疾病、红斑狼疮、原发血管炎、类风湿性关节炎、原生性关节炎、混合型结缔组织病、牛皮癣、Pemfigus、Pemfigoid、疱疹样皮炎等等。
·病毒或细菌感染。具体地说,所述病毒感染可能是由本文所述病毒引起的。所述病毒感染涉及广谱的病毒感染,特别是疱疹感染,尤其是单纯疱疹感染如herpes labialis、感冒或流行性感冒、病毒性咽炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、支气管炎或其它与呼吸系统有关的炎症或疼痛的疾病。细菌感染也可采用这些三萜烯进行治疗,这是由于所述感染经常是由病毒感染次生的,而且病毒感染也可能是细菌感染结果的二次感染。因此,细菌感染可能经常地仅是通过治疗所述病毒感染就可得到有效治疗。
·前列腺炎或良性前列腺肿大。各种不同组织的炎症,例如前列腺炎症,特别是前列腺炎。“前列腺炎”定义为影响前列腺的发炎病情,包括由特定细菌引起的急性和慢性感染,以及更为常见的,其中存在前列腺炎症的病征和症状但是不能检查到具体的具体的有机体的情形。因此,本发明所述组合物也可以用于良性前列腺肿大的治疗,它是一种与前列腺肿大有关的病情。
·心血管疾病,尤其是高血脂和动脉粥样硬化。
·癌症。
·减轻疼痛。本申请人提出假设,即所述治疗作用是免疫调节有关,可能与对超敏反应的抑制作用有关。
除了这些具体的治疗领域之外,上述三萜烯和组合物的作用,对于所有已知的与超敏反应有关的病情和疾病都是恰当的,下述实例是关于此的非限定性实例:感染(病毒、细菌、真菌、寄生虫等),伤风和流感、接触性皮炎、昆虫叮咬、变应性脉管炎、手术后反应、移植排斥反应(移植物抗宿主反应)等等。
不受特定理论的限制,本发明所述三萜烯和组合物的发炎和超敏反应的抑制作用,至少部分地,可能涉及到对发炎细胞因子分泌的抑制。具体地说,本发明人提供了抑制TNF-α和IL-6分泌的证据。但是,如本领域技术人员所公知,其它发炎细胞因子也可能存在。因此,如果那些其它细胞因子的分泌可以被本发明的三萜烯和组合物所抑制,那么,可以预期,本发明所述组合物和三萜烯也将能抑制其它与那些细胞因子有关的发炎疾病和超敏反应。
在本发明令人感兴趣的实施方式中,所述方法涉及病毒感染,如那些由各种不同类型单纯疱疹或其它病毒所引起的感染,如前所述。而且,在某些情形中,所述病毒感染可能会与流行性感冒有关,或者仅与流行性感冒的某些症状有关。因此,令人惊奇地,本发明涉及一种治疗哺乳动物如人的病毒感染方法,包括使用选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组中的一种三萜烯或三萜烯混合物。如上所述,所述方法可能包括治疗流行性感冒和流行性感冒症状和/或治疗疱疹。
但是,潜在的病毒目标是许多的,且是非常不同的,但是在RNA病毒和DNA病毒中的病毒区别则是明显的。重要的DNA病毒是疱疹病毒如单纯疱疹病毒(HSV)。两类HSV已经得到确认:HSV-1是唇疱疹(感冒疮)、疱疹性口炎、角膜结膜炎和脑炎的起因,而HSV-2则会引起生殖器官疱疹且也可能是造成系统感染的原因。HSV-1与HSV-2病毒的区分不是非常严格的,因为HSV-1可能会引起生殖器官疱疹,而HSV-2也可能会引起咽炎。大约了0%人口受到HSV-1感染,复现感染发生在三分之一病人之中。
所述疱疹病毒家族的另一成员是水痘带状疱疹病毒(VZV)。VZV会引起两种不同的疾病:水痘(禽痘)和带状疱疹(shingles)。
所述疱疹病毒家族的又一成员是细胞肥大病毒(CMV)。世界范围内都发现有CMV感染,它对于免疫调节个体的机会性感染具有最为深远的影响,特别是对于骨髓或实质器官移植的接受者和具有AIDS的病人。具有90%的AIDS是由于CMV感染的。
所述疱疹病毒家族的又一成员是Epstein-Barr病毒(EBV)。EBV会引起已知称作单核细胞增多症(腺热)的急性病,它在世界世界内发生在青少年和年轻成年人中。其症状是发热、头痛、不适和喉咙痛。这种疾病通常与轻度肝炎有关。
所述疱疹病毒家族的另一成员是人体疱疹病毒6(HHV-6)。这种病毒,它在世界范围内发生,它会感染T-淋巴细胞并在超过90%成年人口中潜伏性感染。HHV-6会引起婴儿玫瑰疹(皮诊),在婴儿身上它会以高烧之后一般为斑丘疹而表现出来。在免疫调节个体中,所述病毒可能会导致严重肺炎。
另一类DNA病毒是腺病毒。腺病毒感染通常是以一种急性咽炎表现其自己的。在成人中,腺病毒可能会引起急性遮泡性结膜炎和很少见的肺炎。
又一类DNA病毒是乳多泡病毒。这些小病毒倾向于引起慢性感染。所述乳多泡病毒中一个重要成员,是人体乳多泡病毒(HPV)。存在有许多种HPV,它们是引起常见瘤的原因,并且已经暗示是子宫颈恶性肿瘤(类16和18)的病原。所述乳多泡病毒的又一个成员,是BK病毒(一种polyomavirus)和JC病毒(它常发生在免疫抑制的个体之中)。
另一类DNA病毒是细小病毒。这类病毒的一个重要成员是人体细小病毒B19,它能引起传染性红斑(第五病),一种在学样孩子身上常见的感染。具有贫血的慢性感染发生在暴露的目标上。
一类重要的RNA病毒是细小核糖核酸病毒。在这些之中,脊髓灰质炎病毒会引起脊髓灰质炎,它在当一个易感染的人感染脊髓病毒1、2或3时就将发生。所述细小核糖核酸病毒类的其它成员是柯萨奇病毒、艾柯病毒和肠道病毒,它们每个都具有一定数目的不同亚类,且它们都是通过排泄-口部途径传播的。它们是涉及皮肤、粘膜、肌肉、神经、心脏和很少的其它器官如肝脏和胰腺在内的广谙疾病的原因。所述细小核糖核酸病毒类的一种特别重要的成员,是鼻病毒,其中存在有多于120种亚类。鼻病毒是常见伤风的原因,由于存在许多免疫类型,所以疫苗在实践中是不可能的。
另一类RNA病毒是呼吸道肠道病毒。呼吸道感染主要发生在孩子身上,它会引起中等呼吸症状和腹泻。所述呼吸道肠道病毒类的一个成员,是轮状病毒,它是世界范围内腹泻的散发病例和流行病的原因,而且是目前孩子腹泻最为重要的病因。
又一类RNA病毒是外衣病毒。在其中,风疹病毒是风疹的病因。所述疾病是世界范围内零星发生,但是,流行病也不是罕见的。所述外衣病毒的又一个成员是虫媒病毒。超过385种病毒被归类为虫媒病毒。它们是zoonotic病毒,除了O’nyong-nyong病毒的可能例外,人类是唯一已经的脊椎动物宿主。虽然许多虫媒病毒一般是温和的,但是,流行病是经常发生的,而且,当它们发生时,死亡率是很高的。一类虫媒病毒是所述α-病毒,它们都可被蚊所传播。人体感染表现为发热、斑疹、肌痛和有时脑炎。另一类虫媒病毒是所述flaviviruses,其中一些可被壁虱所传播,其它则被蚊子所传播。黄热病是一种公知的flavivirus疾病,它是严重程度广泛变化的。其特征是高烧,且死亡率在严重情形可高达40%。另一类flavivirus疾病是登革热,它主要发现在非洲和亚洲。该病通常是地方性的,但流行病也有报导。
日本脑炎是一种蚊子携带的由flavivirus引起的脑炎。已经有报导,在种稻的东南亚和远东国家最为常见。至于其它病毒感染,临床症状是可以变化。死亡率在7-40%之间变化,孩子的死亡率较高。
另一类RNA病毒是本杨病毒,它形成一族多于200种病毒,其大多数是节肢动物携带的。Congo-Crimean血友病发热,它是由本杨病毒引起的,主要发现在亚洲和非洲。其症状与流行性感冒相似,伴有发热和血友病症状。其死亡率为10-50%。一种特定类型的本杨病毒是hantavirus。所述hantaviruses是地方性的,可被雾化排泄所传播。由hantaviruses引起的最严重疾病是韩国血友病发热,其死亡率为5-10%。在美国,一种新型hantavirus引起了急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。
另一类重要的RNA病毒是正粘病毒,它存在着三种重要类型:流行性感冒A、B和C。流行性感冒A是传染病和流行病的原因。流行性感冒B经常会引起更小或局部且更温和的爆发,例如在学校中。流行性感冒C很少在人类引起疾病。
又一类RNA病毒是副粘病毒。其中,副流感病毒I-IV,具有世界范围内的分布,会引起疾病副流感,其特征是与普通伤风很相似。另一类副粘病毒是囊虫病(风疹)的病因,它是一种在世界范围内高度传染的疾病。又一类副粘病毒是腮腺炎的病因,它是通过飞沫感染、通过直接接触而传播的。这些症状是非特定性的,它们包括发热、不适、头痛和厌食。呼吸道合胞病毒是一种副粘病毒,它会在每个冬天引起许多呼吸道感染流行病。在婴儿中它是一种常见的毛细支气管炎的病因,在大约10%病例中由于肺炎而变得复杂。
又一类RNA病毒是棒状病毒。其中,狂犬病病毒在某些国家是一个重要的问题,它具有很高的死亡率。
又一类RNA病毒是反转录病毒,它们可通过它们经由一种DNA中间体使用一种酶即反转录酶的复制能力而区别于其它RNA病毒。两种反转录病毒,HIV-1和HIV-2(AIDS的病因),由于它们的不活跃疾病过程而被归类为lentivirus病毒。另一种反转录病毒是HTLV-1,它会引起热带痉挛下肢轻瘫。
又一类RNA病毒是沙粒病毒。这类的原型病毒是淋巴细胞性脉络丛脑膜炎。这类感染是动物传染病,天然贮主是家鼠。这种疾病其特征是发热、肌肉痛和头痛,在某些病例中,它可能会引发脑炎。又一种由沙粒病毒引起的疾病是拉萨热。这种疾病其特征是非特定性症状和发热。住院病人的死亡率为15-20%。
马尔堡病毒病和埃博拉病毒病,它们是两种RNA病毒,在此一并提及,是因为它们两个都会引起具有相似临床症状的发热疾病。这种疾病其特征是急性发作剧烈头痛、严重肌肉痛和高烧,之后是虚脱。腹泻过多,且伴有腹部抽筋和呕吐。死亡率很高。
如上所述,在使用所述三萜烯的某些实施方式中,存在于所述药物中的所述三萜烯或三萜烯混合物,可以选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和/或二氢帕克醇和/或其衍生物组成的组,它们是选自自由醇和一种选自由二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和二氢帕克醇所组成的组中的三萜烯的酯衍生物。而且,所使用的三萜烯或三萜烯混合物,可以通过合成方法得到,或者是一种提取物,可从一种选自由牛油树(Butyrospermum)parkii,日本山茶(Camellia japonica),茶属油茶(Camellia sasanqua)和山茶(Thea)sinensis组成的组中的天然来源得到。
令人感兴趣的本发明实施方式,还涉及这些,在其中,所述组合物或药物还含有一种或多种治疗活性试剂,或者,其中所述三萜烯是与一种或多种具有治疗活性试剂一起用药,用以增强所述治疗作用。
如上所述,所述三萜烯可以合适地配制用于口服、肠胃外、皮肤透过、粘膜透过或局部用药。用于口服、局部、皮肤透过、粘膜透过或或肠胃外用药的药物组合物,可以采用如固态、半固态或流体组合物形式,并按照常规药物实践进行配制,例如参见“Remington:The science and practice of pharmacy”20thed.Mack Publishing,Easton PA,2000 ISBN 0-912734-04-3和“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”,edited bySwarbrick,J.&J.C.Boylan,Marcel Dekker,Inc.,New York,1988 ISBN 0-8247-2800-9。
根据本发明,所述三萜烯在口服、肠胃外或局部使用所述组合物之后,可以被系统所吸收。在一个令人感兴趣的实施方式中,所述三萜烯在局部使用所述组合物或三萜烯之后,在所述皮肤或粘膜局部地表现出它们的治疗作用。
用于本发明药物可接受赋形剂或载体的选择和其最佳浓度,取决于选用的所述三萜烯、选用的剂型种类和用药方式。但是,药物配制领域的技术人员可以在例如“Remington:The scienceand practice of pharmacy”20th ed.Mack Publishing,EastonPA,2000 ISBN 0-912734-04-3中找到指导。药物可接受赋形剂是这样一种物质,它对于将要使用所述组合物的个体来说实质上是无害的。这类赋形剂可合适地满足由国家药品机关规定的要求。官方药典如英国药典、美国药典和欧洲药典,对于已知的药物可接受赋形剂制定了标准。
对于局部、粘膜透过和皮肤透过组合物来说,如对所述粘膜或皮肤进行用药,则用于本发明所述组合物可能会含有常规无毒性药物可接受载体和赋形剂,包括微球和脂质体。
局部用药一般包括所有对皮肤或粘膜进行用药,如肺、鼻、口、胃肠道、阴道、子宫和直肠中的粘膜。皮肤透过和粘膜透过用药是局部用药形式的变体,其中,所述三萜烯透过所述皮肤或粘膜,或者是通过被动方法(如扩散),或者是通过主动的释放所述三萜烯经过所述皮肤或粘膜。
用于本发明所述局部、粘膜透过和皮肤透过组合物,包括一批固态、半固态和流体组合物。特别适当的组合物是膏剂、软膏、亲水软膏、乳膏、凝胶体、水凝胶、溶液、乳液、悬浮液、洗液、涂抹剂、resoriblets、栓剂、灌剂、阴道栓、模制阴道栓、阴道胶囊、阴道药片、洗发剂、胶状物、肥皂、药卷、喷雾剂、粉末、薄膜、泡沫、垫片、海绵球(例如胶原海绵)、垫片、敷料剂(例如,吸收绷带)、灌药、绷带、膏药和皮肤透过释放系统。
本发明口服用药包括一批固态、半固态和流体组合物。特别适当的组合物是例如溶液、悬浮液、乳液、未涂敷药片、立即释放药片、改进释放药片、护胃药片、血清可分散药片、泡腾药片、咀嚼药片、软胶囊、硬胶囊、改进释放胶囊、护胃胶囊、未涂敷颗粒、血清可分散颗粒、用于制备口服使用液体的颗粒、涂敷颗粒、护胃颗粒、改进释放颗粒、用于口服用药粉末和用于制备口服使用液体的粉末。
通过肠胃外途径用药包括静脉内、肝内、关节内、心室内、荚膜内、脊椎内、肌肉内、皮下、皮内、口腔内、舌下、直肠内、阴道内或皮肤透过途径。特别适当的组合物是液体、乳液、悬浮液、油状物、血清可分散药片、咀嚼药片和移植物。
药物可接受载体和/或赋形剂,可为水或非水的赋形剂,且所述其它赋形剂可用于所述组合物中,它们可以包括固体或液体如溶剂、增稠剂和粉末。每一种这些类型赋形剂的实例如下所述,它们可以单独使用,也可以一种或多种赋形剂组合使用:
润滑剂,如硬脂醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬酯酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、十六烷醇、异硬酯酸异丙酯、硬酯酸、棕榈酸异丁酯、硬酯酸异十六烷基酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异十六烷醇、棕榈酸十六烷酯、二甲基聚硅氧烷、二-正丁基-癸二酸酯、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬酯酸异丙酯、硬酯酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛醇、蓖麻油、乙酰化羊毛醇、石油、矿物油、十四酸丁酯、异硬酯酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、油酸癸酯、十四酸十四烷基酯;
典型溶剂,如水、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁基醚、二乙二醇单乙基醚、二甲亚砜、四氢呋喃、植物油和动物油、丙三醇、乙醇、丙醇、丙二醇、和其它二元醇或醇类、不挥发性油;
湿润剂或润湿剂,如丙三醇、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原、邻苯二甲酸二丁酯、凝胶体;
粉末,如白垩、滑石、高岭土、淀粉及其衍生物、树胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、化学改性的镁铝硅酸盐、水合硅酸铝、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬酯酸酯;
胶凝剂或膨胀剂,如果胶、凝胶及其衍生物、纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素或氧化纤维素、纤维素胶、瓜耳豆胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄芪胶、膨润土、琼脂、海藻酸盐、卡波姆、白明胶、泡叶藻、长角豆、右旋糖苷及其衍生物、轧的树胶、锂皂石、ispaghula husk、黄原胶;
聚合物,如聚乳酸或聚乙醇酸聚合物或其共聚物、链烷烃、聚乙烯、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮;
表面活性剂,如非离子型表面活性剂,例如乙二醇和乙二醇酯、聚乙二醇醚和酯、糖醚和酯、如山梨聚糖酯,离子型表面活性剂,如胺皂、金属皂、硫酸化脂族醇、硫酸烷基醚、硫酸化油类、和两性表面活性剂和卵磷脂;
缓冲剂,如钠、钾、铝、镁或钙盐(例如氯化物、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、gluceptate或酒石酸盐)。
此外,在本发明用于制备药物或食品补充物的应用中,可以明显看出,上述的组合物可以与添加剂进行混合,例如表面活性剂、溶剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、抗氧剂、香料等,从而得到一种想要的适合于系统或局部用药的产品配方。相似地,本发明的药物或食品补充物,还可含有这类添加剂。任意性地,所述组合物还可以含有表面活性剂,如胆汁盐、聚氧乙烯-山梨聚糖-脂肪酸酯或聚醇混合的链长度脂肪酸酯,用以提高所述组合物在消化液体中的可分散性,从而导致改善的生物利用率,或者用以得到所述组合物的最终剂型。
除了上述所述配方之外,本发明所述组合物还可这样进行配制,使得所述三萜烯和/或任意性地一种或多种活性试剂的释放速率能够进行控制,例如快速释放、持续释放、延迟释放、缓慢释放。因此,所述载体或组合物可以配制为一种长效制剂。这类长期作用配方可以通过植入(例如皮下方式或肌肉内方式)或通过肌肉内注射进行用药。因此,例如,所述组合物可与合适聚合物或憎水物质(例如,以一种存在于可接受油中的乳液形式存在)或离子交换树脂、或以微溶衍生物例如以一种微溶盐一起进行配制。
可替代地,其它药物释放系统也可采用。脂质体和乳液是公知的释放赋形剂实例,它们可用来释放本发明所述组合物。此外,所述组合物还可采用一种持续释放系统进行释放,例如含有所述药物试剂的半渗透性固态聚合物基的基质。已经建立了多种持续物质,它们是本领域技术人员公知的。持续释放胶囊,根据它们的化学性质,可以持续数小时从所述组合物中释放出所述三萜烯,至数日和数周,直到超过100天。
实施例
实例1
研究概述
一种本发明组合物,含有3.1%(w/w)二氢丁酰鲸鱼醇乙酸酯和2.8%(w/w)二氢羽扇豆醇乙酸酯,配制在甘油三酸酯中,分别对其在猴肾(Vero)细胞和MDCK细胞中对于单纯疱疹病毒和流行性感冒A病毒的可能抗病毒效果进行评价(斑点试验)。
本发明所述组合物在40-200μg/ml的IC50剂量时能够抑制两种病毒。
测试物质
一种本发明组合物,是通过氢化和分馏牛油树脂(Butyrospermum parkii)而制备得到的。所述组合物采用GC-MS、EI以全扫描方式进行分析。使用一个HP-5柱30m,ID 0.25mm,0.25μm薄膜厚度(5%二苯基,95%二甲基聚硅氧烷)。所述样品溶解在乙酸乙酯中(1mg/mL),所述成分采用豆甾醇作为内标(浓度为0.02mg/mL的乙酸乙酯溶液)进行定量。发现所述组合物含有3.1%(w/w)的二氢丁酰鲸鱼醇乙酸酯和2.8%(w/w)二氢羽扇豆醇乙酸酯
制备本发明所述组合物的贮备溶液,用于在乙醇中的浓度为10mg/mL的病毒实验。所述化合物需要进行超声处理和温和加热以便溶解。所述溶液保持乳白色。在冷却时,所述化合物沉淀。这种沉淀物可以容易地重新溶解。
测试系统
1)用于单纯疱疹1号病毒的Vero细胞
2)用于流行性感冒A病毒的MDCK细胞
细胞毒性试验
将所述贮备溶液在Hank’s平衡盐溶液中(HBSS)进行稀释,使其浓度为1000μg/ml和200μg/ml。所述乙醇溶剂也进行稀释至其当量浓度(即10%和2%)。猴肾(Vero)细胞和MDCK细胞的6穴板的两倍穴,采用稀释化合物和稀释溶剂进行接种。移去所述接种物,加入3mL培养基。所述细胞昼夜检验其细胞毒效应,持续3大。
方法
将所述贮备溶液和溶液分别在HBSS中进行稀释。其包括浓度为2000、400、80、16、3.2和0.64μg/ml的化合物,分别对应于20、4、0.8、0.16、0.032和0.0064%乙醇。等体积的稀释贮备病毒(疱疹和流行性感冒)与等体积的稀释化合物或乙醇进行混合。疱疹和流行性感冒与包括范围在400-0.64μg/ml(4-0.0064%乙醇)的稀释液进行混合。
猴肾(Vero)细胞或MDCK细胞的6穴板的三倍穴,采用所述化合物(或乙醇)病毒混合物进行接种(分别针对疱疹或流行性感冒样品)。三个穴是采用被输入病毒稀释液穿刺的HBSS进行接种。在吸附之后,移去所述接种物,细胞用3mL的HBSS清洗,然后加入3mL琼胶糖覆盖的培养基。在正控制穴中培养斑点时,所述穴进行固定并用Giemsa进行污点。
结果
在两个实例中,所述组合物在40-200μg/ml之间的IC50剂量时能够抑制疱疹病毒和流行性感冒病毒。在所采用的剂量时没有观察到细胞毒性。
实例2
概述
实例1所述本发明组合物,在老鼠身上对急性口服毒性进行评价。在剂量为2000mg/kg时,发现所述物质没有产生毒性或死亡率。因此,可以得出结论,所述LD50在2000mg/kg体重之上。
测试物质
实例1所述本发明组合物用于本实验之中。
研究说明
老鼠的急性口服毒性是按照在the OECD guideline No 420,“Acute Oral Toxicity-fixed Dose Method”,July 1992 andthe EEC Directive Published in:“Official Journal of theEuropean Communities”No:L 383A,volume 35,29.12.1992,Part B1“Acute Toxicity(Oral)-Fixed Dose Method”中推荐方法进行测定的。
所述研究是采用研究起动的,其中,一只母鼠的用量为2000mg组合物/kg体重。在该鼠身上没有观察到毒性的临床症状。
根据所述观察研究结果,所述主要研究是对于一组由5只母鼠组成的组进行的,用药量为2000mg组合物/kg体重。
在所述主要研究中的所有动物在处理之后都存活下来,并且没有明显毒性的症状。在所述研究期间,这些老鼠具有正常的体重增加。
在本报导所述实验条件下,已经发现,测试的剂量水平(2000mg组合物/kg体重),所需要的最高剂量水平,没有产生死亡率。其最小致命剂量是在2000mg组合物/kg体重之上。
实例3
概述
实例1所述本发明组合物,在老鼠佛波醇酯(phorbolester)耳浮肿试验中对急性局部抗炎效果进行评价。在两种测试剂量时,本发明所述组合物能够抑制明显抑制耳浮肿。
目标
当在一个单独实验中已经证实,本发明实例1所述组合物,在实验室条件下,能够抑制在脂糖受激腹膜吞噬细胞(老鼠)是发炎细胞因子(TNF-α和IL-6)的分泌,我们决定测试在自然条件下所述组合物在老鼠的十四酰化佛波醇乙酸酯(TPA)诱发的耳炎测试中的功效,它是一种经常采用的用来筛选和评价抗炎药品的方法。感染皮肤溶液(0.1%氢化可的松17-丁酸酯)用来作为正控制。
测试物品和赋形剂
动物
所述研究是在源自M&B A/S,DK-8680Ry的the stockBom:NMRI的雌性SPF NMRI老鼠身上进行的。
房屋
所述研究是在一个配置有过滤空气的动物房屋中进行的。所述房屋的温度设定在21-23℃,相对湿度≥50%。所述房屋进行照明,使之形成一个12小时明亮和12小时黑暗的循环。明亮是从06.00直到18.00h。所述动物住在Macrolon型III笼中(40x25x14cm),每个笼中有9只动物。对所述笼进行清洁,并至少每周更换所述衬垫。所述动物永恒进行清洁,并采用Diversol Bx进行消毒。
衬垫
所述衬垫是锯屑(Tapvei 4HV),源自Tapvei Oy,73620Kortteinen,Finland。
食物
一种完全小球状鼠类食物“Altromin 1314”,源自Chr.Petersen,Dk-4100 Ringsted,可以随意获得。
饮用水
所述动物可以自由地接近含有添加有柠檬酸至pH为3的家庭质量饮用水的容器。
动物随机化和分配
在到达的当天,所述动物随机地分配为几组,每组10个老鼠。
动物和笼的标记
每个动物用彩色标志在其尾巴上进行标记。每个笼用研究号2021、笼号、组号和动物号进行标志。
体重
所述动物每天进行称重-1。
方法
所述测试物质每天在TPA处理之前0.20分钟和在处理之后20分钟,以20μl体积涂敷到右耳的内表面,所有组都用20μl丙酮在左耳上进行处理,在右耳上用20μl TPA,400μg/ml进行处理。
所述组和剂量如下所示:
组 | 药品,左/右耳 | 剂量,mg/次 |
A | -/赋形剂 | - |
B | 化合物1 | 1.0 |
C | 化合物1 | 5.0 |
D | 氢化可的松17丁酸酯 | 0.02 |
在所述TPA涂敷3小时之后,切下所述老鼠的耳朵并称重。计算平均重量和标准偏差。对所述B、C和D,计算与组A相比的浮肿抑制百分比。
研究结果
耳朵膨胀是以右耳与左耳之间的差值进行确定的。化合物1在5.0mg/耳和1.0mg/耳时,给出的耳朵膨胀抑制分别为76%和52%(p<0.05,Wilcoxon)。氢化可的松17丁酸酯溶液给出的耳朵膨胀抑制为90%(p<0.05,Wilcoxon)。
结论
化合物1能够剂量依赖性地抑制耳朵膨胀,且在较高剂量时可以看到与氢化可的松17丁酸酯相同水平的效果。这些研究结果是值得注意的,因为化合物1不存在与糖皮质激素如氢化可的松17丁酸酯有关的令人不愉快的坏作用。
实例4
概述
实例1所述本发明组合物,在老鼠角叉菜胶诱发的爪浮肿试验中对系统抗炎效果进行评价。本发明所述组合物具有明显且剂量依赖性抗炎作用。
目标
当在一个单独实验中已经证实,本发明实例1所述组合物(化合物2),在实验室条件下,能够抑制在脂糖受激腹膜吞噬细胞(老鼠)是发炎细胞因子(TNF-α和IL-6)的分泌,我们决定测试在自然条件下所述组合物在老鼠的角叉菜胶诱发的爪浮肿测试中的功效,它是一种经常采用的用来筛选和评价抗炎药品的方法。角叉菜胶,选择用来测试抗炎药品的炎症试剂,是一种源自Irish海苔的角叉菜属的粘多糖。布洛芬用来作为正控制。
测试物品和赋形剂
所述测试物品为实例1中进一步改性的所述本发明组合物,使得所述二氢三萜烯主要是以脂肪酸酯形式存在(化合物2)。布洛芬是自丹麦Astion A/S得到。所述测试物品溶解在用作赋形剂的花生油中。
动物
所述研究是在源自M&B A/S,Tornbjergvej 40,DK-4623Lille Skensved的the stock Mol:SPRD的雄性SPF Sprague Dawley老鼠身上进行的。在环境适应期间之初,所述老鼠的体重范围为80-100g。
房屋
所述研究是在一个配置有过滤空气的动物房屋中进行的。所述房屋的温度设定在21-23℃,相对湿度≥50%。所述房屋进行照明,使之形成一个12小时明亮和12小时黑暗的循环。明亮是从06.00直到18.00h。
所述动物住在Macrolon型III笼中(40x25x14cm),每个笼中有6只动物。对所述笼进行清洁,并至少每周更换所述衬垫。所述动物永恒进行清洁,并采用Diversol Bx进行消毒。
衬垫
所述衬垫是锯屑(Tapvei 4HV),源自Tapvei Oy,73620Kortteinen,Finland。
食物
一种完全小球状鼠类食物“Altromin 1314”,源自Chr.Petersen,Dk-4100 Ringsted,可以随意获得。
饮用水
所述动物可以自由地接近含有添加有柠檬酸至pH为3的家庭质量饮用水的容器。
动物随机化和分配
在到达的当天,所述动物随机地分配为几组,每组10个老鼠。动物和笼的标记
每个动物用彩色标志在其尾巴上进行标记。每个笼用研究号2022、笼号、组号和动物号进行标志。
体重
所述动物每天进行称重:-2和0剂量。
剂量
所述测试物品或赋形剂,在角叉菜胶注射到所述食物之前0-5分钟,通过管饲法,以20ml/kg体重,进行用药。
所述组和剂量水平如下所示:
组 | 测试物品 | 剂量,mg/kg |
A | 赋形剂-控制 | - |
B | 化合物2 | 1000 |
C | 化合物2 | 500 |
D | 化合物2 | 250 |
E | 布洛芬 | 150 |
角叉菜胶(源自Sigma)制备成一种1%悬浮液,存在于消毒的0.9%NaCl溶液中。将0.1ml的体积,经由一个25量规针注射到所述老鼠的右后爪的足底组织。
测量
就在所述剂量和角叉菜胶注射之前,在3小时和5小时之后,所述食物体积采用一种器官充满度测量器LE 7500(源自LeticaScientific Instruments,Spain)进行测量。
临床症状
在所述研究期间,每天记录所有观察到的健康不良和所有行为变化。针对起始时间、持续时间和强度,记录所有背离正常状态的偏差。
研究结果
可以看出,在3小时之后,所述爪浮肿的抑制对于1000、500和250mg/kg化合物2,分别为63、59和44%(p<0.05,Wilcoxon)。可以看出,在5小时之后,所述爪浮肿的抑制对于1000、500和250mg/kg化合物2,分别为75、56和44%(p<0.05,Wilcoxon)。对于150mg/kg布洛芬,在3小时和5小时之后,分别给出的爪浮肿的抑制为81和88%。
结论
化合物2能够明显抑制爪浮肿且是剂量依赖性的,在较高剂量时可以看到与150mg/kg布洛芬相同水平的效果。这些研究结果是值得注意的,因为化合物2不存在与非甾族抗炎药品如布洛芬有关的令人不愉快的坏作用。
Claims (9)
1.一种组合物,含有三萜烯混合物,该混合物包含二或三种选自二氢丁酰鲸鱼醇、二氢羽扇豆醇和二氢帕克醇的三萜烯,其中所述三萜烯以其自由醇或酯形式存在。
2.权利要求1所述组合物,其中所述酯是选自由肉桂酸酯、乙酸酯和脂肪酸酯所组成的组。
3.权利要求1或2所述组合物,其中所述三萜烯混合物的含量至少为1%w/w。
4.权利要求3所述组合物,其中所述三萜烯混合物的含量至少为2%w/w。
5.权利要求4所述组合物,其中所述三萜烯混合物的含量至少为5%w/w。
6.权利要求5所述组合物,其中所述三萜烯混合物的含量至少为10%w/w。
7.权利要求1所述组合物,配制成一种用于口服、局部、皮肤透过、或肠胃外用药的药物组合物。
8.权利要求7所述组合物,配制成一种用于口服或局部用药的药物组合物。
9.权利要求8所述组合物,配制成一种用于口服的药物组合物。
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